טיפול בסכיזופרניה

נוירולפטיקה היא הסוג העיקרי של תרופות המשמשות לטיפול בסכיזופרניה. הן מחולקות לשתי קטגוריות עיקריות: נוירולפטיקה טיפוסית ונוירולפטיקה אטיפית. התכונות הפרמקולוגיות, כולל תופעות הלוואי, של כל אחת מקטגוריות תרופות אלו נדונות להלן.

טיפול בסכיזופרניה באמצעות תרופות נוירולפטיות אופייניות

רוב חולי סכיזופרניה מתקשים ליישם תוכניות שיקום יעילות ללא תרופות אנטי-פסיכוטיות. [ 1 ] הטיפול בסכיזופרניה החל בשנת 1952 עם גילוי התכונות האנטי-פסיכוטיות של כלורפרומזין (Delay and Deniker, 1952). לאחר שהודגמה יעילותו של כלורפרומזין בניסוי קליני רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, החלו להופיע תרופות חדשות לטיפול בסכיזופרניה. חשוב ביותר להתחיל טיפול תרופתי במהירות, במיוחד תוך חמש שנים מהאפיזודה האקוטית הראשונה, שכן אז מתרחשים רוב השינויים במוח הקשורים למחלה. חומרים אלה, השייכים לתרופות הנוירולפטיות הטיפוסיות (המסורתיות), מחולקים לחמש קבוצות.

נבדלות התרופות הנוירולפטיות האופייניות הבאות:

• פנוטיאזינים
• אליפטי (למשל, כלורפרומזין)
• פיפרזינים (למשל, לרפנזין, טריפלואופראאין, פלופנזין)
• פיפרידינים (למשל, תיאורידזין)
• בוגרואופנונים (למשל, הלופרידול)
• תיוקסנטנים (למשל תיותיקסן)
• דיבנזוקסאזפינים (למשל, לוקספין)
• דיהידרואינדולונים (למשל מולידון)

מנגנון הפעולה

ההשפעה האנטי-פסיכוטית של כל הנוירולפטיקה, למעט קלוזפין, קשורה קשר הדוק ליכולתה לחסום קולטני דופמין D2. קולטני דופמין D2 ממוקמים בגרעינים הבסיסיים, בגרעין האקומבנס ובקליפת המוח הקדמית, שם הם ממלאים תפקיד מוביל בוויסות זרימת המידע בין קליפת המוח לתלמוס. [ 2 ], [ 3 ] לפיכך, נוירולפטיקה אופיינית יכולה לסייע בשיקום ההומאוסטזיס של מערכת זו. ההנחה היא שברמה התאית, נוירולפטיקה אופיינית פועלת על ידי חסימת הדה-פולריזציה של נוירונים דופמינרגיים ניגרוסטריאטליים (קבוצת תאים A9) ומזולימביים (קבוצת תאים A10). עם זאת, ההשפעה הטיפולית מופיעה מוקדם יותר מרגע חסימת הדה-פולריזציה, ובקשר איתה ההנחה היא שהשפעה פיזיולוגית זו יכולה למנוע התפתחות סבילות לנוירולפטיקה. יכולתם של חומרים דופאמינומימטיים כמו אמפטמין, מתילפנידאט, L-DOPA לגרום לפסיכוזה פרנואידית בדומה לביטויים של סכיזופרניה היא טיעון נוסף בעד הנחת התפקיד המרכזי של המערכת הדופמינרגית במנגנון הפעולה של תרופות נוירולפטיות. עם זאת, בהינתן היעדר הקשר בין מטבוליזם של דופמין לתגובה לנוירולפטיות, כמו גם עמידותם של מספר חולים לנוירולפטיות אופייניות, ניתן להסיק שפעילות דופמינרגית היא רק אחד הגורמים האפשריים המעורבים בפתוגנזה של סכיזופרניה. [ 4 ]

כדי להפחית את התסמינים החיוביים של סכיזופרניה, לפחות 60-65% מקולטני D2 חייבים להיות מעורבים. [ 5 ] נוירולפטיקה אופיינית פועלת גם בדרגות שונות על קולטנים אחרים: סרוטונין (5-HT1C ו-5-HT2A), קולטנים מוסקריניים, אלפא ובטא-אדרנרגיים, כמו גם קולטני דופמין D1, D3 ו-D4. לקלוזאפין ולנוירולפטיקה מהדור החדש יש זיקה גבוהה יותר לחלק מהקולטנים הללו מאשר לקולטני דופמין D2.

תופעות לוואי של נוירולפטיקה אופיינית

נוירולפטיקה אופיינית גורמת למגוון רחב של תופעות לוואי. נוירולפטיקה בעלת עוצמה גבוהה כמו פלופנזין והלופרידול נוטה יותר לגרום לתופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות, בעוד שנוירולפטיקה בעלת עוצמה נמוכה כמו כלורפרומזין או תיאורידזין נוטה יותר לגרום לנמנום ולהיפוטנסיה אורתוסטטית.[ 6 ]

ספקטרום תופעות הלוואי של כל תרופה תלוי במאפייני הפעולה הפרמקולוגית שלה. לפיכך, תרופות נוירולפטיות בעלות אפקט אנטיכולינרגי חזק יותר גורמות לעתים קרובות יותר להפרעת אקומדציה, עצירות, יובש בפה ועצירת שתן. אפקט הרגעה אופיינית יותר לתרופות בעלות אפקט אנטי-היסטמיני בולט, והיפוטנסיה אורתוסטטית אופיינית לתרופות החוסמות קולטנים אלפא 1-אדרנרגיים. בדרך כלל מתפתחת סבילות להשפעות הקשורות לחסימת קולטני היסטמין וקולטנים אלפא 1-אדרנרגיים. חסימה של הולכה כולינרגית, נוראדרנרגית או דופמינרגית על ידי תרופות נוירולפטיות יכולה לגרום למספר הפרעות בתחום המיני, כולל אמנוריאה או דיסמנוריאה, אנורגזמיה, הפרעת ליכה, גלקטוריאה, נפיחות וכאב בבלוטות החלב וירידה בעוצמה. תופעות הלוואי בתחום המיני מוסברות בעיקר על ידי תכונות החסימה הכולינרגיות והאדרנרגיות של תרופות אלו, כמו גם עלייה בהפרשת פרולקטין עקב חסימת קולטני דופמין.

תופעות הלוואי החמורות ביותר קשורות להשפעת נוירולפטיקה אופיינית על תפקודים מוטוריים. הן הסיבה הנפוצה ביותר להפסקת נטילת התרופה. שלוש תופעות הלוואי העיקריות הקשורות להשפעה על הספירה המוטורית כוללות הפרעות אקסטראפירמידליות מוקדמות, דיסקינזיה מאוחרת ותסמונת ממאירה נוירולפטית. [ 7 ]

תופעות לוואי עיקריות

מערכת העצבים המרכזית

• הפרת תרמורגולציה
• הפרעות אקסטראפירמידליות
• תסמונת ממאירה נוירולפטית
• נוּמָה
• התקפים אפילפטיים

מערכת הלב וכלי הדם

• שינויים באק"ג
• לחץ דם אורתוסטטי
• טכיקרדיה
• טכיקרדיה "פירואטית"

עוֹר

• תגובות אלרגיות
• רגישות מוגברת של העור לאור

בלוטות אנדוקריניות

• הֶעְדֵר וֶסֶת
• גלקטוריאה
• תפקוד מיני לקוי
• עלייה במשקל

מערכת העיכול

• צהבת כולסטטית
• עֲצִירוּת

מערכת הדם

• אגרנולוציטוזיס
• לויקופניה

עיניים

• הפרעת לינה
• רטיניטיס פיגמנטוזה

מערכת השתן

• אצירת שתן

תסמונות אקסטרה-פירמידליות מוקדמות

תסמונות אקסטראפירמידליות מוקדמות כוללות פרקינסוניזם, דיסטוניה ואקתזיה. [ 8 ] תסמינים פרקינסוניים (פנים דמויי מסכה, אקינזיה, רעד במנוחה, נוקשות) נחשבים כקשורים לחסימת קולטני דופמין D2 בגרעיני הבסיס. תסמינים אלה מופיעים זמן קצר לאחר תחילת נטילת תרופה נוירולפטית, ואם לא מתקנים אותם, יכולים להימשך זמן רב. חשוב להבדיל אותם מהתסמינים השליליים הדומים כלפי חוץ לסכיזופרניה, כגון ניכור רגשי, דעיכת רגש ואדישות. כדי לתקן תסמינים פרקינסוניים, נקבעת תרופה אנטיכולינרגית (לדוגמה, בנזוטרופין או טריהקסיפנידיל), מינון הנוירולפטי מופחת, או שהוא מוחלף בתרופה מהדור החדש.

תגובה דיסטונית חריפה מתבטאת בדרך כלל כהתכווצויות פתאומיות של שרירי הפנים, הצוואר או הגו, כגון טורטיקוליס, משבר אוקולוגרי או אופיסטונוס. בדומה לפרקינסון, תגובה דיסטונית חריפה מתרחשת בדרך כלל במהלך הימים הראשונים לטיפול. היא בדרך כלל מגיבה היטב לזריקות תוך שריריות של דיפנהידרמין או בנזוטרופין. דיסטוניה מאוחרת בדרך כלל כוללת את שרירי הצוואר, ובניגוד לתגובה דיסטונית חריפה, מגיבה פחות טוב לאנטיכולינרגיות.

