תסמינים של אקרומגליה וג'יגנטיות

תלונות אופייניות לאקרומגליה כוללות כאב ראש, שינויים במראה והגדלה של הידיים והרגליים. המטופלות סובלות מתחושת נימול בידיים, חולשה, יובש בפה, צמא, כאבי מפרקים ותנועות מוגבלות וכואבות. עקב העלייה ההדרגתית בגודל הגוף, המטופלות נאלצות להחליף נעליים, כפפות, כובעים, תחתונים ובגדים לעתים קרובות. כמעט כל הנשים חוות אי סדירות במחזור החודשי, ו-30% מהגברים מפתחים חולשה מינית. גלקטוריאה נצפית ב-25% מהנשים עם אקרומגליה. אנומליות אלו נגרמות מהפרשת יתר של פרולקטין ו/או אובדן תפקוד גונדוטרופי של בלוטת יותרת המוח. תלונות על עצבנות, הפרעות שינה וירידה בביצועים שכיחות.

כאבי ראש עשויים להשתנות באופיים, במיקום ובעוצמתם. לעיתים, נצפים כאבי ראש מתמשכים, בשילוב עם דמעות, מה שגורם למטופל להזדעזע. מקור כאבי הראש קשור ללחץ תוך גולגולתי מוגבר ו/או דחיסה של הסרעפת הטורקית (sella turcica) על ידי גידול גדל.

חולשה (בהיעדר אי ספיקת יותרת הכליה) מוסברת על ידי התפתחות מיופתיה, כמו גם נוירופתיה פריפרית הנובעת מבצקת ברקמות רכות וריבוי סיבי פרי-או אנדו-נוירליים.

השינוי במראה קשור להתעבות תווי הפנים, הגדלת קמטי הגבות, עצמות הלחיים, לסת תחתונה עם סגר לקוי (פרוגנתיזם) והרחבת המרווחים הבין-שיניים (דיאסטמה). נצפית הגדלה של כפות הרגליים והידיים, היפרטרופיה של הרקמות הרכות של הפנים - אף, שפתיים, אוזניים. הלשון מוגדלת (מקרוגלוסיה), עם טביעות שיניים.

אקרומגליה מאופיינת לעיתים קרובות בהיפרפיגמנטציה של העור, הבולטת ביותר באזור קפלי העור ובאזורים עם חיכוך מוגבר. העור לח ושמנוני (עקב תפקוד מוגבר של בלוטות הזיעה והחלב, המוגדלות הן בגודלן והן בכמותן), צפוף, מעובה, עם קפלים עמוקים הבולטים יותר בקרקפת. נצפית היפרטרכיזיס. שינויים עוריים באקרומגליה הם תוצאה של התפשטות רקמת חיבור והצטברות של מטריצה תוך תאית. רמות מוגברות של מוקופוליסכרידים חומציים מובילות לבצקת אינטרסטיציאלית.

העלייה בנפח רקמת השריר מתרחשת לא כל כך עקב היפרטרופיה של סיבי שריר, אלא עקב ריבוי תצורות רקמת חיבור. בתחילת המחלה, הכוח הפיזי והביצועים עולים באופן משמעותי, אך ככל שהיא מתקדמת, סיבי השריר הופכים טרשתיים ומנוונים, ונתוני אלקטרומיוגרפיה וביופסיה מצביעים על התקדמות מיופתיה פרוקסימלית. התפתחות ארתרופתיה אקרומגלית היא תוצאה של היפרטרופיה של רקמת הסחוס. ריבוי סחוס גרוני תורם להיווצרות קול צרוד נמוך אצל חולים.

