יונדליס

תרופה כימותרפית ממקור טבעי המונעת את הגדילה וההתפתחות של מספר גידולים. הרכיב הפעיל הוא טרבקטדין (אלקלואיד טריסטטרהידרואיזוקינולין המופק מהאסידיאן הימי של ההידרוביונט).

רכיבים נוספים: סוכר קנים, אשלגן דיהידרוגן אורתופוספט, תמיסת חומצה זרחתית 0.1N, תמיסת אשלגן הידרוקסיד 0.1M.

אינדיקציות יונדליס

הישנות של גידול ממאיר בשחלות לאחר כימותרפיה עם קרבופלטין או ציספלטין. יונדליס מנוהל בשילוב עם דוקסיל.

ליפוסרקומה וליומיוסרקומה של רקמות רכות במקרה של אי סבילות לתרופות איפוס ואנתרציקלין או במקרה של חוסר יעילותן.

[ 1 ], [ 2 ]

טופס שחרור

אבקה ליופיליזית להכנת תמיסה לעירוי תוך ורידי, ארוזה בבקבוקוני זכוכית המכילים 1 מ"ג של החומר הפעיל.

פרמקודינמיקה

טרבקטדין מעכב את תהליך העברת הקוד האונקוגנטי מדאוקסיריבונוקלאז לריבונוקלאז בתאי סרטן, וכתוצאה מכך משבש את התהליך המעגלי של התפתחות תאי סרטן. זה מוביל לנורמליזציה של שינוי תאי סרטן ולהאטת צמיחת הגידול.

מחקרים in vitro ו-in vivo מצביעים על כך שטרבקטדין מעכב את התפשטותם של תאי סרטן אנושיים מסוימים, כולל סרקומה, מלנומה, קרצינומה של ריאות, סרטן השד וסרטן השחלות.

שימוש בשילוב עם דוקסיל מגביר משמעותית את יעילות התרופות.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרמקוקינטיקה

משך הפעולה המורגשת של מינון עירוי רציף של טרבקטדין דומה לכמות התרופה הניתנת (עד 1.8 מ"ג/מ"ר). פרמטרים פרמקוקינטיים תואמים מודל התפלגות רב-מדורי עם זמן מחצית חיים של 175 שעות. מתן פעם בשלושה שבועות אינו גורם להצטברות שלו בפלזמת הדם.

יונדליס מאופיין בנפח תפוצה משמעותי (מעל 5000 ליטר), התואם לאזור תפוצה גדול ברקמות פריפריאליות. התרופה נקשרת היטב לאלבומין; בצפיפות בפלזמת הדם של 10 ו-100 ננוגרם/מ"ל, החלק הלא קשור הוא 2.23% ו-2.72%, בהתאמה.

תהליך המטבוליזם הוא אינטנסיבי. בצפיפות פלזמה משמעותית קלינית, החומר הפעיל מתחמצן בעיקר על ידי האיזואנזים CYP3A4; לא ניתן לשלול מעורבות של אנזימים אחרים ממשפחת P450 במטבוליזם שלו. לא נצפתה תגובה פעילה של השלב השני של מטבוליזם טרבקטדין.

הפרשת התרופה מתרחשת בעיקר דרך המעי, פי עשרה פחות מופרש על ידי הכליות, בצורה ללא שינוי - פחות מ-1%. קצב הטיהור בדם מלא הוא כ-35 ליטר לשעה (1/2 מזרימת הדם בכבד) - לכן, הכבד לוכד כמות מתונה של התרופה. קצב טיהור פלזמת הדם הוא בין 28 ל-49%. הוא אינו נקבע על ידי משקל המטופל, שטח הגוף, גילו ומינו.

תוצאות מחקרים קליניים מראות כי לתפקוד כלייתי לקוי כמעט ואין השפעה על הפרשת התרופה ותוצריה המטבוליים.

נוכחות של תפקוד לקוי של הכבד עלולה להפחית את קצב הפרשת הטרבקטדין עם עלייה מקבילה בצפיפותו בפלזמת הדם.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

מינון וניהול

הכנת הקומפוזיציה

הוסיפו 20 מ"ל מים להזרקה לאבקה שבבקבוקון והמיסו את התכולה על ידי ניעור. ריכוז התערובת ההומוגנית המתקבלת הוא 50 גרם/מ"ל, היא לא צריכה להיות עכורה, חסרת צבע או בעלת גוון חום-צהבהב, וללא משקעים. לאחר מכן, יש לדלל את התערובת.