אקתיזיה מאופיינת בתחושה של חוסר שקט פנימי וצורך לנוע (למשל, ללכת הלוך ושוב) ובדרך כלל מופיעה גם בשלב מוקדם של הטיפול. למרות שאקתיזיה עשויה להתפתח יחד עם הפרעות אקסטראפירמידליות אחרות, היא מופיעה לעיתים קרובות בבידוד. [ 9 ] קשה לסבול אקתיזיה עבור חולים ועשויה להיות הגורם להתנהגות תוקפנית או לניסיונות אובדניים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

דיסקינזיה מאוחרת

דיסקינזיה מאוחרת (TD) מתבטאת בתנועות לא רצוניות שיכולות לכלול כל קבוצת שרירים, אך לרוב את שרירי הלשון והפה. בשמונה השנים הראשונות לטיפול בנוירולפטיקה, TD מתרחש בכ-3-5% מהחולים. נקבע כי 20-25% מהחולים הצעירים ובגיל העמידה המטופלים בנוירלפטיקה טיפוסית מפתחים ביטויים קלים לפחות של TD, ושכיחותה אף גבוהה יותר בקרב קשישים. דיסקינזיה מאוחרת היא בדרך כלל סיבוך של שימוש ארוך טווח בנוירלפטיקה טיפוסית, ומשך הטיפול הוא גורם הסיכון העיקרי להתפתחותה. עם זאת, תוארו מקרים בהם ביטויי TD התרחשו בחולים שלא טופלו בסכיזופרניה. [ 22 ] TD מתפתח בתדירות גבוהה יותר אצל נשים מבוגרות וחולים עם הפרעות רגשיות. ההנחה היא ש-TD נגרם מעלייה במספר קולטני הדופמין בסטריאטום, אם כי מערכות גאבא-ארגיות ומערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות עשויות להיות מעורבות גם הן בפתוגנזה שלה. חומרת PD משתנה, אך ברוב המקרים היא קלה. במקרים חמורים, מחלת פרקינסון עלולה להשבית את המטופל ולעתים קרובות היא בלתי הפיכה. [ 23 ]

למרות שהוצעו מספר חומרים ושיטות לטיפול במחלת פרקינסון, אין טיפול יעיל באופן אוניברסלי למחלת פרקינסון. הוצע כי ויטמין E עשוי להיות בעל השפעה מתונה במצב זה. המדד היעיל ביותר למחלת פרקינסון הוא הפחתת מינון הנוירולפטי, אך זה לא תמיד אפשרי. לכן, מחלת פרקינסון בינונית או חמורה עשויה לשמש אינדיקציה למעבר לקלוזאפין או נוירולפטי אטיפי אחר. [ 24 ]

תסמונת ממאירה נוירולפטית

תסמונת ממאירה נוירולפטית (NMS) היא סיבוך נדיר מסכן חיים של טיפול נוירולפטי. היא מאופיינת בנוקשות שרירים, היפרתרמיה, תפקוד לקוי אוטונומי ושינויים במצב הנפשי. NMS מאופיין בלויקוציטוזיס ופעילות מוגברת של קריאטין פוספוקינאז (CPK) בסרום. [ 25 ] מצב זה יכול להוביל לרבדומיוליזיס ולאי ספיקת כליות חריפה. גורמי סיכון ל-NMS כוללים זיהומים, התייבשות, תשישות גופנית, ילדות או זקנה ושינויים מהירים במינון הנוירולפטיקה. שכיחות ה-NMS היא 0.2% עד 3.2%. [ 26 ]

הפתוגנזה של תסמונת זו אינה ברורה, אך ההנחה היא שהיא מתפתחת כתוצאה מחסימה מוגזמת של קולטני דופמין וירידה בפעילות המערכת הדופמינרגית. יש להבדיל בין NMS לבין שבץ מוחי, קטטוניה חום והיפרתרמיה ממאירה. [ 27 ]

תסמונת נוירולפטית ממאירה היא מצב חירום חריף הדורש אשפוז מיידי וטיפול בהחלפת נוזלים. יש להפסיק את הטיפול בכל תרופה נוירולפטית הניתנת כעת לחולה. אגוניסטים של דופמין (למשל, ברומוקריפטין), אמנטדין או מרפי שרירים (למשל, דנטרולן) עשויים להיות מועילים במקרים מסוימים, אך יעילותם לא נחקרה באופן שיטתי. הידרציה מספקת וטיפול סימפטומטי הם החשובים ביותר בטיפול בתסמונת נוירולפטית מסוג NMS. לאחר היעלמות אירוע של NMS, אין לחדש את הטיפול בנוירולפטיקה במשך שבועיים לפחות. לאחר מכן, ניתן לרשום תרופה נוירולפטית בעלת עוצמה נמוכה או תרופה מהדור החדש שסביר פחות לגרום לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות. [ 28 ] יש להעלות בהדרגה את המינון של התרופה החדשה שנרשמה, תוך ניטור קבוע של סימנים חיוניים, ספירת תאי דם לבנים ורמות CPK בדם.

רעילות של תרופות נוירולפטיות אופייניות

נוירולפטיקה אופיינית גורמת לעיתים רחוקות לסיבוכים מסכני חיים. הביטויים של מנת יתר של תרופות תלויים בעיקר בהשפעות האנטי-אדרנרגיות והאנטי-כולינרגיות שלהן. מכיוון שלנוירלפטיקה יש השפעה אנטי-אמטית חזקה, מומלץ לבצע שטיפת קיבה כדי להוציא את התרופה מהגוף, במקום לרשום תרופות להקאה. תת לחץ דם עורקי, ככלל, הוא תוצאה של חסימת קולטני אלפא 1-אדרנרגיים, ויש לתקן אותו על ידי מתן דופמין ונוראפינפרין. במקרה של הפרעות קצב לב, מומלץ לתת לידוקאין. מנת יתר של נוירולפטיקה בעלת השפעה ארוכת טווח דורשת ניטור לבבי במשך מספר ימים. [ 29 ]

טיפול בסכיזופרניה באמצעות קלוזפין

קלוזפין הוא דיבנזודיאזפין שסונתז לראשונה בשנת 1959. הוא הופיע בשוק התרופות האירופי בשנות ה-60 וכמעט מיד הוכר כיעיל יותר מתרופות נוירולפטיות טיפוסיות. אך בשנת 1975, שמונה חולים מתו בפינלנד עקב סיבוכים זיהומיים שנגרמו על ידי אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי קלוזפין.

כתוצאה מכך, השימוש בקלוזאפין היה מוגבל והוא נרשמה רק לחולים בודדים שעבורם תרופות אחרות לא היו יעילות. השימוש המוצלח בקלוזאפין בקטגוריה זו של חולים הוביל למחקר רב-מרכזי בארצות הברית כדי לקבוע האם קלוזפין יעיל יותר מתרופות נוירולפטיות טיפוסיות בחולים עמידים לטיפול. לאחר קבלת תוצאות חיוביות, קלוזפין אושר לשימוש בארצות הברית על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות) בשנת 1990. התרופה אושרה לשימוש במקרים של עמידות לתסמינים חיוביים לנוירולפטיות טיפוסיות או חוסר סבילות אליהם. קלוזפין היא התרופה היחידה שיתרונה על פני נוירולפטיות טיפוסיות בסכיזופרניה עמידה לטיפול הוכח באופן חד משמעי. בנוסף, היא מקלה על ביטויים של עוינות ותוקפנות, דיסקינזיה מאוחרת ומפחיתה את הסיכון להתאבדות.

מנגנון הפעולה של קלוזפין

קלוזפין מווסת את פעילותן של מספר מערכות נוירוטרנסמיטרים. הוא אנטגוניסט של קולטני דופמין D1 ו-D2 כאחד. עם זאת, בניגוד לתרופות נוירולפטיות טיפוסיות, לקלוזאפין יש את הזיקה הגבוהה ביותר לקולטני EM, והזיקה שלו לקולטני D1 גבוהה יותר מאשר לקולטני D2. בנוסף, קלוזפין הוא חוסם קולטני סרוטונין חזק, הזיקה שלו לקולטני 5-HT2a גבוהה יותר מכל סוג של קולטני דופמין. קלוזפין חוסם גם קולטני סרוטונין 5-HT2Ca, 5-HT6 ו-5-HT7, קולטנים אדרנרגיים אלפא 1 ו-alpha2, קולטנים כולינרגיים (ניקוטיניים ומוסקריניים כאחד) וקולטני היסטמין (H1). [ 30 ]

קלוזפין שונה מנוירלפטיקה טיפוסית במספר תכונות נוספות. בבעלי חיים במעבדה, קלוזפין אינו גורם לקטלפסיה, אינו חוסם סטריאוטיפים המושרים על ידי אפומורפין או אמפטמין, ואינו מגביר את רמות הפרולקטין בסרום או את רגישות קולטני הדופמין. בנוסף, קלוזפין חוסם דפולריזציה של נוירוני דופמין A10 בלבד, דבר התואם את הנתונים שהתקבלו בעת הערכת העלייה בביטוי חלבון c-fos המושרה על ידי קלוזפין. קלוזפין מגביר את הביטוי של c-fos (סמן חדש לפעילות תאית) בגרעין האקומבנס, בסטריאטום הגחוני, בסינגולציה הקדמית ובקליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית. שלא כמו קלוזפין, הלופרידול מפעיל את ביטוי c-fos במבנים המעוצבבים על ידי נוירונים דופמינרגיים השייכים לקבוצת A9, כגון הסטריאטום הגבי. אך עד היום לא ברור לאילו תכונות פרמקולוגיות קלוזפין חייב את פעילותו האנטי-פסיכוטית הגבוהה.

תופעות לוואי של קלוזפין

למרות יעילותו הגבוהה, קלוזפין משמש במשורה עקב הסיכון לתופעות לוואי מסוימות, אם כי במובנים רבים תרופה זו בטוחה יותר מתרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות. בהשוואה לתרופות נוירולפטיות טיפוסיות, קלוזפין גורם לעיתים רחוקות מאוד לסיבוכים אקסטראפירמידליים מוקדמים או מאוחרים. פרקינסוניזם או אקתיזיה מתרחשים לעיתים רחוקות עם קלוזפין, ומקרים של תגובה דיסטונית חריפה לא דווחו כלל. בנוסף, נראה שקלוזפין אינו גורם לדיסקינזיה מאוחרת; למרות שדווחו מספר מקרים כאלה, הקשר שלהם לשימוש בקלוזאפין נותר לא ברור. יתר על כן, צוין קשר בין שימוש נרחב בתרופה לבין ירידה בשכיחות דיסקינזיה מאוחרת. קלוזפין הוכח גם כיעיל בטיפול בדיסטוניה מאוחרת ואקתיזיה חמורה. בשל הסיכון הנמוך לתסמונת ממאירה נוירולפטית, יש לשקול קלוזפין כתרופה המועדפת בחולים שחוו בעבר סיבוך זה. [ 31 ]

