תסמונת ניאופלסטית אנדוקרינית מרובה סוג I

תסמונת ניאופלסטית אנדוקרינית מרובה, או MEN סוג I (אדנומטוזיס אנדוקרינית מרובה סוג I, תסמונת ורמר), היא מחלה תורשתית המאופיינת בגידולים בבלוטות יותרת התריס, הלבלב ובלוטת יותרת המוח. הביטויים הקליניים מתבטאים בהיפר-פרזיטיזם והיפרקלצמיה אסימפטומטית. כדי לקבוע נשאים של המחלה, יש צורך לחקור את הגנום של המטופל.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל של תסמונת MEN סוג I

MEN I נגרם ככל הנראה על ידי מוטציות בגן מדכא גידולים. גן זה מקודד לחלבון מנין, המווסת את התפשטות התאים.

כ-40% ממקרי MEN I כוללים גידולים של שלוש בלוטות - בלוטת יותרת התריס, הלבלב ובלוטת יותרת המוח. כמעט כל צירופי הגידולים והתסמינים המתוארים להלן אפשריים. חולה עם מוטציה בגן MEN I וחולה עם גידול MEN I נמצאים בסיכון לפתח גידול בעתיד. גיל הופעת המחלה נע בין 4 ל-81 שנים, אך השיא הוא אצל נשים בשנות ה-20 לחייהן וגברים בשנות ה-30 לחייהם. נשים מושפעות בתדירות כפולה מגברים.

[ 7 ], [ 8 ]

תסמינים של תסמונת MEN סוג I

התמונה הקלינית של המחלה תלויה באלמנטים הבלוטיים הנגועים.

טפסים

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

פאראתירואיד

היפרפאראתירואידיזם קיים ב-90% מהמקרים. הביטוי השכיח ביותר הוא היפרקלצמיה אסימפטומטית: כ-25% מהחולים סובלים מנפרוליתיאסיס או ליתיאסיס טובולומדולרי. בניגוד למקרים ספורדיים של היפרפאראתירואידיזם, היפרפלזיה מפושטת או אדנומות מרובות שכיחות יותר מאדנומות בודדות.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

לַבלָב

גידולים באיי הלבלב נצפים ב-30-74% מהמקרים של תסמונת זו. הגידולים הם בדרך כלל רב-מרכזיים, היפרפלזיה מפושטת או אדנומות מרובות שכיחים. ב-30% מהמקרים, גידולים באיי הלבלב ממאירים עם נטייה לגרורות. גידולים ממאירים באיי הלבלב הנגרמים על ידי MEN מסוג I הם לרוב שפירים מגידולים ממאירים מקריים באיי הלבלב.

כ-40% מהגידולים באיי הלבלב מקורם בתאי P והם גידולים המפרישים אינסולין המאופיינים בהיפוגליקמיה מתמשכת. גידולים תאיים שכיחים יותר בחולים מתחת לגיל 40. 60% הנותרים הם גידולים חוץ-תאיים ומופיעים באנשים מעל גיל 40. גידולים חוץ-תאיים נוטים יותר להיות ממאירים.

רוב גידולי איי הלבלב מפרישים פוליפפטיד לבלב, שמשמעותו הקלינית אינה ידועה. גסטרין מופרש חוץ תאית על ידי גידולים (הפרשת גסטרין מוגברת בתסריון MEN I מקורה בתריסריון). הפרשת גסטרין מוגברת מגבירה את חומציות הקיבה, מה שיכול להשבית את ליפאז הלבלב ולגרום לשלשולים וסטאטוריאה. הפרשת גסטרין מוגברת מובילה גם לכיבים פפטיים ביותר מ-50% מהחולים עם תסמונת MEN I. כיבים הם בדרך כלל מרובים ולא טיפוסיים במיקומם, כאשר דימום משמעותי וניקוב כיב שכיחים. כיב פפטי עשוי להיות חשוך מרפא ומסובך. בקרב חולים עם תסמונת זולינגר-אליסון, 20-60% סובלים מתסמונת MEN I.

שלשול הפרשה חמור עלול להתפתח ולגרום לדלדול נוזלים ואלקטרוליטים בגידולים חוץ-תאיים. קומפלקס זה, המכונה תסמונת צואה מימית, היפוקלמיה ותסמונת אכלורהידריה (moyery stool, hypokalemia, and achlorhydria syndrome; pancreatic cholera), יוחס לפוליפפטיד מעיים כלי דם אקטיבי, אם כי הורמונים או מעכבי הפרשה אחרים (כולל פרוסטגלנדינים) עשויים להיות מעורבים. הפרשה מוגברת של גלוקגון, סומטוסטטין, כרומוגרנין או קלציטונין, הפרשה אקטופית של ACTH (הגורמת לתסמונת קושינג), והפרשת יתר של הורמון משחרר הורמון גדילה (הגורמת לאקרומגליה) נצפות לעיתים בגידולים חוץ-תאיים.

בלוטת יותרת המוח

גידולים בבלוטת יותרת המוח מופיעים ב-15% עד 42% מהחולים עם תסמונת MEN I. עשרים וחמישה עד 90% הם פרולקטינומות. כ-25% מגידולי בלוטת יותרת המוח מפרישים הורמון גדילה או הורמון גדילה ופרולקטין. לחולים יש אקרומגליה, שהתמונה הקלינית שלה אינה ניתנת להבחנה מזו של אקרומגליה ספוראדית. כ-3% מהגידולים מפרישים ACTH, מה שגורם לתסמונת קושינג. השאר אינם מתפקדים. התפשטות מקומית של הגידול עלולה לגרום להפרעות ראייה, כאבי ראש והיפופיטואיטריזם.