אם התערובת מוזרקת לווריד מרכזי (באמצעות צנתר ורידי), היא מדוללת בנוסף באופן הבא: יש למלא מזרק בנפח הנדרש של התערובת שהתקבלה, ולאחר ניקוב פקק הגומי של בקבוק הטפטפת, יש להזריק את התערובת לתוכו. לדילול נוסף של יונדליס, יש להשתמש בתמיסת מלח או בתמיסת גלוקוז איזוטונית 5% d בנפח של לפחות 0.5 ליטר (לא ניתן לדלל תרופה זו עם תמיסות אחרות).

אם לא ניתן להזריק את התערובת לווריד המרכזי, יש להזריק את התערובת לווריד ההיקפי. במקרה זה, משתמשים לפחות בליטר אחד של תמיסת מלח או תמיסת די-גלוקוז איזוטונית 5% לצורך דילול.

אם מתבצע טיפול מורכב עם דוקסיל, אז לפני ההליך המתואר יש לשטוף היטב את מערכת הווריד בתמיסת d-גלוקוז איזוטונית 5%, מכיוון שאסור ששאריות דוקסיל יתערבבו עם תמיסת המלח.

לפני השימוש בטפטוף תוך ורידי, יש לבדוק היטב את התערובות המוכנות כדי לוודא שאין משקעים או שינוי צבע. ניתן לאחסן את התערובת המוכנה למשך 30 שעות בטמפרטורת אוויר של 25 מעלות צלזיוס (עם זאת, עדיף להשתמש בה מיד). לאחר יותר מ-30 שעות, התערובת ניתנת לסילוק.

יונדליס תואם לחלוטין לחומרים פולימריים של מערכות עירוי תוך ורידי, כמו גם לטיטניום של צנתרים ורידיים.

מינון יונדליס

סרקומה של רקמת חיבור - כל שלושה שבועות, מוזרק 1.5 מ"ג לכל 1 מ"ר של שטח גוף דרך הווריד למשך 24 שעות.

גידול שחלתי ממאיר עם התקפים חוזרים - יונדליס משמש יחד עם דוקסיל במרווח של שלושה שבועות. התרופה מוזרקת דרך הווריד במינון של 1.1 מ"ג/מ"ר במשך שלוש שעות לאחר עירוי הדוקסיל (30 מ"ג/מ"ר למשך שעה).

כל החולים מקבלים זריקה ראשונית של גלוקוקורטיקוסטרואיד תוך ורידי חצי שעה לפני כל עירוי של יונדליס כדי למנוע אי ספיקת כבד; ניתן להוסיף תרופות נוגדות בחילות. המינונים נקבעים על ידי הרופא המטפל באופן פרטני.

כימותרפיה עם יונדליס מתבצעת רק לאחר תוצאות הבדיקה המתאימות:

• ספירת נויטרופילים מוחלטת (ANC) לא פחות מ-1.5×10³ תאים/μl;
• ספירת טסיות דם לא פחות מ-100×10³ תאים/μl;
• רמת המוגלובין לא פחות מ-90 גרם/ליטר;
• תכולת הבילירובין הישיר אינה עולה על 5.1 מיקרומול/ליטר;
• מדד פעילות הפוספטאז אינו עולה על הערך הנורמלי המרבי פי 2.5 (אם מדד זה סוטה יותר, הרופא המטפל רשאי לרשום בדיקות נוספות);
• מדד פעילות האמינוטרנספראז אינו עולה על הערך הנורמלי המרבי פי 2.5;
• רמת אלבומין לא פחות מ-25 גרם/ליטר;

טיפול מורכב מתבצע כאשר קצב פינוי הקריאטינין בדם הוא לפחות 60 מ"ל/דקה ורמת פעילות הקריאטין פוספוקינאז אינה עולה על הנורמה המקסימלית פי 2.5.

עירויים חוזרים של תרופה זו חייבים להיעשות בהתאם לתנאים הנ"ל. אחרת, כימותרפיה נדחית עד שלושה שבועות עד להתייצבות תוצאות הבדיקה בגבולות הנדרשים. מינוני העירוי זהים, בתנאי שאין תופעות לוואי של יונדליס על מערכות גוף אחרות בדרגה III-IV חומרה (בהתאם לסיווג המכון הלאומי לסרטן בארה"ב).

אם השיכרות לא חולפת במשך יותר משלושה שבועות, יש לנתח את האפשרות להפסיק את התרופה.

התאמות מינון במהלך כימותרפיה

במהלך שני הקורסים הראשונים בני שלושת השבועות של התרופה, יש לנטר את פעילות הפוספטאז, הקריאטין פוספוקינאז, האמינוטרנספראזות וצפיפות הבילירובין מדי שבוע, ובקורסים הבאים, לפחות פעם אחת במרווח שבין העירוי.