עם זאת, בעת שימוש בקלוזאפין, מספר תופעות לוואי חמורות אפשריות, כאשר המסוכנת שבהן היא אגרנולוציטוזיס, המופיעה ב-0.25-1.0% מהחולים. לרוב, היא מתפתחת במהלך 4-18 השבועות הראשונים של הטיפול, אם כי תוארו מקרים של הופעתה יותר משנה לאחר תחילת הטיפול. אגרנולוציטוזיס יכולה להתפתח במהירות או בהדרגה. סיבוך זה שכיח יותר בקרב נשים מבוגרות ואנשים הנוטלים תרופות אחרות שיכולות לדכא את תהליך ההמטופואזה. מנגנון האגרנולוציטוזיס אינו ידוע, אך ההנחה היא שהיא מתפתחת כתוצאה מהשפעות רעילות ישירות, תגובה חיסונית או מנגנון משולב של רעילות-חיסונית. ישנם נתונים לא מאומתים על קשר אפשרי בין הפלוטיפ HLA לבין סיכון מוגבר לאגרנולוציטוזיס. [ 32 ] בנוסף, ההנחה היא שלמטבוליט הקלוזאפין, נורקלוזפין, יש השפעה רעילה על תאי מח העצם. על פי ההמלצות שפותחו על ידי ה-FDA, יש צורך בניטור שבועי של רמת תאי הדם הלבנים במהלך מתן התרופה. הסיכון לאגרנולוציטוזיס הוא הגבוה ביותר במהלך ששת החודשים הראשונים לטיפול, לכן ייתכן שיהיה צורך לעדכן את ההמלצות הללו לטיפול ארוך טווח. אין לתת לחולים תרופות בו-זמניות המדכאות את תפקוד מח העצם, כגון קרבמזפין. אם ספירת תאי הדם הלבנים יורדת מתחת ל-2000/מ"מ³ ⁽ וספירת הגרנולוציטים מתחת ל-1000/מ"מ³ ⁾, יש להפסיק את הטיפול בקלוזאפין באופן מיידי ולאשפז את המטופל במחלקת בידוד (למניעת זיהום). במהלך האשפוז, יש למדוד את ספירת תאי הדם הלבנים לפחות כל יומיים. ניתן להשתמש בפילגסטרים, גורם מגרה מושבות גרנולוציטים, כדי לשפר את התחדשות הגרנולוציטים. אין לתת שוב קלוזפין לחולים המפתחים אגרנולוציטוזיס. אין נתונים המצביעים על סיכון מוגבר לאגרנולוציטוזיס עקב השפעת תרופות אחרות בחולים עם סיבוך זה של טיפול בקלוזאפין.

תופעות לוואי חשובות נוספות שעלולות להופיע עם קלוזפין כוללות נמנום, ריור יתר ועלייה במשקל, שבדרך כלל כבר מוגברת בזמן מתן קלוזפין עקב טיפול אנטי-פסיכוטי קודם. [ 33 ], [ 34 ] תופעות לוואי נוספות שיש להזכיר כוללות טכיקרדיה, לחץ דם אורתוסטטי והתקפים אפילפטיים. הסיכון להתקפים כלליים עם קלוזפין גבוה יחסית (עד 10%); הוא עלול גם לגרום להתקפי מיוקלוניים ואטוניים. עוויתות מיוקלוניות מקדימות לעיתים קרובות התפתחות של התקף כללי. הסבירות לשינויים אלקטרואנצפלוגרפיים (EEG) והתקפים תלויה במינון. הסיכון עולה משמעותית עם מינוני קלוזפין העולים על 600 מ"ג/יום. התפתחות התקפים אינה התווית נגד לשימוש נוסף בקלוזאפין, אלא דורשת הפחתה של המינון למחצית מהמינון האחרון ללא התקפים. בנוסף, יש לשקול שימוש בתרופות אנטי-אפילפטיות כגון חומצה ולפרואית. אין להשתמש בקרבמזפין בגלל הסיכון לאגרנולוציטוזיס.

רעילות קלוזפין

מנת יתר של קלוזפין עלולה לגרום לדיכוי הכרה עד להתפתחות תרדמת, כמו גם לתסמינים הקשורים לפעילות כולינוליטית (טכיקרדיה, דליריום), התקפים אפילפטיים, דיכאון נשימתי, הפרעות חוץ-פירמידליות. נטילת מינון העולה על 2500 מ"ג עלולה לגרום למוות.

היעילות הגבוהה של קלוזפין עם סיכון נמוך להפרעות אקסטראפירמידליות הובילה לפיתוח של דור חדש של תרופות אנטי-פסיכוטיות. תרופות אלו ניחנו בתכונה פרמקולוגית אחת או יותר - מאפיינים של קלוזפין - על מנת להשיג חומר יעיל באותה מידה, שבעזרתו יופחת הסיכון להפרעות אקסטראפירמידליות ואגרנולוציטוזיס. למרות שתרופות נוירולפטיות חדשות עקפו את קלוזפין בבטיחותן, עד כה לא ניתן היה ליצור תרופה שתהיה יעילה כמו קלוזפין (קונלי, 1997). קלוזפין ותרופות מהדור החדש נקראות אטיפיות, בהתחשב במאפייני הפעולה הפרמקולוגית שלהן ובנדירות הסיבוכים האקסטראפירמידליים. [ 35 ]

ביטויים של מנת יתר של קלוזפין

• הפרעות אקסטראפירמידליות קשות (כולל דיסטוניה ונוקשות שרירים חמורה), נמנום
• מידריאזיס, ירידה ברפלקסים עמוקים של גידים
• טכיקרדיה (נוירולפטיקה בעלת פוטנציאל נמוך); לחץ דם עורקי (חסימה של קולטנים אלפא-אדרנרגיים בהיעדר פעולה על קולטנים בטא-אדרנרגיים)
• גלי EEP מפוזרים איטיים בעלי משרעת נמוכה; התקפים אפילפטיים (נוירולפטיקה בעלי פוטנציאל נמוך)
• הארכת QT; טכיקרדיה חדרית לא טיפוסית (טורסאדס דה פואנטס) עם חסימת הולכה משנית או פרפור חדרי

טיפול בסכיזופרניה באמצעות ריספרידון

ריספרידון נמצא בשימוש מאז 1994. ריספרידון הוא נגזרת של בנזיסוקסאזול בעלת זיקה גבוהה לקולטני 5-HT2a ודופמין D2, והוא חוסם קולטני סרוטונין במידה רבה יותר מקולטני דופמין. בנוסף, ריספרידון חוסם ביעילות קולטנים אלפא 1-אדרנרגיים וקולטני היסטמין H1, אך פחות פעיל כנגד קולטנים אלפא 2-אדרנרגיים. לתרופה אין השפעה משמעותית על קולטני דופמין D1 וקולטנים כולינרגיים. כמו נוירולפטיקה טיפוסית, ריספרידון חוסם את הדה-פולריזציה של נוירוני דופמין השייכים לקבוצות A9 ו-A10, ובמינונים גבוהים גורם לקטלפסיה ודיסטוניה שרירית בבעלי חיים ניסיוניים. [ 36 ]

תכונות פרמקולוגיות אלו של ריספרידון משתקפות בספקטרום תופעות הלוואי. הסיכון לפתח פרקינסון תלוי במינון - בדרך כלל תסמיני פרקינסון הופכים בולטים במינון של לפחות 10 מ"ג/יום. דווח על מקרים של פרקינסון ו-NMS בטיפול בריספרידון, אך הסיכון היחסי לפרקינסון עם תרופה זו (בהשוואה לנוירולפטיקה טיפוסית) אינו נקבע בבירור. תופעות לוואי אחרות כוללות בחילות, הקאות, תסיסה, חרדה, נדודי שינה, ישנוניות, עלייה ברמות פרולקטין בסרום ועלייה במשקל. עם זאת, בסך הכל, ריספרידון נסבל יחסית טוב. [ 37 ]

מנת יתר עלולה לגרום לנמנום, התקפים אפילפטיים, הארכת מרווח QT והרחבת קומפלקס QRS, לחץ דם עורקי והפרעות אקסטראפירמידליות. תוארו מקרים קטלניים הנגרמים ממנת יתר של ריספרידון. [ 38 ]

טיפול באולנזפין

אולנזפין משמש לטיפול בסכיזופרניה מאז 1996. מבחינת ספקטרום הפעולה הפרמקולוגית שלו, הוא קרוב מאוד לקלוזאפין - אולנזפין חוסם ביעילות קולטני דופמין (D1 ו-D2 כאחד), כמו גם קולטני סרוטונין (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), קולטני אלפא 1-אדרנרגיים, קולטני היסטמין (H1) וקולטני מוסקריניים (M1). עם זאת, בניגוד לקלוזאפין, יש לו השפעה חלשה יחסית על קולטני סרוטונין, כמו גם על קולטני אלפא 2-אדרנרגיים וקולטנים כולינרגיים אחרים. כמו קלוזפין, ריספרידון ונוירולפטיקה אטיפית אחרת, לאולנזפין יש זיקה גבוהה יותר לקולטני 5-HT2A מאשר לקולטני דופמין D2. כמו קלוזפין, הוא חוסם דה-פולריזציה של נוירונים דופמינרגיים מקבוצת A10, אך לא מקבוצת A9. קטלפסיה ודיסטוניה בבעלי חיים ניסיוניים נגרמות רק על ידי מינונים גבוהים של התרופה. [ 39 ]

בשל תכונותיו הפרמקולוגיות, אולנזפין, אפילו כאשר משתמשים בו במינונים גבוהים, גורם לתופעות לוואי חוץ-פירמידליות בתדירות נמוכה בהרבה בהשוואה לתרופות נוירולפטיות טיפוסיות. בנוסף, לאולנזפין כמעט ואין השפעה על רמות הפרולקטין בדם וככל הנראה אינו גורם לתופעות לוואי כלשהן ממערכת הלב וכלי הדם, כולל טכיקרדיה. עם זאת, אולנזפין יכול לגרום לנמנום, סחרחורת, יובש בפה, עצירות ועלייה מתונה במשקל. [ 40 ]

מנת יתר עלולה לגרום להרגעה, השפעות אנטיכולינרגיות רעילות (כולל טכיקרדיה ודליריום), התקפים אפילפטיים, לחץ דם עורקי והפרעות אקסטראפירמידליות. נכון לעכשיו, אין מספיק נתונים כדי להעריך את הסיכון למוות ממנת יתר. [ 41 ]

טיפול עם קווטיאפין

קווטיאפין חוסם באופן חלש את קולטני דופמין D1 ו-D2, כמו גם את קולטני הסרוטונין 5-HT2a ו-5-HT1c, אך הזיקה שלו לקולטני 5-HT2a גבוהה יותר מאשר לקולטני דופמין D2. בנוסף, הוא מסוגל לחסום קולטנים אדרנרגיים אלפא 1 ו-alpha2, אך אינו מציג תכונות אנטיכולינרגיות. קווטיאפין אינו מוביל להפעלת c-fos בסטריאטום הגבי, ובמינונים טיפוליים אינו גורם לקטלפסיה ודיסטוניה בבעלי חיים ניסיוניים. [ 42 ] הפרעות אקסטראפירמידליות משמעותיות, כולל אקתזיה, אינן מתרחשות עם מתן קווטיאפין. עם זאת, הוא יכול לגרום לנמנום, כאבי ראש, עלייה חולפת בטרנסאמינזות בכבד ועלייה במשקל. קווטיאפין אינו גורם לעלייה ברמות הפרולקטין בפלזמה. [ 43 ], [ 44 ]

