Yondelis

Chemotherapeutic monopreparation ממוצא טבעי, מעכב את תהליך הצמיחה והתפתחות של מספר neoplasms. המרכיב הפעיל הוא trabektidine (tristetrahydroisoquinoline אלקלואיד המופק מן האורגניזם הימי של הים של ascidia).

מרכיבים נוספים: סוכר קנים, אשלגן dihydroorthophosphate, 0.1H פתרון חומצה זרחתית, 0.1M אשלגן הידרוקסיד פתרון.

אינדיקציות Yondelis

הישנות של ניאופלסמה ממאירה של השחלות לאחר כימותרפיה עם carboplatin או cisplatin. יונדליס הוא prescribed בשילוב עם doxil.

Liposarcoma ו leiososarcoma של רקמות רכות עם חוסר סובלנות ל Ifos ואת ההכנות של קבוצת anthracycline או במקרה של חוסר היעילות שלהם. 

[1], [2], [3]

טופס שחרור

אבקת ליופיליזציה להכנת פתרון עבור עירוי תוך ורידי, ארוזים בקבוקונים של זכוכית, המכיל 1 מ"ג של חומר פעיל.

פרמקודינמיקה

Trabecectin מדכא את התהליך של העברת קוד oncogenetic מ deoxyribonuclease כדי ribonuclease בתאי גידולים, אשר, כתוצאה מכך, משבש את התהליך המעגלי של התפתחות תאים סרטניים. זה מוביל לנורמליזציה של שינוי ניאופלסטי של התאים ואת האטה של הצמיחה של ניאופלזמה. 

בדיקות במבחנה ובחי עולה כי trabectedin מונע את הצמיחה של תאים סרטניים מסוימים של גידולים אנושיים, כולל סרקומה, מלנומה, סרטן ריאות, גידולים ממאירים של סרטן השד וסרטן השחלות.

יישום בשילוב עם doxil משפר באופן משמעותי את היעילות של תרופות. 

[4], [5], [6], [7]

פרמקוקינטיקה

משך הפעולה המובהקת של חלק מטרבצטידין המוזרק בשיטת העירוי המתמשכת עולה בקנה אחד עם הכמות הנתונה של התרופה (עד 1.8 מ"ג למ"ר). פרמקולים פרמקוקינטיים תואמים מודל רב-תאי של הפצה עם מחצית חיים של 175 שעות. יישום אחת לשלושה שבועות לא גורם לה להצטבר בדם.

יונדליס מאופיינת בהיקף משמעותי של הפצה (יותר מ 5000 ליטר), אשר מתאים שטח גדול של חלוקה ברקמות הפריפריה. התרופה נקשרת היטב לאלבומין; בצפיפות של פלסמה בדם של 10 ו 100 ng / ml, חלבון מאוגד עם חלבונים הוא 2.23% ו - 2.72%, בהתאמה.

תהליך המטבוליזם הוא אינטנסיבי. בצפיפות פלסמה משמעותית מבחינה קלינית, המרכיב הפעיל מתחמצן, בעיקר בשל האיזואנזים CYP3A4, ייתכן כי האנזימים הנותרים של משפחת P450 מעורבים בחילוף החומרים. התגובה הפעילה של השלב השני של מטבוליזם של trabektidine לא נתגלה.

הפרשת התרופה מתרחשת בעיקר דרך המעי, 10 פעמים מופרשות פחות על ידי הכליות, ללא שינוי - פחות מ 1%. מקדם הטיהור בדם שלם הוא כ -35 ליטר לשעה (1/2 מזרימת הדם הכבד) - ומכאן, הכבד לוכד כמות מתונה של התרופה. שיעור הטיהור של פלזמה בדם מ 28% ל -49%. זה לא בגלל המשקל של המטופל, את פני השטח של הגוף, הגיל ומין.

תוצאות המחקרים הקליניים מראים כי לתפקוד הכלייתי אין כמעט השפעה על הפרשת התרופה ועל תוצרי חילוף החומרים שלה.

נוכחות של תפקוד לקוי של הכבד יכול להפחית את שיעור הפרשת trabektidine עם גידול המקביל הצפיפות שלו בדם פלזמה.

[8], [9], [10], [11], [12]

מינון וניהול

הכנת הניסוח

אבקת בקבוקון מלא 20 מ"ל מים להזרקת, רועד, להמיס את התוכן. הריכוז של תערובת הומוגנית וכתוצאה מכך הוא 50 גרם / מ"ל, זה לא צריך להיות מעונן, חסר צבע או עם גוון חום צהבהב, ללא משקעים. לאחר מכן יש צורך לדלל את התערובת.

