אנמיה של יהלום-בלאקפן.

אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן היא הצורה הידועה ביותר של אפלזיה חלקית של תאי דם אדומים בילדים. המחלה נקראת על שם המחברים שתיארו ארבעה ילדים עם סימנים אופייניים למחלה בשנת 1938.

בסך הכל, נרשמו יותר מ-500 מקרים של אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן, שכיחות התסמונת מוערכת ב-4-10 מקרים לכל 1,000,000 לידות, היחס בין בנים לבנות הוא כ-1:1. מקרים משפחתיים מהווים 10-20% מכלל מקרי אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן, כולל המחלה שאובחנה בתאומים מונוזיגוטים. הוכחו גם תורשה אוטוזומלית דומיננטית וגם תורשה אוטוזומלית רצסיבית. 80-90% ממקרי אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן מאובחנים במהלך שנת החיים הראשונה, וב-25% מהחולים, אנמיה מתגלה בלידה. יש לאבחן אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן בילדים גדולים יותר בזהירות, לאחר שלילת צורות נרכשות של PRCA. כ-25-30% ממקרי אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן קשורים למוטציה בגן לחלבון ריבוזומלי S19, שמשמעותה לאריתרופויזה אינה ידועה. לוקוס כרומוזומלי נוסף הקשור להתפתחות המחלה הוא 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורמים ופתוגנזה

אנמיה יהלום-בלאקפן היא מחלה תורשתית עם סוג תורשה אוטוזומלי רצסיבי ככל הנראה, עם שכיחות שווה בקרב חולים בנים ובנות. בין המנגנונים של התפתחות המחלה נמנים אנומליה של תאי אריתרואיד מבשר, פגם בסביבתם המיקרו במוח העצם, דיכוי תאי ונוכחות של מעכבי הומור של אריתרופויאזה. סימנים קבועים של המחלה כוללים ירידה במספר יחידות האריתרואידיות במוח העצם, עלייה ברמת האריתרופויאטינים בדם, פגם בתאי מח עצם נוספים.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

תסמינים של אנמיה של יהלום-בלאקפן

התסמינים מוגבלים לחיוורון ותסמינים אחרים של אנמיה חמורה. הגדלת הכבד והטחול אינה אופיינית למחלה, אך בהמשך, כתוצאה מהיווצרות פיברוזיס ו/או שחמת הכבד עקב עומס יתר של ברזל ומהלך דלקת כבד B ו-C לאחר עירוי, הפטוספלנומגליה הופכת לתסמין אופייני.

חולים עם אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן מאופיינים באנומליות התפתחותיות מולדות, אך ספקטרום וחומרתן שונים באופן משמעותי מאנמיה פנקוני. מהלך כרוני של אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן אופייני גם הוא; הפוגה ספונטנית נצפית אצל חלק מהחולים, לעתים קרובות יותר במהלך גיל ההתבגרות. אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן היא תסמונת פרה-לוקמית: AML התפתח אצל לפחות 8 חולים.

אבחון

קריטריונים לאבחון אנמיה של יהלום-בלאקפן:

• אנמיה נורמוכרומית, לעיתים קרובות מקרוציטית;
• רטיקולוציטופניה עמוקה;
• מח עצם נורמו-תאי עם ירידה מבודדת בתכולת מבשרי אריתרואיד;
• ספירת גרנולוציטים תקינה או מעט נמוכה;
• ספירת טסיות דם תקינה או מעט גבוהה.

רמת ההמוגלובין העוברית, למרות שהיא עשויה להיות גבוהה, אינה סימן אבחוני. לעיתים נדירות, בחולים עם אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן, מהחודשים הראשונים לחייהם, מספר האריתרובלסטים הפרימיטיביים במח העצם עולה, דבר שעלול להתבלבל כברי לוקמיה, מה שמוביל לאבחון שגוי של לוקמיה. עם הגיל, תאיות מח העצם, שנקבעה על ידי ביופסיה של טרפין, יכולה לרדת משמעותית, וחלק מהחולים מפתחים טרומבוציטופניה בינונית. מחקרים מיוחדים יכולים לחשוף ירידה חדה במספר המקדימים של אריתרופויאזיס - יחידות יוצרות פרץ של אריתרוציטים ויחידות יוצרות מושבות של אריתרוציטים. רמת האריתרופויאטין בחולים עם אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן עולה בחדות.