המצב התפקודי של האיברים הפנימיים המוגדלים כמעט ואינו מושפע בשלבים הראשוניים של המחלה. עם זאת, ככל שהמחלה מתקדמת, מתפתחים סימנים של אי ספיקת לב, ריאות וכבד. חולים מפתחים שינויים טרשתיים בכלי הדם בשלב מוקדם למדי, ולחץ הדם עולה. הלב באקרומגליה מוגדל עקב ריבוי רקמות חיבור והיפרטרופיה של סיבי שריר, אך מנגנון השסתומים אינו גדל, מה שתורם להתפתחות אי ספיקת דם. מתפתחת ניוון שריר הלב, והפרעות הולכה לבביות אפשריות. נצפים שינויים מורפולוגיים בולטים באיברי הנשימה, המובילים להפרעות נשימה. חולים בשלב הפעיל של המחלה חווים לעיתים קרובות תסמונת דום נשימה בשינה, הנגרמת מחסימה של דרכי הנשימה.

ב-30% מהחולים נצפתה אקרופרסטזיה בדרגות שונות, הנובעת מדחיסה של עצבים על ידי מבני עצם או רקמות רכות היפרטרופיות. הנפוצה ביותר היא תסמונת התעלה הקרפלית, שהיא תוצאה של דחיסה של העצב המדיאני בתעלה הקרפלית ומתבטאת בחוסר תחושה ואובדן רגישות מישושית של האצבעות.

הפרעות מטבוליות קשורות ישירות להשפעה הפתולוגית של הפרשת יתר של הורמון סומטוטרופי. נקבע כי להורמון סומטוטרופי מספר תכונות ביולוגיות בסיסיות: אנבוליות, ליפוליטיות ואנטי-אינסולריות (סוכרתיות), והוא גם מווסת תהליכים גדילה, אנבוליים ואדפטיביים בגוף. השפעת ההורמון הסומטוטרופי על חילוף החומרים של חלבונים מתבטאת בעיקר בסינתזת חלבונים מוגברת, שמירה מוגברת של חנקן על ידי הגברת שילוב חומצות אמינו בחלבונים, סינתזה מואצת של כל סוגי ה-RNA והפעלת מנגנוני תרגום. אקרומגליה מאופיינת בהפעלת תהליכי ליפוליזה, ירידה בתכולת השומנים המופקדים בכבד ועלייה בחמצונם ברקמות פריפריאליות. שינויים אלה מתבטאים בעלייה בתכולת חומצות שומן לא אסטריות (NEFA), גופי קטון, כולסטרול, לציטין, בטא-ליפופרוטאינים בסרום הדם, וככל שהמחלה פעילה יותר, כך רמת ה-NEFA בדם גבוהה יותר.

בממוצע, 50-60% מהחולים סובלים מסבילות לגלוקוז לקויה. סוכרת גלויה מתרחשת בכ-20% מהמקרים. ההשפעה הסוכרתית של הורמון סומטוטרופי נובעת מפעולתו האנטי-אינסולרית, הכוללת גירוי גליקוגנוליזה, עיכוב פעילות ההקסוקינאז וניצול הגלוקוז על ידי רקמת השריר, והגברת פעילות אינסולינאז בכבד. עלייה ברמת חומצות השומן החופשיות עקב ההשפעה הליפוליטית של ההורמון משפיעה באופן מעכב על פעילותם של אנזימים גליקוליטיים ברקמות פריפריאליות, ומונעת ניצול תקין של גלוקוז. איי לנגרהנס מוגדלים ואפילו בסוכרת קשה, תאי בטא מכילים גרגירי אינסולין. הפרעות במנגנון האינסולרי מאופיינות בשתי השפעות דומיננטיות של הורמון גדילה: עמידות להשפעה ההיפוגליקמית של אינסולין והאצת הפרשת האינסולין, שרמתה מתואמת עם פעילות המחלה. תופעות של אנגיורטינופתיה סוכרתית באקרומגליה ובסוכרת נצפות לעיתים נדירות.