אם תערובת הוא שפך לתוך הווריד המרכזי (באמצעות קטטר ורידי), הוא מדולל עוד כדלקמן: למלא את המזרק עם קיבולת הנדרשת של תערובת שהתקבל לנקב את פקק הגומי של בקבוק טפטפת להזריק את התערובת לתוכו. עבור דילול נוסף Yondelis להשתמש תמיסת מלח או איזוטוני של גלוקוז בדם 5% עם קיבולת של לפחות 0.5 ליטר (פתרונות אחרים לא יכולים לדלל את התרופה).

במקרה של חוסר אפשרות של עירוי לתוך הווריד המרכזי - תערובת נשפך לתוך הפריפריה. במקרה זה, דילול של לא פחות מ 1 ליטר של תמיסת מלח או פתרון איזוטוני של 5% גלוקוז משמש.

אם הטיפול המורכב עם doxil מתבצע, אז לפני ההליך המתואר, מערכת טפטפת צריך להיות שטוף היטב עם פתרון איזוטוני של 5% גלוקוז d, שכן שאריות doxyl לא צריך להיות מעורבב עם מלוחים.

לפני הצבת טפטפת, תערובות מוכן נבדקים בקפידה על מנת להבטיח כי אין משקעים ושינויי צבע. תערובת סיים ניתן לאחסן במשך 30 שעות בטמפרטורת האוויר של 25 מעלות צלזיוס (עם זאת, עדיף להשתמש בו מיד). לאחר יותר מ -30 שעות, יש לסלק את התערובת.

Yondelis תואם באופן מלא עם חומרים פולימריים של מערכת עירויים תוך ורידי, כמו גם עם קטטרים ורידי טיטניום.

מינון של יונדליס

סרקומה של רקמת החיבור - כל שלושה שבועות, ניתנת תוך ורידי במשך 24 שעות, מינון של 1.5 מ"ג לכל 1 מ 'של שטח הגוף.

גידול שחלה ממאיר עם הישנות - Yondelis משמש יחד עם doxilum עם מרווח של שלושה שבועות. התרופה מוזרקת תוך ורידי במינון של 1.1 מ"ג למ"ר למשך שלוש שעות לאחר עירוי דוקסיל (30 מ"ג למ"ר לשעה).

כל החולים כדי למנוע את התפתחות הכשל בכבד הוא גלוקוקורטיקוסטרואידים תוך ורידי מוקדם במשך חצי שעה לפני כל עירוי Yondelis, אתה יכול גם לייעד antemetics. מינון מינה את הרופא המטפל בנפרד.

כימותרפיה Jondelis מתבצעת רק עם התוצאות הנכונות של המבחנים:

• המספר המוחלט של נויטרופילים (AFN) אינו פחות מ -1.5 × 10 3 תאים / μl;
• מספר הטסיות הוא לא פחות מ 100 × 10 תאים / μl;
• ערך המוגלובין אינו פחות מ -90 גרם לליטר;
• התוכן של bilirubin ישיר הוא לא יותר מ 5.1 mkmol / l;
• מדד הפעילות של פוספטזות אינו עולה על הערך המקסימלי של הנורמה ב -2.5 פעמים (עם סטייה גדולה יותר של הפרמטר, הרופא המטפל רשאי לקבוע בדיקות נוספות);
• מדד הפעילות של aminotransferases אינו עולה על 2.5 פעמים הערך המרבי של הנורמה;
• ערך האלבומין אינו פחות מ -25 גרם לליטר;

הטיפול המורכב מתבצע בקצב טיהור דם מקריאטינין של לפחות 60 מ"ל / דקה ומדד פעילות של קריאטין קינאז, אשר אינו עולה על מקסימום של 2.5 פעמים.

חזור על עירוי של תרופה זו היא הכרחית, הדבקות בתנאים לעיל. אחרת, כימותרפיה מתעכבת עד שלושה שבועות, עד שתוצאות הניתוחים יתייצבו בתוך הגבולות הנדרשים. עירוי מינון זהה, בתנאי שאין פעולה רצויה של יונדליס על מערכות אחרות של האורגניזם III-IV. (לפי הסיווג של המכון הלאומי לסרטן של ארצות הברית).

אם הרעלה לא עובר יותר משלושה שבועות, אז ההסתברות לקחת את התרופה צריך להיות מנותח.