אם מתרחשת אפילו אחת מהתופעות הבאות במהלך כל מרווח בין עירויים, מינון יונדליס מופחת בפעם הבאה ל-1.2 מ"ג/מ"ר עבור יחידנותרפיה ו-0.9 מ"ג/מ"ר עבור טיפול משולב:

• אגרנולוציטוזיס פחות מ-0.5×10³ תאים/³ל, נמשכת יותר מחמישה ימים או מסתבכת בחום או בזיהום;
• ירידה בספירת טסיות הדם לפחות מ-25×10³ תאים/מיקרוליטר;
• צפיפות הבילירובין גבוהה מהערך הנורמלי המרבי;
• רמת פעילות פוספטאז העולה על הנורמה המקסימלית ביותר מפי 2.5 (מבחינה עם סטיות בשינויים פתולוגיים במערכת השלד);
• רמת פעילות אמינוטרנספראז העולה על הערך הנורמלי המרבי ביותר מפי 2.5 ולא חזרה למצב נורמלי תוך שלושה שבועות;

בטיפול מורכב (מינון הדוקסיל מופחת ל-25 מ"ג/מ"ר):

• רמת פעילות אמינוטרנספראז הגבוהה פי 5 ביותר מ-5 מהערך הנורמלי המרבי ולא חזרה למצבה התקין תוך שלושה שבועות;
• כל ביטוי לא רצוי בדרגה III-IV חומרה (לדוגמה, נדודי שינה, אנורקסיה, כאבי שרירים).

לא מומלץ להגדיל את המינון שהופחת בעבר עקב שכרות בקורסים הבאים של התרופה. במקרים של שכרות מהתרופה עם השפעה קלינית חיובית בו זמנית, המינון מופחת עוד יותר (מונותרפיה - עד 1 מ"ג/מ"ר, טיפול מורכב - עד 0.75 מ"ג/מ"ר).

במקרים בהם יש צורך בהפחתה נוספת של המינון, יש לשקול את האפשרות של הפסקת התרופה.

כדי לחסל את ההשפעה הרעילה על הרכב הדם, גורמים מגרים מושבות כלולים בקורסים הבאים של התרופה.

בחולים קשישים עם גידולים בעלי מיקום ואונקוגנזה שונים, לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הבטיחות או היעילות. השתייכות החולים לקבוצות גיל שונות אינה משפיעה על הפרמטרים הפרמקוקינטיים ואינה דורשת שינויים במינון.

הטיפול בחולים עם תפקוד כבד לקוי באמצעות יונדליס לא נחקר לעומק. אין המלצות מינון התחלתיות מדויקות עבור יונדליס בקבוצת חולים זו, אך יש להתאים את המינון כדי לבטל את הסיכון לרעילות כבדית.

יונדליס אינו מומלץ לחולים עם תפקוד כלייתי לקוי ובילדות, מכיוון שהשפעתו על קטגוריות אלו לא נחקרה.

[ 12 ]

השתמש יונדליס במהלך ההריון

נשים בהריון ומניקות אינן צריכות להשתמש בתרופה, שכן היא עלולה לתרום להתפתחות פתולוגיות מולדות.

אנשים בגיל הפוריות המטופלים ביונדליס חייבים להשתמש באמצעי מניעה במהלך הטיפול ואחריו (מטופלות - שלושה חודשים, מטופלים גברים - חמישה חודשים).

אם מטופלת נכנסת להריון, עליה להודיע מיד לרופא המטפל.

התוויות נגד

רגישות למרכיבי יונדליס, תהליך זיהומי אינטנסיבי.

יש לנקוט משנה זהירות במקרים של תפקוד לקוי של כבד ו/או כליות, עלייה ברמות קריאטין קינאז, תפקוד לקוי של מח העצם.

[ 11 ]

תופעות לוואי יונדליס

סביר מאוד: אגרנולוציטוזיס, בחילות, הקאות, פעילות מוגברת של אספרטט אמינוטרנספראז ואלנין אמינוטרנספראז, אנמיה, חולשה, ירידה בספירת טסיות דם, אובדן תיאבון מוחלט, שלשולים.

לעיתים, התפתחות תופעות לוואי הובילה למותם של חולים - עם טיפול יחיד עם יונדליס (1.9% מהמקרים), עם טיפול מורכב (0.9%). התוצאה הקטלנית התרחשה בדרך כלל משילוב של תופעות לוואי לא רצויות של התרופה, כולל ירידה חדה בתאי דם אדומים, תאי דם לבנים, טסיות דם, אגרנולוציטוזיס חום (לעיתים עם אלח דם), תפקוד לקוי של הכבד, הכליות או האיברים הרבים ונמק שרירים.