ישנן גם הפרעות בחילוף החומרים של מינרלים. הורמון סומטוסטרופי משפיע ישירות על תפקוד הכליות, ומקדם הפרשה מוגברת של זרחן אנאורגני, נתרן, אשלגן וכלורידים עם שתן. הפרעות בחילוף החומרים של זרחן-סידן אופייניות לאקרומגליה. עלייה ברמת הזרחן האנורגני בדם והפרשה מואצת של סידן עם שתן הן אינדיקטורים לפעילות המחלה. אובדן סידן עם שתן מפוצה על ידי ספיגה מואצת דרך מערכת העיכול עקב פעילות מוגברת של הורמון הפרהתירואיד. תואר שילוב של אקרומגליה עם היפרפרהתירואידיזם שלישוני ואדנומה של הפרהתירואיד.

מבחינת הפעילות התפקודית של בלוטות האנדוקריניות ההיקפיות, אקרומגליה מאופיינת בתגובה דו-פאזית, המתבטאת בעלייה ולאחר מכן בירידה בפעילות התפקודית. השלב הראשון קשור ישירות להשפעה האנבולית של הורמון גדילה, אשר מקדם את הפעלת תהליכים היפרטרופיים והיפרפלסטיים באיברים האנדוקריניים. בכמחצית מהמקרים, המחלה מלווה בזפק אאותירואיד מפושט או נודולרי, שאחת הסיבות לכך היא עלייה בסילוק הכלייתי ליוד. במקרים מסוימים, הופעת הזפק נובעת מהפרשה משולבת של הורמונים סומטוסרופיים והורמונים מגרים בלוטת התריס על ידי תאי הגידול. למרות העלייה בחילוף החומרים הבסיסי, רמות הבסיס של תירוקסין וטרייודותירונין בסרום הדם הן בדרך כלל בטווח הנורמלי.

בהתפתחות הגידול, ככל שהגידול גדל מעבר ל-sella turcica, מתווספים לתמונה הקלינית של המחלה תסמינים של תפקוד לקוי של עצבי הגולגולת והדיאנצפלון. דחיסה הדרגתית של הכיאזמה האופטי על ידי הגידול מתבטאת בהמיאנופסיה ביטמפורלית, ירידה בחדות הראייה והיצרות של שדות הראייה. המיאנופסיה יכולה להיות בעיקר חד-צדדית, כאשר הסימן המוקדם ביותר הוא תפיסה לקויה של צבע אדום. בצקת, סטאזיס ואטרופיה של עצבי הראייה נצפות באופן עקבי בפונדוס. ללא טיפול הולם, הפרעות אלו מובילות בהכרח לעיוורון מוחלט. ככל שהגידול גדל לכיוון ההיפותלמוס, החולים חווים נמנום, צמא, פוליאוריה ועלייה פתאומית בטמפרטורה; עם גדילה חזיתית - אפילפסיה, ובמקרה של נזק למערכת הריח - אנוסמיה; עם גדילה זמנית - התקפים אפילפטיים, המיאנופסיה הומונימית, המיפרזיס; כאשר הגידול מתפתח לכיוון הסינוסים הקברניים, זוגות III, IV, V, VI של עצבי גולגולת מושפעים. זה מתבטא בפטוזיס, דיפלופיה, אופתלמופלגיה, משכך כאבים בפנים ואובדן שמיעה.

התפתחות האקרומגליה כוללת מספר שלבים: פרה-אקרומגלית, היפרטרופית, גידולית וקצקטית. השלב הראשון מאופיין בסימנים המוקדמים ביותר של המחלה, שבדרך כלל קשים לאבחון. השלב ההיפרטרופי נרשם כאשר לחולים יש תופעות אופייניות של היפרטרופיה והיפרפלזיה של רקמות ואיברים. בשלב הגידול, התמונה הקלינית נשלטת על ידי סימנים המתווכים על ידי ההשפעה הפתולוגית של גידול בלוטת יותרת המוח על הרקמות הסובבות (לחץ תוך גולגולתי מוגבר, הפרעות עיניים ונוירולוגיות). השלב הקקצטי, הנגרם בדרך כלל מדימום לתוך גידול בלוטת יותרת המוח, הוא תוצאה הגיונית של המחלה עם התפתחות של פאנהיפופיטואיטריזם.