טיפול עם זיפרסידון

לזיפרסידון פרופיל פעולה פרמקולוגי ייחודי. בהיותו אנטגוניסט חזק של קולטני 5-HT2a ודופמין D2, זיפרסידון הוא גם מעכב פעיל של קליטה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין. למרות שזיפרסידון חוסם דה-פולריזציה לא רק של נוירונים דופמינרגיים מסוג A9 אלא גם של A10, במינונים גבוהים של בעלי חיים ניסיוניים הוא מסוגל לגרום רק לקטלפסיה. לא נצפו תופעות לוואי חוץ-פירמידליות במתן זיפרסידון. [ 45 ]

ישנן מספר תרופות אנטי-פסיכוטיות חדשות הנמצאות כעת בפיתוח מוקדם. לתרופות מהדור הבא עשוי להיות מנגנון פעולה שונה (לדוגמה, הן עשויות להיות אגוניסטים חלקיים של אזור הגליצין של קומפלקס קולטן ה-NMDA) וייתכן שהן מסוגלות להשפיע על ביטויים שונים של סכיזופרניה, כולל תסמינים שליליים. [ 46 ], [ 47 ]

טיפול באפיזודה פסיכוטית ראשונה

מטא-אנליזה משנת 2010 מצאה כי שיעורי ההישנות היו נמוכים יותר בחולים הנוטלים תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני בהשוואה לאלו הנוטלים תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון. בחולים שחווים אפיזודה פסיכוטית ראשונה או שלא טופלו במשך יותר משנה, מומלץ להתחיל טיפול בתרופה אנטי-פסיכוטית מהדור החדש. נכון לעכשיו, התרופות המועדפות כוללות ריספרידון, קווטיאפין וסרטינדול. עדכון PORT (קבוצת המחקר של תוצאות המטופלים) משנת 2009 המליץ על תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון במינון השווה ערך לכלורפרומזין של 300-500 מ"ג/יום לאפיזודה ראשונה ומינון התחלתי של תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני השווה למחצית הקצה התחתון של טווח המינונים הנדרש לחולים עם היסטוריה של אפיזודות מרובות. כחריג עיקרי, צוין כי ייתכן שיהיה צורך להעלות את מינון קווטיאפין ל-400-500 מ"ג/יום. [ 48 ] מומלץ לתת ריספרידון במינון של 1-4 מ"ג פעם ביום (לפני השינה), עם מינון מקסימלי של 6 מ"ג/יום. יש להתחיל את הטיפול באולנזפין במינון של 10 מ"ג פעם ביום (לפני השינה), ולאחר מכן להעלות ל-20-25 מ"ג/יום במהלך שבוע במידת הצורך. סרטינדול נרשם בתחילה במינון של 12 מ"ג פעם ביום, ולאחר מכן להעלות ל-20-24 מ"ג (כל המינונים נלקחים פעם אחת לפני השינה). הטיפול בקוויטיאפין מתחיל במינון של 75 מ"ג, ולאחר מכן עולה ל-150-300 מ"ג פעמיים ביום (המינון היומי הוא 300-600 מ"ג/יום). בהתבסס על תוצאות המחקר הזמינות, אולנזפין אינו מומלץ כטיפול קו ראשון במתבגרים שאובחנו כחולי סכיזופרניה עקב הסיכון לעלייה במשקל ולסוכרת. [ 49 ]

השלב הראשוני של הטיפול נמשך שלושה שבועות. אם יש תגובה טובה לטיפול ואין סיבוכים, התרופה ממשיכה במינון יעיל למשך 6-12 חודשים. [ 50 ] בשלב זה, יש להעריך את הצורך בטיפול אנטי-פסיכוטי נוסף. במהלך תקופה זו, ניתן לברר את האבחנה במקרים חדשים. בסכיזופרניה כרונית, סביר להניח שיידרש טיפול תחזוקתי ארוך טווח.

אם למטופל נרשם בעבר נוירולפטיקה טיפוסית שהייתה יעילה ונסבלת היטב, יש לחדש את הטיפול בתרופה זו. מבין הנוירולפטיקה הטיפוסית, הלופרידול (5-15 מ"ג/יום) ופלופנזין (4-15 מ"ג/יום) משמשות לרוב; במינונים המצוינים, הן בדרך כלל אינן גורמות לתופעות לוואי חמורות. חולים שבעבר קיבלו תרופות בעלות השפעה אנטי-פסיכוטית חלשה יותר (לדוגמה, פרפנזין או כלורפרומזין) יכולים לקבל מרשם חוזר לאותן תרופות. בשל הסיכון הגבוה לתופעות לוואי אקסטראפירמידליות, נוירולפטיקה טיפוסית אינה נחשבת כיום לתרופות בחירה ראשונה בחולים עם סכיזופרניה שאובחנה לאחרונה. [ 51 ]

אלגוריתמי טיפול אינם מזכירים טיפול אלקטרו-קונוולסיבי (ECT) בפרק הראשון. עם זאת, ניתן לשקול זאת כאפשרות טיפול, במיוחד בחולים הנמצאים בסיכון לפגוע בעצמם או באחרים. ECT משמש לעתים קרובות יותר בחולים עם "פרק ראשון של פסיכוזה", הכולל מאניה פסיכוטית אפשרית, מאשר בחולים עם פרק ראשון של סכיזופרניה.[ 52 ]

טיפול באי שקט ונדודי שינה

מטופלים לעיתים קרובות הופכים נסערים ועוינים מיד לאחר אשפוזם. בדרך כלל ניתן להפחית את התסיסה על ידי הכנסת המטופל לסביבה רגועה ומבוקרת. בנוסף, ניתן לרשום לורזפאם (0.5-2 מ"ג), בעל השפעה חרדתית והיפנוטית, כדי להרגיע את המטופל. [ 53 ] לורזפאם משמש בדרך כלל לזמן קצר, הכרחי כדי לנרמל את התנהגות המטופל. רוב המטופלים מגיבים לטובה לסביבה רגועה ומדודה; לורזפאם נדרש רק למשך 1-2 ימים. אם בנזודיאזפינים קצרי טווח הם התווית נגד, נוירולפטיקה משמשת במינונים גבוהים יחסית כדי לדכא תסיסה, כגון הלופרידול (1-5 מ"ג דרך הפה או 1-2 מ"ג תוך שרירי) או דרופרידול (1-2 מ"ג תוך שרירי). תרופות אלו צריכות להיחשב כתרופות רזרביות עקב האפשרות לפתח הפרעות אקסטראפירמידליות, כולל דיסטוניה. יש לתת דרופרידול רק כאשר קיימים תנאים לתיקון חירום של תפקוד לקוי של הלב וכלי הדם, שכן תרופה זו, למרות היותה נדירה, עלולה לגרום לקריסה מסכנת חיים. כמו לוראזפאם, תרופות אלו ניתנות לתקופה מוגבלת (1-2 הימים הראשונים לאשפוז).

הסיבוך השני של אפיזודה פסיכוטית חריפה, שלעתים קרובות דורש תיקון, הוא הפרעת שינה. התרופה המועדפת במקרה זה היא גם בנזודיאזפינים (למשל, לוראזפאם). אם הם התווית נגד, ניתן להשתמש בדיפנהידרמין או כלורל הידראט כגלולת שינה. יש להגביל את השימוש בכדורי שינה גם כן בזמן, מכיוון שנורמליזציה של השינה מתרחשת בדרך כלל תוך 1-2 שבועות מתחילת אפיזודה פסיכוטית חריפה. [ 54 ], [ 55 ]

טיפול בהפרעות אקסטרה-פירמידליות

הפרעות אקסטראפירמידליות הן אחד הסיבוכים החמורים ביותר של טיפול נוירולפטי. הן יכולות להתבטא בתסמינים של פרקינסון, אקתזיה ודיסטוניה, המופיעים במהירות או בהדרגה. [ 56 ] בעת שימוש בנוירולפטיות מהדור החדש, ההסתברות לפתח פרקינסון המושרה על ידי תרופה מצטמצמת למינימום. עם זאת, רק קלוזפין, בהיותה תרופה אנטי-פסיכוטית יעילה, כמעט אף פעם לא גורם לפרקינסון. אף על פי כן, בשל הסיכון לאגרנולוציטוזיס, לא מומלץ להשתמש בו כתרופה הבחירה הראשונה. נוירולפטיות אטיפיות אחרות (ריספרידון, אולנזפין, סרטינדול וקוויטיפין), למרות שהן גורמות להפרעות אקסטראפירמידליות בתדירות נמוכה יותר מאשר נוירולפטיות טיפוסיות, עדיין יכולות לגרום לפרקינסון, במיוחד במינונים גבוהים. לכן, בעת שימוש בתרופות אלו, חשוב לא לחרוג מהמינונים המומלצים בדרך כלל ולנטר באופן קבוע את מצב החולים.

אחד היתרונות החשובים ביותר של תרופות נוירולפטיות אטיפיות הוא שניתן לבטל את תסמיני הפרקינסון הנגרמים על ידי תרופה על ידי הפחתת מינון התרופה מבלי לפגוע בהשפעה האנטי-פסיכוטית. [ 57 ] אם התסמינים הגוברים של פרקינסון מגבילים באופן משמעותי את חיי המטופל, יש לרשום תרופות אנטי-פרקינסוניות מהירות פעולה, כגון דיפנהידרמין או בנזוטרופין, כדי לתקן אותן. השימוש בהן גם מפחית את הסבירות לפתח תגובה דיסטונית חריפה. עם זאת, השיטה העיקרית לתיקון תסמיני הפרקינסון אצל מטופל הנוטל תרופה נוירולפטית אטיפית היא הפחתת מינון התרופה, והתרופה האנטי-פרקינסונית נקבעת רק לזמן מוגבל. [ 58 ]

פרקינסוניזם המתפתח בזמן נטילת נוירולפטיקה טיפוסית הוא בדרך כלל בולט ומתמשך יותר. השיטה העיקרית לתיקונו היא גם הפחתת מינון הנוירולפטיקה, שברוב המקרים מביאה לאפקט הרצוי. תרופה אנטי-פרקינסונית יכולה להיות שימושית, אך במידת האפשר, יש להשתמש בה רק במצבים חריפים. אם פרקינסוניזם או תופעת לוואי אקסטרה-פירמידלית אחרת התפתחה בזמן נטילת נוירולפטיקה טיפוסית במשך זמן רב ואינה פוחתת כאשר המינון שלה מופחת, יש ליטול נוירולפטיקה אטיפית. [ 59 ] אם פרקינסוניזם מתמשך התפתח בזמן נטילת נוירולפטיקה אטיפית, יש ליטול תרופה אחרת מאותה קבוצה. אם אמצעים אלה אינם יעילים, ניתן לרשום קלוזפין.