להלן רשימה של תופעות לוואי הנחשבות סבירות להתרחשות בעת השימוש בתרופה זו ומתרחשות בלפחות 1% מהמקרים.

כדי להשוות את תדירות תופעות הלוואי:

• הסתברות גבוהה (לעתים קרובות מאוד) - לא פחות מ-0.1%,
• לעתים קרובות (לא לעתים רחוקות) – לא פחות מ-0.01 עד 0.1%,
• לעיתים רחוקות - לא פחות מ-0.001% עד 0.01%.

מדדי בדיקות מעבדה חריגים: אחוז גדול של מקרים של פעילות מוגברת של קריאטין פוספוקינאז בסרום (III-IV st. - 4%), עלייה בצפיפות קריאטינין, ירידה בצפיפות האלבומין; לעתים קרובות מאוד - ירידה במשקל; בככרבע מהמקרים, רמת הקריאטין פוספוקינאז עולה בדרגות שונות, פחות מ-1% מהם - בשילוב עם נמק שרירים.

הפרעות בתפקודי האיברים ההמטופויאטיים: סבירות גבוהה לאגרנולוציטוזיס, ירידה במספר טסיות הדם, אריתרוציטים, לויקוציטים, אנמיה; לעיתים קרובות אגרנולוציטוזיס עם חום.

אגרנולוציטוזיס היא לרוב ביטוי של שיכרון המטולוגי; סימפטום זה של שלב III ו-IV נצפה ב-19% ו-8% מהקורסים של יונדליס, בהתאמה. אגרנולוציטוזיס הייתה הפיכה וכמעט ולא לוותה בחום ו/או אנדמיה.

ירידה בספירת טסיות הדם נצפתה ב-3% ובפחות מ-1% מהקורסים, בהתאמה. ביטויי דימום כתוצאה מכך נצפו בפחות מ-1% מהחולים שטופלו ב-Yondelis בלבד.

ירידה בהמוגלובין – בטיפול עם יונדליס בלבד ובשילוב ב-93% ו-94% מהחולים, בהתאמה. תסמין זה של שלב III ו-IV נצפה ב-3% ו-1% מהקורסים, בהתאמה.

הפרעות בתפקודי איברי העיכול: סבירות גבוהה לבחילות (שלב III-IV - 6%), הקאות (שלב III-IV - 6.5%), עצירות (שלב III-IV - פחות מ-1%); לעיתים קרובות - שלשולים (שלב III-IV - פחות מ-1%), דלקת פה (שלב III-IV - פחות מ-1%), כאבי בטן ואפיגסטריים, בעיות עיכול.

חריגות בתפקודי מערכת הכבד והמרה: סבירות גבוהה לעלייה ברמות הבילירובין (שלב III - 1%), פעילות מוגברת של אלנין אמינוטרנספראז (שלב III - 38%, שלב IV - 3%), אספרטט אמינוטרנספראז (שלב III - 44%, שלב IV - 7%), חריגות בפוספטאז אלקליין וגמא-גלוטמילטרנספראז.

רמת הבילירובין עלתה למקסימום תוך כשבוע, שבוע נוסף הספיק כדי לחזור למצבה התקין. שיעור התוצאות הלא רצויות בצורת צהבת, הגדלת הכבד וכאב באזורו, כמו גם שיעור החולים שמתו עקב תפקוד לקוי של הכבד, לא עלה על 1%.

עלייה זמנית בעוצמת אלנין אמינוטרנספראז ואספרטט אמינוטרנספראז בשלב III זוהתה ב-12% וב-20% מהקורסים, ובשלב IV - ב-1% וב-2% מהקורסים, בהתאמה. זמן מחצית החיים להשגת המדד הגבוה ביותר היה חמישה ימים. ברוב המקרים, פעילות האנזימים הללו ירדה לשלב I או לנורמלי תוך כשבועיים, בפחות מ-2% מהמחזורים - תהליך הנורמליזציה עלה מעט על שלושה שבועות. עלייה במספר העירויים אצל המטופל תרמה לנטייה לנרמל את פעילות האנזים.

סטיות מהנורמה של תפקודי מערכת העצבים: סבירות גבוהה לכאבי ראש; לעיתים קרובות - פולינוירופתיה חושית, פרוורקסיה, סחרחורת, הפרשתזיה, נדודי שינה.

סטיות מהנורמה של תפקודי לב וכלי דם: סבירות גבוהה להיפוטנסיה וגלי חום.