תסמינים אחרים

אדנומות והיפרפלזיה אדנומטוטית של בלוטת התריס ובלוטות יותרת הכליה נצפות לעיתים אצל חולים עם תסמונת MEN I. כתוצאה מכך, הפרשת ההורמונים נפגעת לעיתים רחוקות, וחשיבותן של אנומליות כאלה אינה ודאית. גידולים קרצינואידים, במיוחד אלו המופיעים במעי הקדמי העוברי, הם נדירים. ליפומות תת-עוריות וויסצרליות מרובות עשויות להופיע גם כן.

אבחון של תסמונת MEN סוג I

כדי לאבחן את המחלה, משתמשים בבדיקות דם להורמונים ובסוגים שונים של בדיקות.

חולים עם גידולים בבלוטת יותרת התריס, בלבלב ובבלוטת יותרת המוח, במיוחד אלו עם היסטוריה משפחתית של אנדוקרינופתיה, צריכים לעבור הערכה קלינית לגידולים אחרים מסוג MEN I. הערכה כזו כוללת שאלות בנוגע לתסמינים של כיב פפטי, שלשולים, נפרוליתיאזיס, היפוגליקמיה והיפופיטואיטריזם; בדיקת פגמים, גלקטוריאה אצל נשים, וסימנים של אקרומגליה וליפומות תת עוריות; ומדידת סידן בסרום, הורמון יותרת התריס (PTH) לא מסובך, גסטרין ופרולקטין.

יש לבצע בדיקות מעבדה או רדיולוגיה נוספות אם תוצאות בדיקות הסינון מצביעות על חריגות אנדוקריניות הקשורות לתסמונת MEN I. הפרשת אינסולין מתאי גידול בלבלב מאובחנת על ידי גילוי היפוגליקמיה בצום עם רמות גבוהות של אינסולין בפלזמה.

גידולים חוץ-תאיים של הלבלב והתריסריון המפרישים גסטרין מאובחנים על ידי רמות גבוהות של גסטרין בפלזמה הבסיסית, רמות גבוהות של גסטרין בתגובה לעירוי סידן, ועלייה פרדוקסלית ברמות גסטרין לאחר עירוי סקרטין. רמות גבוהות של פוליפפטיד או גסטרין בלבלב הבסיסי או תגובה מוגזמת של הורמונים אלה לארוחות סטנדרטיות עשויות להיות סימן מוקדם למעורבות בלבלב. CT או MRI עשויים לסייע באיתור הגידול. מכיוון שגידולים אלה לרוב קטנים וקשים לאיתור, יש להשתמש בבדיקות הדמיה אחרות (למשל, סינטיגרפיה של סומטוסטטין, אולטרסאונד אנדוסקופי, אולטרסאונד תוך ניתוחי).

אקרומגליה מאובחנת על ידי רמות גבוהות של הורמון גדילה שאינו מדוכא על ידי מתן גלוקוז ורמות גבוהות של גורם גדילה דמוי אינסולין 1 בפלזמה.

בחולים עם 2 הפרעות אנדוקריניות או יותר הקשורות לתסמונת MEN I שאינם קשורים (מקרים אינדקס), ריצוף DNA ישיר של גן תסמונת MEN I מזהה את המוטציה האופיינית ב-80% עד 90% מהמקרים. אם מתגלה מקרה אינדקס, מומלץ לקרובי משפחה מדרגה ראשונה לעבור בדיקה גנטית או קלינית. בדיקה קלינית שנתית נחוצה עבור קרובי משפחה מדרגה ראשונה בעלי תוצאות בדיקה קלינית חיוביות. אנשים עם תסמינים מינימליים שלא עברו בדיקה גנטית או שאצלם בדיקת מקרה אינדקס אינה מגלה את המוטציה האופיינית צריכים לעבור בדיקה שנתית.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

יַחַס של תסמונת MEN סוג I

הטיפול בנגעים בבלוטת יותרת המוח ובבלוטת יותרת המוח הוא בעיקר כירורגי. גידולים באיי הלבלב קשים יותר לטיפול מכיוון שהנגעים לרוב קטנים וקשים לאיתור, ולנגע לרוב יש מוקדים רבים. אם לא ניתן למצוא גידול בודד, ייתכן שיהיה צורך בכריתת לבלב מלאה כדי לשלוט כראוי בהלם אינסולין. דיאזוקסיד עשוי להיות תוספת שימושית לטיפול בהיפוגליקמיה; סטרפטוזוצין ותרופות ציטוטוקסיות אחרות עשויות לשפר את תסמיני הגידול על ידי הפחתת נטל הגידול.

הטיפול בגידולים חוץ-תאיים המפרישים גסטרין הוא מורכב. יש לנסות לאתר ולהסיר את הגידול. אם לא ניתן לאתר אותו, מעכב משאבת פרוטונים מקל לעיתים קרובות על מהלך הכיב. עם זמינותן של תרופות אלו, הצורך בכריתת קיבה הוא נדיר ביותר.

אוקטראוטיד, אנלוג של סומטוסטטין, יכול לחסום הפרשת הורמונים מגידולי לבלב שאינם מפרישי גסטרין והוא נסבל היטב, במיוחד כאשר ניתן כתכשיר בעל פעולה ארוכה כל 4 שבועות. טיפול פליאטיבי בגידולי לבלב גרורתיים כולל אמבוליזציה של עורק הכבד ואינטרפרון a (בשילוב עם אוקטראוטיד).