טיפול באקתזיה

אקתיזיה עשויה להיות משולבת עם תסמונות אקסטראפירמידליות אחרות. אקתיזיה נגרמת הן על ידי נוירלפטיקה אטיפית והן על ידי תרופות נוירולפטיות טיפוסיות. סיבוך זה מתוקן על ידי הפחתת מינון הנוירולפטיקה ובנוסף מרשם חוסמי בטא. במקרים מסוימים, יש צורך להחליף את התרופה לנוירולפטיקה מסוג אחר. קלוזפין יכול להפחית אקתיזיה עמידה לשיטות טיפול אחרות.

• המלצה (רמה ד') כדי להפחית את הסיכון לפתח אקתיזיה חריפה, על רופאים להימנע מהעלאה מהירה של מינון התרופות האנטי-פסיכוטיות.
• המלצה (רמה ד') על רופאים לשקול הפחתת מינון בחולים עם אקתיזיה מתמשכת המקבלים מינון יציב של תרופות אנטי-פסיכוטיות, בהתחשב בסיכון הפוטנציאלי להחמרה קלינית של ההפרעה הנפשית.
• המלצה (רמה ד') כאשר שוקלים את הסיכונים והיתרונות של שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות משולבות בחולה, על הרופאים לקחת בחשבון את הסיכון המוגבר לאקתזיה ואת היעדר ראיות ליעילות הקלינית של אסטרטגיה זו.
• המלצה: (רמה ד') אם נקבעה פוליפארמה אנטי-פסיכוטית ונצפית אקתזיה משמעותית קלינית עקבית, על הרופאים לנסות להשיג טיפול אנטי-פסיכוטי יחיד על ידי הפחתה הדרגתית והפסקה של אחת התרופות האנטי-פסיכוטיות או מעבר לאנטי-פסיכוטי אחר אם ניתן להשיג זאת ללא הידרדרות קלינית.[ 60 ]

טיפול תחזוקתי בסכיזופרניה

רוב ההנחיות הנוכחיות לפסיכוזה בפרק ראשון ממליצות להמשיך בטיפול תרופתי אנטי-פסיכוטי למשך תקופה לאחר הפוגה של הפרק הראשון של הפסיכוזה כדי למנוע הישנות, לדוגמה ההנחיות הקליניות האוסטרליות לפסיכוזה מוקדמת קובעות כי ניתן להמשיך בטיפול אנטי-פסיכוטי למשך 12 חודשים או יותר, וההנחיה של המכון הלאומי למצוינות בבריאות ובטיפול "פסיכוזה וסכיזופרניה: טיפול וניהול" קובעת: "יש ליידע את המטופל כי קיים סיכון גבוה להישנות אם יפסיק ליטול את התרופה ב-1-2 השנים הקרובות." [ 61 ] לאחר שהתסמינים חלפו והמטופל התייצב, ניתן טיפול תחזוקתי ארוך טווח כדי למנוע החמרה או הישנות של התסמינים. הטיפול בשלב זה ניתן בדרך כלל על בסיס אמבולטורי, לכן חשוב למזער תופעות לוואי ולהבטיח היענות להמלצות הטיפול. איכות חיים ויעילות כלכלית הן בעלות חשיבות מיוחדת בשלב זה של הטיפול. השגת מטרות אלו אפשרית רק באמצעות שיקום פסיכו-סוציאלי יעיל בשילוב עם טיפול תרופתי. [ 62 ]

טיפול אנטי-פסיכוטי ארוך טווח הוכר זה מכבר כגישה האופטימלית ביותר לטיפול ברוב חולי סכיזופרניה. מחקרים מבוקרים מראים כי החמרות מתרחשות בתדירות נמוכה פי שלושה עם תרופות נוירולפטיות מאשר עם פלצבו. מינונים גבוהים של תרופות נוירולפטיות (שווה ערך ל-600-1200 מ"ג של כלורפרומזין) שימשו לטיפול תחזוקתי במשך שנים רבות. על רקע גישה זו, תדירות ההתקפים והאשפוזים החוזרים בשנות ה-60 וה-80 ירדה, אך נותרה משמעותית למדי. נעשו ניסיונות להגביר את יעילות הטיפול על ידי מתן מינונים גבוהים מאוד. עם זאת, מחקרים מבוקרים לא הראו יתרונות לטקטיקה זו. בנוסף, כאשר מתן מינונים גבוהים, תדירות הדיסקינזיה המאוחרת גדלה, ונכונותם של החולים לשתף פעולה (היענות) ירדה. [ 63 ]

כדי לשפר את ההיענות לטיפול, הוצגו פורמולציות דפו ארוכות טווח של פלופנזין והלופרידול, שבהן החומר הפעיל נקשר לדקנואט ליפיד. הפורמולציות ניתנות תוך שרירית. זריקה אחת מספקת רמות יציבות של התרופה בדם למשך 4 שבועות. בניסויים קליניים, פורמולציות דפו סיפקו שיעור גבוה יותר של מניעת הישנות בהשוואה לתרופות דרך הפה (Davis et al., 1993). כתוצאה מכך, מומחים רבים סבורים כי פורמולציות דפו אינן בשימוש מספק בארצות הברית. [ 64 ]

נקבע כי אם מינון הנוירולפטי עולה על הערך השווה ל-375 מ"ג של כלורפרומזין, יעילות טיפול התחזוקה אינה עולה. יחד עם זאת, בכמחצית מהחולים, המינון המינימלי היעיל שווה ערך לכ-50-150 מ"ג של כלורפרומזין. על פי ההמלצות המודרניות, מינון התחזוקה הסטנדרטי צריך להיות שווה ערך ל-300-600 מ"ג של כלורפרומזין.

בעשור האחרון נבדקו שיטות שונות לשינוי יחס הסיכון-תועלת של טיפול תחזוקתי לכיוון חיובי יותר. התברר כי עם הפחתה משמעותית במינון התחזוקתי, ניתן להפחית את הסיכון לתופעות לוואי, להגביר את ההיענות, ובמקביל לשמור על האפקט הטיפולי עבור רוב הפרמטרים. תוצאות מחקרים אלה עוררו עניין רב והובילו לשינויים בפרקטיקות הטיפול. עם שימוש ארוך טווח בנוירופלטיקה במינון של 10% מהסטנדרט, שכיחות ההחמרות עלתה, אך מידת ההסתגלות החברתית של המטופל הייתה גבוהה יותר, והסיכון לתופעות לוואי היה נמוך יותר. כאשר מתן מינון של 20% מהסטנדרט, שכיחות ההחמרות הייתה גם גבוהה יותר, אך הן היו פחות בולטות. יתר על כן, ניתן היה לטפל בהחמרות אלו על בסיס אמבולטורי, בנוסף למתן דרך הפה של התרופה. במקביל, ביטויים אחרים של המחלה, כולל תסמינים שליליים, פחתו.

תוצאות דומות התקבלו כאשר חולים לא קיבלו טיפול תחזוקתי וטיפול אנטי-פסיכוטי אינטנסיבי החל רק עם הופעת התסמינים הראשונים של הישנות. עם זאת, תוכנית זו התבררה כמעיקה יותר הן עבור החולים והן עבור הפסיכיאטרים, ותוצאותיה היו בדרך כלל לא משכנעות כמו עם טיפול תחזוקתי במינון נמוך. מחקר אחד שהשווה ישירות את יעילות טיפול תחזוקתי סטנדרטי ובמינון נמוך עם טיפול שניתן רק עם תחילת התסמינים הראה כי עם שימוש מתמשך במינון נמוך, מינון התרופה הכולל (במהלך תקופת המחקר) היה נמוך יותר ותדירות הישנות התסמינים הפסיכוטיים הייתה נמוכה יותר מאשר עם טיפול בהחמרות בלבד. עם זאת, שתי התוכניות הללו הפחיתו את השפעת התרופות האנטי-פסיכוטיות על המטופל ואת חומרת התסמינים השליליים בהשוואה לטיפול תחזוקתי במינון סטנדרטי. עם זאת, עד סוף תקופת המחקר בת השנתיים, שיעור ההישנות בקבוצות הטיפול האלטרנטיבי היה גבוה יותר מאשר בחולים שקיבלו טיפול תחזוקתי במינון סטנדרטי, אך לא נמצאו הבדלים משמעותיים בחומרת התסמינים הפסיכוטיים.

הנתונים שסופקו מאפשרים לנו לגבש את ההמלצות הבאות.

1. עבור רוב החולים, טיפול תחזוקתי ארוך טווח עם מינונים קבועים של נוירולפטיקה הוא אופטימלי.
2. מינונים של נוירולפטיקה אופיינית צריכים להיות נמוכים משמעותית מאלה שהיו בשימוש בעבר (600-1000 מ"ג כלורפרומזין). כיום, מקובל להשתמש במינונים של 200-400 מ"ג, ובחולים רבים, מינונים של 150-300 מ"ג (במקביל לכלורפרומזין) יעילים.
3. תכשירי דפו משפרים את ההיענות של חולים המסכימים לסוג זה של טיפול. הניסיון הגדול ביותר עם טיפול תחזוקתי במינון נמוך הושג באמצעות תכשירי דפו. אם ניתן להשגיח באופן קבוע על החולים, ניתן לתת 12.5 מ"ג של פלופנזין דקנואט אחת ל-2-3 שבועות, ו-25-50 מ"ג של הלופרידול דקנואט - אחת ל-4 שבועות, רספרידון (קונסטה), 25-75 מ"ג - אחת ל-2 שבועות. מינונים אלה מספקים את האפקט הדרוש ברוב החולים. במקרה של החמרה תקופתית של פסיכוזה, ניתן לרשום נוירולפטיקה נוספת דרך הפה למשך מספר שבועות.
4. בחולים המסרבים לשימוש ארוך טווח בנוירופלטיקה, כמו גם בהפוגה ארוכת טווח לאחר אפיזודה פסיכוטית אחת, הטיפול מתבצע רק במהלך החמרה.
5. תופעות לוואי מתמשכות הן אינדיקציה להפחתת המינון.
6. הופעת התסמינים הראשונים של דיסקינזיה מאוחרת מהווה אינדיקציה להפסקת טיפול תחזוקתי (עם חידוש מתן נוירולפטי רק במקרה של החמרה של פסיכוזה), הפחתה משמעותית במינון הנוירולפטי, או החלפתו בקלוזאפין.