תיקון מינון במהלך הכימותרפיה

במהלך שני הקורסים הראשונים של שלושה שבועות של התרופה, פעילות של phosphatases, קריאטין קינאז, aminotransferases ו bilirubin צפיפות יש לפקח בכל שבוע, וכן את הקורסים הבאים, לפחות פעם אחת את מרווח בין חליטות.

אם כל אחד מההשפעות הבאות מופיע בכל מרווח בין עירויים, המינון של יונדליס בפעם הבאה מצטמצם ל -1.2 מ"ג למ"ר - עבור טיפול חד-פעמי ו -0.9 מ"ג למ"ר - עבור קומפלקס:

• agranulocytosis פחות מ 0.5 × 10 10 תאים / μl, שנותרו יותר מחמישה ימים או מסובך על ידי עליית הטמפרטורה או זיהום;
• ירידה במספר טסיות פחות מ 25 × 10 ³ תאים / μl;
• צפיפות הבילירובין גבוהה מהנורמה המקסימלית;
• מדד הפעילות של phosphatases עולה על המקסימום המרבי ביותר מ -2.5 פעמים (להבדיל עם סטיות בשינויים פתולוגיים במערכת השלד);
• מדד הפעילות של aminotransferases עולה על המקסימום של הנורמה הוא יותר מ -2.5 פעמים, ולא התאושש לאחר שלושה שבועות;

עם טיפול מורכב (מינון dosoxyl מצטמצם 25 מ"ג / מ"ר):

• מדד הפעילות של aminotransferases עולה על המקסימום של הנורמה הוא יותר מ 5 פעמים, ולא התאושש בתוך שלושה שבועות;
• כל ביטוי לא רצוי של III-IV. כוח הכבידה (למשל, נדודי שינה, אנורקסיה, מיאלגיה).

הגדל את הנמכת בעבר בשל מינון הרעלה בקורסים הבאים של התרופה לא מומלץ. במקרים של שיכרון תרופתי עם ההשפעה הקלינית החיובית בו זמנית, המינון מופחת עוד יותר (טיפול חד-ערכי - עד 1 מ"ג למ"ר, טיפול מורכב - עד 0.75 מ"ג למ"ר).

אם יש צורך בהפחתת מינון נוספת, יש לשקול את הסבירות להפסקת הטיפול בתרופה.

כדי למנוע את ההשפעה הרעילה על הרכב הדם, הקורסים הבאים של התרופה כוללים מושבה מגרה גורמים.

בחולים קשישים עם נויפלזמה של לוקליזציה ואונקוגנזה שונים, אין הבדלים משמעותיים במדדי הבטיחות או היעילות. העובדה שחולים משתייכים לקבוצות גיל שונות אינה משפיעה על הפרמקוקינטיקה ואינה דורשת שינוי במינון.

טיפול Yondelis של אנשים עם תפקוד לקוי של כבד לא נחקרה ביסודיות. מרשמים מדויקים עבור המינון הראשוני של יונדליס עבור קבוצה זו של חולים אינם זמינים עדיין, עם זאת, בטיפול שלהם יש צורך להתאים את המינון כדי למנוע את הסיכון של הפטוטוקסיטי.

יונדליס לא מומלץ בחולים עם תפקוד כליות ובילדות, כי השפעתה על קטגוריות אלה לא נחקרה.

[15]

השתמש Yondelis במהלך ההריון

נשים הרות ומניקות צריכות להיות התוויות נגד. תרופה זו יכולה לתרום להופעת פתולוגיות מולדות.

אנשים בגיל הפוריות בטיפול ביונדליס צריכים להשתמש באמצעי מניעה במהלך ואחרי הטיפול (מטופלות - שלושה חודשים, גברים - 5 חודשים).

נשים בהריון, החולה חייב מיד להודיע על הרופא המטפל.

התוויות נגד

רגישות למרכיבים של יונדליס, תהליך זיהום אינטנסיבי.

עם זהירות במקרה של תפקוד לקוי ו / או כליות, עלייה במדד קריאטין קינאז, מח עצם תפקוד לקוי.

[13], [14]

תופעות לוואי Yondelis

סביר מאוד - אגרנולוציטוזיס, בחילות, הקאות, פעילות מוגברת של aminotransferase aspartate ו aminotransferase אלאנין, אנמיה, חולשה, ירידה בספירת הטסיות, חוסר מוחלט של תיאבון, שלשול.