סטיות מהנורמה של תפקודי מערכת הנשימה: סבירות גבוהה לקוצר נשימה (שלב III-IV - 2%), שיעול.

סטיות מהנורמה של תפקודי העור: סבירות גבוהה לנשירת שיער (עם מונותרפיה - 3%).

סטיות מהנורמה של תפקודי מערכת השרירים והשלד: כאבים תכופים בגב התחתון, כמו גם כאבי מפרקים ושרירים.

סטיות מהנורמה של תפקודים מטבוליים: סבירות גבוהה לאובדן תיאבון (שלב III-IV - פחות מ-1%); התייבשות לעיתים קרובות, ירידה בתכולת האשלגן בדם.

תופעות לוואי נוספות: סבירות גבוהה לחולשה (שלב III-IV - 9%), עייפות מוגברת (שלב III-IV - 1%); לעיתים קרובות - תוספת של זיהומים משניים, חום, בצקת היקפית, תגובות מקומיות למתן טרבקטדין.

על פי תוצאות המחקרים לאחר הרישום, היו כמה מקרים של חדרה של התרופה לרקמות עם נמק שלהן וצורך בהסרה כירורגית של אזורי רקמה אלה.

לעיתים רחוקות, נצפתה תפקוד כבד חריף (כולל מקרים קטלניים) בחולים עם תסמינים קליניים חמורים במהלך עירויי טרבקטדין.

גורמי סיכון שעשויים לתרום לעלייה ברעילות של טרבקטדין שנצפתה במצבים אלה כוללים:

• המינונים של התרופה לא תאמו את המומלצים;
• תגובה אפשרית עם ביומות תחרותיות של האיזואנזים CYP3A4 או מעכביו;
• לא ניתן טיפול מניעתי (דקסמתזון).

מנת יתר

יש מעט מידע על ההשפעות של מינונים גבוהים מהמומלץ של יונדליס. התסמינים העיקריים הצפויים הם רעילות במערכת העיכול ובכבד ודיכוי מח עצם.

מאחר שטרם זוהתה תרופה ספציפית לתרופה זו, במקרים בהם חורגים מהמינון המומלץ, יש לעקוב באופן קבוע אחר בריאותו של המטופל ולספק טיפול סימפטומטי במידת הצורך.

[ 13 ], [ 14 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

מתן יחד עם תרופות המנטרלות את האיזופורם CYP3A4 של ציטוכרום 450 (הזרז העיקרי לתהליך המטבוליזם של יונדליס) יכול להאט את סילוק החומר הפעיל של התרופה ולהגביר את ריכוזה בדם. אם יש צורך בשימוש בו-זמני ביונדליס עם אפרפיטנט, פלוקונאזול, ריטונביר, קטוקונאזול וקליתרומיצין וכו', יש צורך לעקוב באופן קבוע אחר רעילות.

מחקרים פרמקוקינטיים מצביעים על כך שהצטברות של טרבקטדין עולה כאשר הוא מתן בו זמנית עם דקסמתזון (ב-19%).

שימוש בו-זמני עם ריפמפיצין, פנוברביטל ותרופות המכילות ערבה של סנט ג'ון אשר מעוררות את האיזופורם CYP3A4 של ציטוכרום 450, מגביר את קצב הסילוק של טרבקטדין.

מתן משותף עם תרופות המעכבות חלבון עמידות לתרופות מרובות, כגון ציקלוספורין, משפיע על הפיזור ו/או ההפרשה של טרבקטדין (לכן, יש להשתמש בשילובים כאלה בזהירות).

החומר הפעיל של יונדליס לא הראה תכונות מפעילות או מעכבות בתנאי מעבדה ביחס לאיזופורמים העיקריים של ציטוכרום P450.

במהלך המחקרים, הפרמטרים הפרמקוקינטיים של פלזמת הדם בעת שימוש בו זמנית בדוקסיל (30 מ"ג/מ"ר) עם יונדליס (1.1 מ"ג/מ"ר) היו דומים לאלה בעת שימוש בטיפול יחיד בדוקסיל.

שימוש בו-זמני עם פניטואין אינו מומלץ מכיוון שהוא עלול להוביל לעלייה בהתקפים.

שימוש בו-זמני עם חיסונים חיים מוחלשים אינו מומלץ.

במהלך הטיפול, אסור לשתות אלכוהול, מכיוון שהוא מגביר את הרעלת הכבד.

[ 15 ], [ 16 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן בטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס. יש להרחיק מהישג ידם של ילדים.

חיי מדף

לא יותר מ-3 שנים.