המלצות אלו עשויות להתעדכן לאחר שיהיו תוצאות מחקרים על טיפול תחזוקתי עם נוירולפטיקה מהדור החדש. כבר קיים מידע על יעילותו הגבוהה יותר של קלוזפין במניעת החמרות בחולים כרוניים עמידים לנוירולפטיקה אופיינית. הסיכון היחסי לתופעות לוואי אקסטראפירמידליות מאפשר לנו לצפות שהמטופלים יעשו טוב יותר את המלצות הרופא, וזה יגביר את יעילות הטיפול. עם זאת, בנוגע לנוירולפטיקה מהדור החדש, עדיין לא ברור האם הפחתת המינון שלהן מאפשרת אופטימיזציה של יחס הסיכון-תועלת. מצד שני, חשוב להשוות את תוצאות טיפול התחזוקתי עם נוירולפטיקה אטיפית ומינונים נמוכים של נוירולפטיקה אופיינית. לטיפול בריספרידון במינון של 4 מ"ג/יום יהיו יתרונות ללא ספק על פני מתן הלופרידול במינון של 15-20 מ"ג/יום. אך עדיין לא ברור האם יתרונות אלו יישמרו אם ההשוואה הייתה נעשית עם הלופרידול במינון של 4-6 מ"ג/יום או פלופנאזין דקנואט במינון של 12.5 מ"ג פעם בשלושה שבועות. אין ספק שבחירת התרופה כרוכה גם ביחס עלות-תועלת.

עמידות לטיפול בסכיזופרניה

סכיזופרניה עמידה לטיפול, התמשכות של תסמינים חיוביים למרות ≥2 מחקרים של מינון ומשך טיפול נאותים עם היענות מתועדת, היא בעיה קלינית חמורה עם ביטויים הטרוגניים. תגובה חלקית או לא מספקת לטיפול היא אחת הבעיות הקשות ביותר בטיפול תרופתי בסכיזופרניה. בעבר, התגברו על עמידות לטיפול על ידי שינוי מינון התרופה או על ידי מרשם תרופות נוספות כגון ליתיום, נוגדות פרכוסים או בנזודיאזפינים. עם הופעתו של קלוזפין, נוירולפטיקה מדור חדש יותר הפכו לשימוש נרחב יותר בטיפול בחולים כאלה. זאת בשל העובדה שנוירלפטיקה אטיפית יעילה יותר או גורמת משמעותית פחות תופעות לוואי מתרופות מסורתיות.

התנגדות לטיפול מובנת כהתמדה של תסמינים פסיכוטיים (תפיסה מעוותת של המציאות והתנהגות לא מאורגנת) והפרעות נלוות, למרות טיפול תרופתי הולם. [ 65 ]

נוירולפטיקה אופיינית

נוירולפטיקה אופיינית הינה תרופה מועדפת לטיפול בסכיזופרניה זה מכבר. הן נחשבות שוות ערך ביעילותן. רק מחקר השוואתי אחד מתוך יותר מ-100 מצא הבדלים ביעילותן. במחקרים מבוקרים, פחות מ-5% מהחולים עמידים לאחת מהנוירולפטיקה האופיינית הצליחו להשיג הצלחה על ידי החלפתה בתרופה מסורתית אחרת. בחירת התרופה הונחתה בעיקר על ידי הרצון להפחית את הסיכון לתופעות לוואי ולאפשרות לשנות את המינון. חומרים בעלי עוצמה גבוהה כמו הלופרידול ופלופנאזין נוטים יותר לגרום לתופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות, אך פחות נוטים לגרום לנמנום וליתר לחץ דם אורתוסטטי מאשר חומרים בעלי עוצמה נמוכה כמו כלורפרומזין ותיורידזין. הלופרידול ופלופנאזין הן הנוירולפטיקה היחידות הזמינות כתכשירי דפו למתן פרנטרלי. הן משפרות את ההיענות ולפעמים משיגות השפעה בולטת יותר. [ 66 ]

בחירת הנוירולפטיקה עבור מטופל מסוים תלויה ביעילות ובסבילות של התרופות שנרשמו לו קודם לכן. בהיעדר שיפור קליני לאחר שלושה שבועות של טיפול, יש לבדוק האם המטופל מקפיד על משטר הטיפול שנקבע על ידי מדידת רמת התרופה בדם. אם המטופל נוטל את התרופה בצורה מודעת, אז בהיעדר שיפור ניכר לאחר 4-8 שבועות, יש לשקול החלפת תרופה.

תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות

כאשר נוירולפטיקה טיפוסית אינה יעילה, נוירולפטיקה אטיפית הופכת לתרופות המועדפות. מתוך קבוצה זו, ארבע תרופות משמשות לרוב: קלוזפין, ריספרידון, אולנזפין וקוויאטיאפין. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

קלוזפין

מומלץ להשתמש בו כאשר נוירולפטיקה טיפוסית אינה משיגה את האפקט הרצוי, בין אם בשל יעילותה הנמוכה של התרופה ובין אם בשל תופעות לוואי חמורות. קלוזפין נותרה התרופה היחידה שיכולתה להתגבר על עמידות לטיפול בסכיזופרניה, שנקבעה על פי קריטריונים מחמירים, נחשבת מוכחת.

למרות היעילות הקלינית המשמעותית של קלוזפין, השימוש בו אינו משפר את ההסתגלות החברתית ואינו מפחית את עלויות הטיפול בחולה בכל החולים, במיוחד בשנה הראשונה לטיפול. ניתן להסביר זאת בחלקו על ידי העובדה שקלוזפין נרשמת בדרך כלל לחולים קשים לטיפול ומבלים זמן רב בבתי חולים פסיכיאטריים. בנוסף, הוא נמצא בשימוש על ידי מספר מוגבל של פסיכיאטרים המורגלים לעבוד איתו. מחקרים אחרים מראים כי טיפול ארוך טווח בקלוזאפין הוא חסכוני.

האסטרטגיה האופטימלית לשימוש בקלוזאפין היא עלייה הדרגתית במינון. ניתן לצפות להשפעה במינון של 200-600 מ"ג/יום. רק אם התרופה נסבלת היטב ניתן להעלות את המינון מעל 600 מ"ג/יום. לא מומלץ להעלות את מינון הקלוזאפין אם מופיעים התקפי שריר, אשר עשויים לשמש כמבשרים להתקפים אפילפטיים. בחולים המגיבים לקלוזאפין, שיפור מתרחש בדרך כלל תוך 8 שבועות מהגעה למינון האופטימלי.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

ריספרידון

ריספרידון מדכא ביעילות את הסימפטומים החיוביים של סכיזופרניה. בנוסף, כאשר התרופה ניתנת במינון של עד 6 מ"ג ליום, הסיכון לפתח הפרעות אקסטראפירמידליות אינו גבוה מזה של פלצבו. עם זאת, במינון של 10 מ"ג ליום ומעלה, התרופה גורמת להפרעות אקסטראפירמידליות, ותופעת לוואי זו תלויה במינון. לכן, מינונים נמוכים וגבוהים של ריספרידון יכולים להיות בעלי השפעות קליניות שונות. אין ראיות לכך שמינונים גבוהים של ריספרידון (8 מ"ג ליום ומעלה) יעילים יותר, ולכן עבור רוב החולים, מינון של 2 עד 6 מ"ג ליום נחשב אופטימלי.

למרות שישנן עדויות לכך שריספרידון יעיל יותר מהלופרידול, השאלה נותרת האם הוא עדיף על תרופות אנטי-פסיכוטיות קונבנציונליות בסכיזופרניה עמידה לטיפול המוגדרת על פי קריטריונים ברורים. למרות שהיו דיווחי מקרים של ריספרידון שהטמיע שיפור בחולים שהיו עמידים לטיפול בעבר, מחקרים אלה היו פתוחים או רטרוספקטיביים ולא היו מבוקרים.

מחקר אחד כזה מצא כי ריספרידון יעיל כמו קלוזפין בטיפול בכאב כרוני. עם זאת, המחקר לא ביצע ריבוד של החולים על סמך עמידותם לטיפול, והמחקר לא היה גדול מספיק כדי להשוות כראוי את יעילותן של שתי התרופות.

ידוע היטב כי ריספרידון אינו יעיל בחולים עמידים לקלוזאפין. עם זאת, ישנם דיווחים על יכולתו לשפר את איכות החיים ולהפחית את משך האשפוז בחולים עמידים לטיפול. מכיוון שריספרידון בטוח משמעותית מקלוזפין ונסבל טוב יותר מתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות, מומלץ להשתמש בריספרידון לחולים עמידים לטיפול לפני המעבר לקלוזאפין.

אולנזפין

הוא דומה לקלוזאפין בפעולתו הפרמקולוגית והוא יעיל בסכיזופרניה, הניתנת לטיפול בנוירולפטיקה. הוא גורם להפרעות אקסטראפירמידליות בתדירות נמוכה יותר מאשר נוירולפטיקה טיפוסית, ואקתזיה מתרחשת באותה תדירות במהלך טיפול בתרופה כמו עם פלצבו. בניסוי קליני פתוח, אולנזפין היה יעיל בחלק מהחולים שהיו עמידים באופן משמעותי לטיפול אנטי-פסיכוטי. עם זאת, לא ניתן היה לאשר תוצאה זו במחקר כפול סמיות; נצפתה רק ירידה בחרדה ובדיכאון. במינון היעיל ביותר (15-25 מ"ג/יום), אולנזפין נסבל טוב יותר באופן משמעותי מכלורפרומזין. ניתן לרשום אולנזפין לחולים עמידים לנוירולפטיקה טיפוסית, אך לא סביר שהוא ישפר משמעותית את מצבם של חולים עמידים לריספרידון.