מדי פעם, התפתחות תופעות הלוואי הובילה למותם של חולים - עם טיפול חד-פעמי ע"י יונדליס (1.9% מהמקרים), עם טיפול מורכב (0.9%). התוצאה הקטלנית מגיעה בדרך כלל משילוב של השפעות לא רצויות של התרופה, כולל. ירידה חדה של אריתרוציטים, לויקוציטים, טסיות, אגרנולוציטוזיס חום (לפעמים - עם הרעלת דם), הכבד, פגיעה כלייתית או multiorgan ונמק בשריר.

הבא מגיע רשימה של תופעות לוואי המיוחסות סביר ביחס לשימוש בתרופה זו נצפתה לפחות 1% מהמקרים.

כדי להשוות את תדירות תופעות הלוואי:

• (לעיתים קרובות) - לפחות 0.1%
• לעתים קרובות (לעתים קרובות) - לפחות 0.01 עד 0.1%
• לעתים רחוקות - לפחות 0,001% ל 0.01%.

סטיות מהנורמה של מדדי בדיקות מעבדה: אחוז גדול של מקרים של פעילות מוגברת של קריאטינין בסרום פוספוקינאז (III-IV, 4%), עלייה בצפיפות קריאטינין, צפיפות אלבומין ירד; לעיתים קרובות - ירידה במשקל; ברבע מהמקרים, רמת קריאטין קינאז עולה בדרגות שונות, פחות מ 1% מהם - בשילוב עם נמק שרירים.

סטיות מן הנורמה של הפונקציות של hematopoiesis: הסתברות גבוהה של agranulocytosis, ירידה במספר טסיות דם, אריתרוציטים, leukocytes, אנמיה; לעתים קרובות - agranulocytosis חום.

Agranulocytosis בדרך כלל מתבטא הרעלה hematologic, זה סימפטום של III ו- IV המאה. נמצא ב 19% ו 8% של קורסים יונדליס, בהתאמה. Agranulocytosis היה הפיך, עם מעט או ללא חום ו / או אנדמיה.

הירידה במספר הטסיות נצפתה ב -3% ופחות מ -1% מהקורסים, בהתאמה. תופעות של דימום, אשר צמחו בגלל זה, היו פחות מ 1% מהחולים עם טיפול רק על ידי יונדליס.

הפחתת ההמוגלובין - עם טיפול רק ב- Yondelis ובמכלול של 93% ו -94% מהחולים, בהתאמה. סימפטום זה של רחובות III ו- IV. נמצאה ב -3% וב -1% מהקורסים, בהתאמה.

סטיות הפונקציות הנורמליות של מערכת העיכול: בחילת הסתברות גבוהה (III-IV st.- 6%), הקאות (% 6.5 st.- III-IV), עצירות -; (III-IV אמנות פחות מ 1%.) לעיתים קרובות - שלשול (III-IV st - פחות מ 1%), stomatitis (III-IV st - פחות מ 1%), כאבי בטן ו epigastric, קלקול קבה.

פונקציות מערכת כיס חריגה: סבירות גבוהה להעלאת רמת בילירובין (. III v - 1%), פעילות aminotransferase אלאנין מוגברת (III v - 38%, IV V - 3% ..), aminotransferase aspartate (44% st.- III, IV 7%), סטייה מן הנורמה של phosphatase אלקליין גמא- glutamyltransferase.

מדד הבילירובין עלה עד למקסימום בעוד כשבוע, שבוע נוסף הספיק כדי לנרמל אותו. חלק מההשלכות הבלתי רצויות של צהבת, הגדלת הכבד והכאב באזור שלה, וכן חלק מהנפטר עקב הפרות פעילות הכבד של החולים, לא עלה על 1%.

עלייה זמנית בעוצמת alinine aminotransferase ו aspartate aminotransferase III st. נמצא 12% ו 20% של קורסים, ו IV ב 1% ו 2% בקורסים, בהתאמה. מחצית התקופה שבה הגיע המדד הגבוה ביותר הייתה חמישה ימים. ברוב המקרים, מדד הפעילות של אנזימים אלה ירד בערך לשבועיים ל- Ist. או עד לנורמה, בפחות מ -2% מהמחזורים - תהליך הנורמליזציה עלה במעט על שלושה שבועות. עלייה במספר העירויים בחולה תרמה למגמה של נורמליזציה של פעילות האנזים.

סטיות מהנורמה של הפונקציות של מערכת העצבים: הסבירות גדולה יותר של כאב ראש; לעתים קרובות - פולינופורופתיה סנסורית, parrerexia, סחרחורת, paresthesia, נדודי שינה.

סטיות מן הנורמה של הפונקציות של מערכת הלב וכלי הדם: הסתברות גבוהה של לחץ דם, גאות של דם.