יש להבדיל אנמיה יהלום-בלאקפן מצורות אחרות של אנמיה מסוג PKCA בילדים, בעיקר TED. תיעוד של רמות המוגלובין תקינות לפני הביטוי הקליני של האנמיה והיעדרות ספונטנית של התסמונת טוען כנגד אנמיה יהלום-בלאקפן.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

טיפול באנמיה של יהלום-בלאקפן

קבוצת התרופות היעילה היחידה לטיפול באנמיה מסוג Diamond-Blackfan היא גלוקוקורטיקוסטרואידים. הטיפול מתחיל בדרך כלל בפרדניזולון דרך הפה במינון של 2 מ"ג/ק"ג ליום. תגובת רטיקולוציטים צפויה תוך שבועיים, ולאחר מכן עלייה ברמות ההמוגלובין. לאחר שערכי ההמוגלובין מגיעים לרמה, יש להפחית בהדרגה את מינון הפרדניזולון למינימום המאפשר שמירה על רמת המוגלובין מעל 90 גרם/ליטר. לעתים קרובות, כדי לשמור על תגובה המטולוגית, מספיק להשתמש במינונים של כ-2.5-5 מ"ג ליום או כל יומיים. אם אין תגובה למינונים סטנדרטיים של פרדניזולון, מוצדק השימוש במינונים מוגברים - 5 מ"ג/ק"ג ליום. ניתן להשתמש במינונים מוגברים בטיפול דופק למשך 7 ימים ולאחר מכן הפסקה של שבועיים. בסך הכל מבוצעים 3-4 טיפולים דופקים. לאחר השגת תגובה, ניתן להגדיל את המרווחים בין הקורסים או להעביר את המטופל לגלוקוקורטיקוסטרואידים יומיים במינונים סטנדרטיים ולאחר מכן להפחית אותם למינונים המינימליים היעילים. השימוש במינונים גבוהים במיוחד של מתילפרדניזולון - 30-100 מ"ג/ק"ג, למרות הפופולריות היחסית שלו, לא הוכיח את יעילותו הגבוהה. באופן כללי, כ-70% מהחולים רגישים לשימוש בגלוקוקורטיקוסטרואידים, אך 20% מאלה שהגיבו לאחר מכן מפתחים עמידות להם. מעניין לציין, שמתוך החולים שלא הגיבו בתחילה לגלוקוקורטיקוסטרואידים, חלקם מגיבים לניסיונות נוספים, ולכן יש לחדש את הטיפול הניסיוני בגלוקוקורטיקוסטרואידים מעת לעת (פעם אחת ל-1-2 שנים).

טיפול בחולים עם אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן באמצעות גורמי גדילה - אינטרלוקין-3 ואריתרופויאטין, למרות ראיות מעבדתיות, הוכח כלא יעיל לחלוטין. מקומו של ציקלוספורין, למרות מספר דיווחים בודדים על טיפול מוצלח, בטיפול בחולים עם אנמיה מסוג יהלום-בלאקפן מוטל בספק. ניתן להציע השתלת מח עצם אלוגנאית לחולים עם אח או אחות גנואידיים מסוג HLA אם אינם רגישים לטיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים.

חולים בהם גלוקוקורטיקוסטרואידים אינם יעילים או יעילים במינונים הגורמים לתופעות לוואי ארוכות טווח בלתי מקובלות (אוסטאופורוזיס, הפרעות בגדילה, סוכרת, קטרקט, תסמונת קושינג) זקוקים לעירוי מוסמך ולטיפול קלאציה כרוני עם דפרוקסאמין ו/או דפריפרון.

תַחֲזִית

הספרות מספקת נתונים על מעקב אחר 200 ילדים עם אנמיה מסוג דיימונד-בלאקפן: 22.5% חוו הפוגה ספונטנית; 41.8% חוו הפוגה תלוית קורטיקוסטרואידים; 35.7% חוו הפוגה תלוית עירויי דם; 27.6% מהילדים נפטרו.