בהתאם לפעילות התהליך הפתולוגי, נבדלים שלב פעיל של המחלה ושלב רמיסיה. השלב הפעיל מאופיין בהגדלה הדרגתית של הגפיים, הידרדרות של קרקעית העין והיצרות של שדות הראייה, נוכחות של תסמונת צפלגית בולטת, חילוף חומרים לקוי של פחמימות, עלייה ברמות הורמון סומטוטרופי, זרחן אנאורגני, NEFA בדם, ירידה ברמות סומטוסטטין, הפרשת סידן מוגברת בשתן, רגישות פרדוקסלית להיפר- והיפוגליקמיה חריפה, ופעולת תרופות דופמינרגיות מרכזיות (L-dopa, parlodel).

על פי המאפיינים האנטומיים והפיזיולוגיים, הצורות המרכזיות של אקרומגליה מחולקות באופן קונבנציונלי להיפותלמוס ולהיפותלמוס. נקבע כי הפתוגנזה של שתי הצורות קשורה לפגיעה הראשונית של ההיפותלמוס ו/או החלקים שמעליה של מערכת העצבים המרכזית. צורת יותרת המוח מאופיינת בהפרה של האינטראקציה בין ההיפותלמוס להיפופיזה, מה שמוביל לשחרור סומטוטרופים מההשפעה המעכבת של ההיפותלמוס ותורם להיפרפלזיה בלתי מבוקרת שלהם. צורת יותרת המוח מאופיינת באוטונומיה של התפתחות הגידול, שסימניה הם עמידות הפרשת הורמון סומטוטרופי לתנודות מלאכותיות בגליקמיה (היפר-, היפוגליקמיה) ולהשפעת תרופות המשפיעות על מערכת העצבים המרכזית (תירוליברין, פרלודל), כמו גם היעדר עלייה בהורמון סומטוטרופי בשלב הראשוני של השינה. עם צורה זו של המחלה, נצפית עלייה משמעותית ברמת הורמון סומטוטרופי בדם. צורת ההיפותלמוס של אקרומגליה מאופיינת בשמירה על ויסות מרכזי של התפקוד הסומטוטרופי. הקריטריונים העיקריים הם רגישות ההורמון הסומטוטרופי להחדרת גלוקוז, כולל תגובה פרדוקסלית, נוכחות תגובה למבחן מגרה עם היפוגליקמיה של אינסולין, הופעת רגישות פרדוקסלית לתרופות ונוירופפטידים הפועלים במרכז (תירוליברין, לוליברין, פרלודל), ושימור הפרשה קצבית של ההורמון הסומטוטרופי.

רוב המחברים מבחינים בין שני וריאנטים של אקרומגליה: שפירה וממאירה. הראשונה נצפית לרוב בחולים מעל גיל 45. המחלה מתפתחת באיטיות, ללא סימנים קליניים ומעבדתיים בולטים של פעילות התהליך (כולל רמת ההורמון הסומטוטרופי) ועם עלייה קטנה יחסית בגודל הסלה טורצ'יקה. ללא טיפול, צורה זו של אקרומגליה יכולה להימשך בין 10 ל-30 שנים או יותר. במהלך ממאיר של אקרומגליה, המחלה מתרחשת בגיל צעיר יותר, מאופיינת בהתפתחות מהירה של תסמינים קליניים, נוקשות משמעותית של התהליך, עלייה בולטת יותר בגודל גידול בלוטת יותרת המוח עם יציאתו מעבר לסלה טורצ'יקה וליקוי ראייה. בהיעדר טיפול בזמן והולם, תוחלת החיים של החולים היא 3-4 שנים. בחזרה לסיווג הנ"ל של צורות אקרומגליה, יש להדגיש כי הגרסה הראשונה, השפירה, של המהלך אופיינית יותר לצורה ההיפותלמית של אקרומגליה, בעוד שהשנייה היא לצורת יותרת המוח עם צמיחה אוטונומית מהירה של גידול יותרת המוח ותמונה קלינית בולטת יותר של המחלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]