סטיות מהנורמה של תפקודי מערכת הנשימה: הסתברות גבוהה של קוצר נשימה (III-IV st - 2%), שיעול.

סטיות מהנורמה של פונקציות עור: הסתברות גבוהה של נשירת שיער (עם מונוטרפיה - 3%).

סטיות מהנורמה של הפונקציות של מערכת השלד והשרירים: כאבים תכופים בגב התחתון, וכן מפרקים ושרירים.

סטיות מן הנורמה של פונקציות מטבוליות: הסתברות גבוהה של חוסר תיאבון (III-IV st - פחות מ 1%); לעיתים קרובות התייבשות, ירידה בתכולת אשלגן בדם.

תופעות לוואי אחרות: הסבירות הגבוהה של חולשה (כיתה III-IV - 9%), עייפות מוגברת (III-IV כיתה - 1%); לעתים קרובות - תוספת של זיהומים משניים, חום, בצקת היקפיים, תגובות מקומיות הממשל של trabektidine.

על פי התוצאות של מחקרים לאחר רישום, היו כמה פרקים של התרופה נכנסים לרקמה עם נמק שלהם ואת הצורך להסרה כירורגית של אתרי רקמות אלה.

מדי פעם, היה ביטוי של תפקוד לקוי של כבד (כולל מקרים קטלניים) בחולים על רקע של מרפאה נלווית קשה עם עירוי של טרבצדין.

גורמי סיכון, אולי תורם לעלייה ניכרת של תכונות רעילות של trabectidine ציין במצבים אלה:

• המינון של התרופה לא עמד בהמלצה.
• התגובה עם biomes תחרותי של CYP3A4 isoenzyme או מעכבי שלה סביר;
• לא היה טיפול מניעתי (dexamethasone).

מנת יתר

מידע על ההשפעות של מינונים של יונדליס, עולה על מומלץ, דלה. הסימפטומים העיקריים שצפויה מכך הם השפעות רעילות על מערכת העיכול והכבד, כמו גם דיכוי מוח העצם.

כי נכון להיום, תרופה ספציפית לתרופה זו לא מזוהה, במקרים של חריגה מהמינון המומלץ, יש צורך לפקח באופן שוטף על רווחתו של המטופל, ובמידת הצורך, לספק סיוע סימפטומטי.

[16], [17]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

הקצאה יחד עם תרופות המפעילות את האיזופורם של ציטוכרום 450 CYP3A4 (הזרז העיקרי של תהליך חילוף החומרים של יונדליס) יכולה להאט את הפרשת החומר הפעיל של התרופה ולהגביר את ריכוז הדם. אם השימוש בו זמנית של יונדליס עם appritant, fluconazole, ritonavir, ketoconazole ו clarithromycin, וכו 'נגרמת על ידי הצורך, אז יש צורך לפקח באופן קבוע על גילויי רעילות.

מחקרים של פרמקוקינטיקה מצביעים על כך שהצטברות הטרבקטידין גדלה במקרה של שימוש משולב ב- dexamethasone (ב -19%).

Co-administration עם rifampicin, phenobarbital, תכשירים המכילים את סנט ג 'ון וורט, המניע את האיזופורם של ציטוכרום 450 CYP3A4, מגדיל את קצב הטיהור של trabektidine.

הממשל, יחד עם תרופות המדכאות את החלבון של עמידות תרופה מרובה, למשל cyclosporine, משפיע על התפלגות ו / או הפרשת trabektidine (לכן, שילובים אלה חייבים לשמש בזהירות).

 המרכיב הפעיל של Jondelis בתנאי מעבדה לא הראה שום תכונות הפעלה או retarding ביחס האיזופורמים הבסיסיים של ציטוכרום P450.

במהלך המחקר, הפרמטרים הפרמקוקינטיים של פלסמה בדם באמצעות Doxil (30 mg / מ"ר) במקביל ל- Yondelis (1.1 mg / מ"ר) היו דומים לאלה של טיפול חד-חמצני בדוקסיל.

Co-administration עם phenytoin אינו מצוין, שכן זה יכול להוביל להתקפים מוגברת.

שימוש משותף עם חיסונים מוחלש חי לא מוצג.

במהלך הטיפול, אתה לא צריך לשתות אלכוהול, tk. שיכרון כבד הוא גדל. 

[18], [19]

תנאי אחסון

שמור בהתאם למשטר הטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס. הרחק ילדים. 

חיי מדף

לא יותר מ 3 שנים.