קווטיאפין

יש לו זיקה גבוהה יותר לסרוטונין (5-HT1A) מאשר לקולטני דופמין. זהו נוירולפטי בעל פעילות נמוכה יחסית. יש לו את ההשפעה הגדולה ביותר במינון של 300-450 מ"ג/יום, כמו קלוזפין. התרופה בטוחה יותר מנוירלפטיות טיפוסיות, והסבירות לפתח הפרעות אקסטרה-פירמידליות (כולל אקתזיה) בעת השימוש בה אינה גבוהה יותר מאשר עם פלצבו.

בעת טיפול בחולים עמידים לטיפול, יש לזכור את הנקודות הבאות.

1. עמידות לטיפול נקבעת על ידי נוכחות של הפרעות פסיכוטיות מתמשכות או ביטויים פסיכופתולוגיים אחרים שקשה לטפל בהם.
2. עמידות לטיפול היא ספקטרום של מצבים, וחולים עמידים לחלוטין (עקשנים) לטיפול מהווים את החלק החמור ביותר בספקטרום זה.
3. קלוזפין היא התרופה האנטי-פסיכוטית היעילה ביותר בחולים עמידים לטיפול.
4. למרות שתרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור החדש בטוחות יותר מקלוזפין ומתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות, יעילותן בחולים עמידים לטיפול לא נקבעה באופן סופי.

טיפול בסכיזופרניה בשיטות אלטרנטיביות

אם טיפול מסורתי בסכיזופרניה אינו צלח, יש לטפל בה באמצעות טיפולים אלטרנטיביים. אלה כוללים תרופות אדג'ובנטיות, רסרפין וטיפול אלקטרו-קונוולסיבי (ECT). מכיוון שלא ניתן להוכיח את יעילותן של שיטות אלו, ניתן להשתמש בהן רק במצבים מסוימים.

תכשירי ליתיום

תוספת של ליתיום מאפשרת לחלק מהחולים עם סכיזופרניה להתגבר על עמידות לטיפול. קורס ניסיון של 4 שבועות מספיק כדי להעריך את יעילות הליתיום. למרות שליתיום יעיל יותר בחולים עם הפרעות רגשיות, השימוש בו מניב תוצאות חיוביות גם בקטגוריות אחרות של חולים. על פי נתונים מסוימים, ליתיום מפחית עוינות בחולים עמידים ועשוי להיות שימושי במיוחד במקרים של תסיסה. [ 82 ]

למרות שמחקרים על ליתיום (כתרופה אדג'ובנטית) בחולים עם סכיזופרניה עמידה לטיפול הראו תוצאות חיוביות, הם נערכו על קבוצות קטנות של חולים. לכן, לא ניתן לראות את יעילותו של ליתיום כמוכחת. יש לנקוט משנה זהירות בעת שימוש בליתיום בשילוב עם נוירולפטי טיפוסי או קלוזפין עקב הסיכון לדליריום ואנצפלופתיה.

נוגדי פרכוסים

קרבמזפין וחומצה ולפרואית יעילים בהפרעה רגשית דו-קוטבית עם ביטויים פסיכוטיים. עם זאת, הם משמשים לעתים קרובות כתרופה אדג'ובנטית בסכיזופרניה. מספר מחקרים מבוקרים הראו את יעילותו הבלתי מעורערת של קרבמזפין כתרופה אדג'ובנטית בחולים עם סכיזופרניה, אך מחקרים אלה כללו מספר קטן של חולים. שינויים חיוביים היו בדרך כלל מתונים והתייחסו יותר לתחומים כמו התנהגות והסתגלות חברתית. קרבמזפין אינו יכול לשמש כחלופה לנוירולפטיקה, מכיוון שהוא אינו מסוגל למנוע הישנות של סכיזופרניה.

יש להשתמש בקרבמזפין בזהירות מכיוון שהוא עלול לגרום לחוסר התמצאות, אטקסיה ואגרנולוציטוזיס. בנוסף, קרבמזפין יכול להפחית את ריכוז ההלופרידול בדם בכ-50%. בשל הסיכון לדלקת כבד רעילה, יש לנקוט משנה זהירות גם בעת מתן חומצה ולפרואית.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

בנזודיאזפינים

ישנם מספר דיווחים על השימוש בבנזודיאזפינים כתרופה אדג'ובנטית בסכיזופרניה עמידה לטיפול. התוצאות מעורבות: כמה מחקרים כפולי סמיות הראו השפעה חיובית של בנזודיאזפינים, בעוד שאחרים הראו שהשימוש בהם אינו יעיל. מאחר ועצבנות וחרדה שכיחים בקרב חולים בסכיזופרניה, אין זה מפתיע שבנזודיאזפינים נרשמים לעתים קרובות להם. עם זאת, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן תרופות אלו, שכן השימוש בהן עלול לגרור נמנום מתמשך, עייפות, אטקסיה, תלות בסמים וחוסר עכבות התנהגותיות. בנוסף, בנזודיאזפינים עשויים להגביר את ההשפעה הרעילה של קלוזפין. תרופות נוגדות חרדה בסכיזופרניה משמשות בעיקר להקלה על תסיסה או לטיפול בתסמינים מוקדמים (תסמינים מוקדמים של הישנות) בחולים המסרבים ליטול תרופות נוירולפטיות.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

תרופות נוגדות דיכאון

חולים רבים עם סכיזופרניה חווים דיכאון במהלך האפיזודה האקוטית ולעתים קרובות סובלים מדכאון בשלב הכרוני. תרופות נוירולפטיות עלולות להחמיר את תסמיני הדיכאון. בעבר, תרופות נוגדות דיכאון שימשו לעיתים רחוקות בסכיזופרניה מחשש שהן עלולות לעורר פסיכוזה. זה כנראה לא סביר. באופן כללי, תרופות נוגדות דיכאון יעילות במידה בינונית בלבד ברוב החולים עם סכיזופרניה ואינן הופכות את הדמורליזציה. עם זאת, חולים עם דיכאון מתמשך או אפיזודה דיכאונית המתרחשת בנפרד מהפרעות פסיכוטיות צריכים לקבל תרופות נוגדות דיכאון במינון היעיל הנמוך ביותר. קלוזפין הוכח כבעל השפעה חיובית על מצב רוח מדוכא ומפחית את הסיכון להתאבדות.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

טיפולים אחרים לסכיזופרניה

למרות שמספר מחקרים בשנים האחרונות הראו השפעות מועילות של חוסמי בטא ורסרפין בסכיזופרניה עמידה לטיפול, לא נערכו ניסויים מבוקרים של תרופות אלו תוך שימוש בקריטריונים אבחוניים נוכחיים. לפיכך, ישנן מעט ראיות לכך שטיפול ארוך טווח באחת מהתרופות יעיל.

כמו כן, אין ניסויים מבוקרים של טיפול ECT (טיפול אלקטרו-אקטי) בסכיזופרניה עמידה לטיפול. לפני תחילת השימוש בקלוזפין, מספר מחקרים הראו כי טיפול זה יכול להיות יעיל בחולים עמידים לתרופות, אם כי ההשפעה הייתה גדולה יותר בחולים עם היסטוריה קצרה יותר של מחלה. שני מחקרים פתוחים הראו כי טיפול ECT עשוי להיות בעל תועלת מסוימת בחולים עמידים לקלוזאפין. עם זאת, לא דווח על עמידות ההשפעה והיעילות ארוכת הטווח של טיפול ECT.

כדי להגביר את יעילות הטיפול התרופתי האנטי-פסיכוטי, יש לפעול לפי העקרונות הבאים.

1. הגדרה מדויקת של המטרה הטיפולית - התסמינים שהטיפול יכוון לתקן. תרופות נוירולפטיות יעילות יותר בטיפול בתסמינים החיוביים של סכיזופרניה, הכוללים הזיות, מחשבות שווא, הפרעות חשיבה והתנהגות לא הולמת. תרופות מהדור החדש יכולות להשפיע גם על תסמינים שליליים, כגון בידוד חברתי, נסיגה והקהות רגשית, במיוחד אם הם נגרמים על ידי תרופות נוירולפטיות אופייניות. קלוזפין יעיל במיוחד בטיפול בחולים עוינים ותוקפניים הסובלים מפסיכוזה. בחירת המטרה הטיפולית מאפשרת הערכה מדויקת יותר של יעילות התרופה.
2. ניתן להעריך את יעילותו של נוירולפטי רק לאחר שניתן לו במינונים אופטימליים למשך זמן ארוך מספיק. כלל זה חשוב במיוחד לביצוע לפני הכללת תרופות עזר במשטר הטיפול. אחרת, עלולים להתעורר קשיים בלתי עבירים בבחירת הטיפול האופטימלי. נוירולפטיקה אופיינית נקבעת לעיתים קרובות במינון גבוה מדי, דבר המשפיע לרעה על יעילות הטיפול (אפילו בפסיכוזה חריפה) עקב תופעות לוואי והיענות נמוכה של המטופל.
3. יש לזכור כי הסיבה לעמידות לכאורה לטיפול עשויה להיות סבילות לקויה לתרופה, אי היענות למשטר הטיפול (אי-היענות). תמיכה חברתית לא מספקת או חוסר סיוע פסיכו-סוציאלי עלולים ליצור מראית עין של עמידות לטיפול. לכן, לפני ההכרה בתרופה מסוימת כלא יעילה, יש לשלול גורמים אלה. למרות שטווח המינון הטיפולי עבור רוב הנוירולפטיקה אינו נקבע במדויק, מדידת ריכוז התרופה בדם יכולה להיות שימושית, שכן היא מסייעת לבדוק האם המטופל נוטל את התרופה באופן קבוע.
4. יש צורך להעריך במדויק את יעילות המונותרפיה עם תרופה מסוימת לפני המעבר לשילוב של תרופות. הרופא מנסה לעתים קרובות (לפעמים תחת לחץ חיצוני) לבחור טיפול שישחרר במהירות את המטופל מכל הביטויים הפסיכופתולוגיים שלו. אך יש לזכור כי היכולת לשפר את יעילות הטיפול הנוירולפטי לא הוכחה באף אחד מהאמצעים הנלווים. עוינות, עצבנות, נדודי שינה ובידוד יכולים להיות תוצאה של פסיכוזה ויכולים להיסוג רק על רקע טיפול אנטי-פסיכוטי מוצלח.
5. בחירת התרופה נעשית תוך התחשבות בסיכון לתופעות לוואי אקסטראפירמידליות. נוירולפטיקה מהדור החדש יעילה במינונים שאינם גורמים לסיבוכים אקסטראפירמידליים אצל רוב החולים. זה מאפשר להימנע מתופעות לוואי מתמשכות שהן הגורם ליעילות טיפול נמוכה.
6. חשוב לשמור על גישה טיפולית חיובית. מדי שנה מבחר התרופות האנטי-פסיכוטיות מתרחב. יש צורך לשמור על אמונתו של המטופל שגם במחלת הנפש הקשה ביותר, יימצא טיפול יעיל.
7. יש צורך לשים לב מרבית לגורמים סוציו-פסיכולוגיים, להגן על המטופל מפני לחץ, לקדם הבנה נאותה מצד המטופל ומשפחתו של אופי המחלה - זה מגביר משמעותית את יעילות הטיפול.

לתרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות יש מנגנון פעולה שונה מתרופות טיפוסיות, ולכן על רופאים לעשות שימוש מקסימלי בתכונות הפעולה הספציפיות של קבוצות תרופות שונות כאשר הם מנסים לעזור לחולים עמידים לטיפול. קלוזפין היא כיום התרופה היחידה שיכולה להתגבר על עמידות טיפולית. יעילותן של תרופות אחרות מהדור החדש בטיפול בסכיזופרניה עמידה לטיפול צריכה להיקבע במחקרים כפולי סמיות מתוכננים היטב עם קריטריונים מחמירים לבחירת חולים.

ביטול התסמינים השליליים של סכיזופרניה

למרות שרוב מקרי ההתנגדות לטיפול מתמקדים בהתמדה של תסמינים חיוביים, ישנה הכרה גוברת בחשיבותן של בעיות הקשורות לתסמינים שליליים מתמשכים. קלוזפין ותרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות מהדור החדש (ריספרידון, אולנזפין, קווטיאפין) הוכחו כיעילות יותר בהפחתת תסמינים שליליים מאשר תרופות אנטי-פסיכוטיות קונבנציונליות במחקרים כפולי סמיות. עם זאת, עדיין לא ברור האם תרופות אלו פועלות ישירות על התסמינים השליליים העיקריים של סכיזופרניה או שמא השפעה זו נובעת מהקלה על תסמינים אחרים.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

טיפול במצבים נלווים

דִכָּאוֹן

חולים רבים בסכיזופרניה המטופלים בתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות מפתחים תסמינים מתמשכים של דיכאון לאחר החמרה. במקרים אלה, יש צורך לנסות לזהות תופעות לוואי אקסטראפירמידליות אצל המטופל, להעריך את חומרת התסמינים השליליים ואת יעילות הטיפול. אם גורמים אלה למצב רוח ירוד נשללים, אזי מאובחן "דיכאון פוסט-פסיכוטי" ונקבעות תרופות נוגדות דיכאון. התרופות המועדפות במקרים אלה הן מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI), שכן, בניגוד לתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, הן חסרות פעולה כולינוליטית, דבר שיכול לסבך את החלמתו וטיפולו של המטופל. בנוסף, במנת יתר של SSRI, הסיכון לתוצאה קטלנית נמוך יותר מאשר בתרופות נוגדות דיכאון מסורתיות.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

הִתמַכְּרוּת

חולים רבים הסובלים מסכיזופרניה ארוכת טווח או פסיכוזות דמויות סכיזופרניה מפתחים התמכרות לסמים. יש לזהות ולטפל בחולים אלו באופן מיידי. תוכנית 12 הצעדים יעילה עבור רבים מהם. חשוב לשלב אותה עם תרופות אנטי-פסיכוטיות המסייעות בשמירה על רמיסיה אצל חולים. מאחר ששימוש בסמים מגביר את הסיכון לפתח דיסקינזיה מאוחרת, יש לרשום לחולים אלו תרופות נוירולפטיות אטיפיות במידת האפשר.

[ 111 ], [ 112 ]

פולידיפסיה פסיכוגנית

חולים עם פסיכוזות כרוניות סובלים לעיתים קרובות מפולידיפסיה פסיכוגנית. הפרעה זו נובעת ככל הנראה באופן משני עקב תפקוד לקוי של מנגנוני דיכוי הצמא במוח, ולעתים קרובות עמידה לטיפול התנהגותי. פולידיפסיה פסיכוגנית היא סיבוך שעלול להיות מסוכן, מכיוון שהיא עלולה להוביל לתפקוד לקוי של הכליות והלב. במקרה זה, התרופה המועדפת היא נוירולפטי בעל פעילות אנטיכולינרגית מינימלית, כגון ריספרידון או סרטינדול. אם זה אינו יעיל, ניתן לרשום קלוזפין, שעשוי להיות שימושי בפולידיפסיה פסיכוגנית כרונית, ולהפחית תסמינים פסיכוטיים מצד אחד וצריכת מים מצד שני.

אי ציות של המטופל להוראות הרופא (אי ציות של המטופל)

חולים הסובלים מסכיזופרניה ופסיכוזה דומה לסכיזופרניה במשך זמן רב עלולים להתקשות בביצוע הוראות הרופא. מאחר שרבים מהם אינם מסוגלים להעריך את מצבם כראוי, הם לעיתים קרובות מפסיקים לבצע את הוראות הרופא עם הזמן. הסיבות לאי-ציות להוראות עשויות להיות תופעות לוואי והיעדר השפעה ברורה של הטיפול עבור המטופל. אם יש חשד שהמטופל הפסיק לבצע את משטר הטיפול, יש צורך לבצע אותו/אותה בדיקה יסודית כדי לזהות אפילו ביטויים מינימליים של הפרעות אקסטרה-פירמידליות ואקתיזיה. לעתים קרובות תסמינים אלה, שכמעט ולא מורגשים במהלך הבדיקה, עלולים להפריע מאוד למטופל. טיפול פעיל בהם מגביר משמעותית את ההיענות. כדי למנוע התפתחות של הפרעות אקסטרה-פירמידליות, ייתכן שיהיה צורך בהתאמה מדוקדקת של מינון הנוירולפטי, שתאפשר שמירה על ההשפעה האנטי-פסיכוטית, אך למזער תופעות לוואי. מבין תרופות הדור החדש, הסיכון הנמוך ביותר לסיבוכים אקסטרה-פירמידליים, בנוסף לקלוזאפין, אופייני לסרטינדול ולקווטיאפין. אולנזפין וריספרידון עלולים לגרום להפרעות אקסטראפירמידליות (אם כי במידה פחותה יותר מאשר נוירולפטיות טיפוסיות), דבר המחייב ניטור קבוע של מצבו של המטופל. בפרט, הסבירות לפתח סיבוכים אקסטראפירמידליים בעת שימוש בריספרידון הופכת משמעותית אם המינון שלו עולה על 8 מ"ג/יום.

אם מטופלים אינם פועלים לפי ההמלצות למרות היעדר תופעות לוואי, מומלץ לרשום תרופת דפו. כיום, שתי תרופות כאלה משמשות - הלופרידול דקנואט ופלופנאזין דקנואט. הלופרידול דקנואט ניתן במינון של 25-100 מ"ג תוך שרירית אחת ל-4 שבועות. למרות שלעיתים מתחילים את הטיפול במינון גבוה יותר, התרופה נסבלת טוב יותר אם המינון שלה אינו עולה על 100 מ"ג. פלופנאזין דקנואט ניתן במינון של 25-50 מ"ג תוך שרירית אחת ל-3-4 שבועות. בעת שימוש בתרופות דפו, יש צורך לבדוק בקפידה את המטופל לאיתור הפרעות אקסטראפירמידליות ולנסות למצוא את המינון המינימלי היעיל (Schooler, 1996).

תופעות לוואי מתמשכות

אם המטופל מפתח ברדיקינזיה מתמשכת או נוקשות שרירים, מינון הנוירולפטי כנראה גבוה מדי ויש להפחיתו. אם התסמינים נמשכים לאחר הפחתת המינון, יש להחליף את התרופה שהמטופל נוטל בנוירולפטי מסוג אחר. אם המטופל מטופל בנוירולפטי טיפוסי, מומלץ לעבור לאחת התרופות האטיפיות. ברדיקינזיה ונוקשות שרירים עלולות להיחלש תוך מספר חודשים לאחר הפסקת הנוירולפטי הטיפוסי, מכיוון שהתרופה ממשיכה להשתחרר באיטיות מה"מחסן". לכן, חשוב להסביר למטופל שלאחר המעבר לתרופה חדשה, ניתן לצפות לשיפור רק לאחר מספר שבועות.

באופן דומה, אם האקתזיה נמשכת, יש לנסות להפחית את מינון הנוירולפטי הנלקח, אך ראשית, לברר האם הוא חורג מהמינון המינימלי היעיל. אם האקתזיה נמשכת, הוספת פרופרנולול או חוסם בטא אחר עשויה לעזור. לעיתים הגיוני לעבור לתרופה אנטי-פסיכוטית מסוג אחר, כולל מנוירלפטי אטיפי אחד לאחר. אם לא ניתן לתקן את האקתזיה בדרך זו, מומלץ לרשום קלוזפין.

מטופלות הנוטלות נוירולפטיות חווים לעיתים קרובות בעיות בתחום המיני, למשל, חוסר סיכה או אימפוטנציה. נשים עלולות לחוות אמנוריאה או דיסמנוריאה; גברים, כמו גם נשים, עלולים לחוות גלקטוריאה, כאב ונפיחות בבלוטות החלב. ירידה בזקפה ופגיעה בסיכה, כאבים ביחסי מין יכולים להיות מוסברים גם על ידי נטילת תרופות בעלות פעילות כולינוליטית בולטת - ניתן לטפל בסיבוכים אלה על ידי הפחתת המינון או מרשם תרופה בעלת פעילות כולינוליטית מינימלית. תרופות בעלות תכונות חסימה אדרנרגיות בולטות יכולות גם הן לגרום להפרעות בתחום המיני. לפיכך, דווח על הפרעות בשפיכה על רקע טיפול בתיורידזין; סביר להניח, שאותן יכול להיגרם על ידי נוירולפטיות אחרות. במקרים כאלה, יש צורך גם בהפחתת מינון התרופה, ואם צעד זה אינו יעיל, יש להחליף את התרופה. נפיחות ורגישות בבלוטות החלב, אי סדירות במחזור החודשי עשויים להיות קשורים לעלייה ברמות פרולקטין, הנגרמות על ידי נטילת נוירולפטיקה החוסמת ביעילות את קולטני הדופמין. סיבוכים כאלה נצפים הן בשימוש בנוירולפטיקה אופיינית, במיוחד תרופות בעלות פוטנציאל גבוה, והן בשימוש בריספרידון. למרות שבמקרה זה הפחתה במינון התרופה עשויה לסייע, לעתים קרובות יש צורך לעבור לתרופה מסוג אחר.