תסמונת אנטי-פוספוליפידים

תסמונת אנטי-פוספוליפידים (APS) מאופיינת במכלול תסמינים קליניים ומעבדתיים ספציפיים, הכוללים פקקים ורידיים ו/או עורקיים, צורות שונות של פתולוגיה מיילדתית (בעיקר הפלה שגרתית), טרומבוציטופניה, כמו גם תסמונות נוירולוגיות, המטולוגיות, עוריות וקרדיו-וסקולריות אחרות בנוכחות נוגדנים אנטי-פוספוליפידים (aPL) בדם במחזור הדם. aPL כוללים נוגד קרישה של זאבת (LA) ונוגדנים לקרדיוליפין (aCL), המגיבים עם גורמים אנטיגניים של פוספוליפידים טעונים שליליים בממברנה או חלבונים קושרים פוספוליפידים (beta2-glycoprotein-1, annexin V).

APS מתרחשת לבד או בשילוב עם מחלות אוטואימוניות אחרות, במיוחד זאבת אדמנתית מערכתית (SLE).

APS מוגדר על סמך קריטריונים קונצנזוסיים לסיווג הבינלאומי שאומץ בסידני בשנת 2006 [ 1 ]. הוא דורש קריטריונים קליניים כגון טרומבוז בכלי דם (ורידי או עורקי) או תחלואה במהלך ההריון, וקריטריון מעבדה המבוסס על נוגדנים אנטי-פוספוליפידים נמשכים בנוכחות שני מקרים או יותר בהפרש של לפחות 12 שבועות זה מזה. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים המקובלים בקריטריונים המעבדתיים כוללים נוגד קרישה של זאבת (LAC), אנטי-קרדיוליפין (aCL), ו- IgG ו- IgM נגד β2-גליקופרוטאין I (אנטי-β2GPI).

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שיעור ההיארעות השנתי המדווח של APS היה 2.1 לכל 100,000 איש, בעוד שהשכיחות המשוערת הייתה 50 לכל 100,000 איש [ 2 ]

על פי מחברים אמריקאים, שכיחות תסמונת האנטי-פוספוליפידים באוכלוסייה מגיעה ל-5%. בקרב חולות עם הפלה רגילה, תסמונת האנטי-פוספוליפידים היא 27-42%, על פי חוקרים אחרים - 30-35%, וללא טיפול, מוות עובר/עובר נצפה ב-85-90% מהנשים עם נוגדנים עצמיים לפוספוליפידים. שכיחות תסמונת האנטי-פוספוליפידים המשנית בנשים גבוהה פי 7-9 מאשר בגברים, דבר המוסבר כנראה על ידי הנטייה הגבוהה יותר של נשים למחלות רקמת חיבור מערכתיות.

החשיבות יוצאת הדופן של טיפול בתסמונת אנטי-פוספוליפידים היא שהסיבוך העיקרי של המחלה הוא טרומבוז. חשוב במיוחד ש:

• 22% מהנשים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים סובלות מהיסטוריה של טרומבוז, 6.9% - טרומבוז של כלי דם מוחיים;
• 24% מכלל סיבוכי התרומבוטיקה מתרחשים במהלך ההריון ולאחר הלידה.

הסיכון לסיבוכים טרומבוטיים עולה במהלך ההריון ובתקופה שלאחר הלידה, שכן יש עלייה פיזיולוגית בפוטנציאל הקרישה של הדם על רקע היפרוולמיה.

גורם ל תסמונת אנטי-פוספוליפידים

תסמונת אנטי-פוספוליפידים עשויה להיות ראשונית, כאשר אין עדות למחלה אוטואימונית, או משנית לתהליכים אוטואימוניים כגון זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), ב-40% מהמקרים.[ 3 ]

למרות המחקר הפעיל של מנגנוני התפתחות APS, האטיולוגיה של מחלה זו נותרה לא ברורה. ידוע כי גורמים זיהומיים יכולים במקרים מסוימים להיות טריגרים להיווצרות aPL. [ 4 ]

עלייה בטיטרי aPL נצפית על רקע זיהומים ויראליים [נגיף הפטיטיס C, HIV, ציטומגלווירוס, אדנווירוס, נגיף הרפס זוסטר (הרפס זוסטר), אדמת, חצבת וכו'], זיהומים חיידקיים (שחפת, זיהומים סטפילוקוקליים וסטרפטוקוקליים, סלמונלוזיס, כלמידיה), ספירוכטוזיס (לפטוספירוזיס, עגבת, בורליוזיס), זיהומים טפיליים (מלריה, לישמניאזיס, טוקסופלזמוזיס).

גורמי סיכון גנטיים מגבירים את הסיכון לפקקת הקשורה לנוגדנים אנטי-פוספוליפידיים, כגון מוטציות בגורמי קרישה. דווח כי אללים נשליים של HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 ו-C4 קשורים לתסמונת אנטי-פוספוליפידית.[ 5 ] מחקרים משפחתיים ואוכלוסייה הראו כי הלוקוסים המעורבים ככל הנראה ברגישות לפתח aPL ו-APS הם HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 ו-DQ8, ובפרט, אלה המיוצגים ביותר במספר קבוצות אתניות נראים כ-HLA-DR4 ו-HLA-DRw53.[ 6 ]

אחד מגורמי הסיכון הגנטיים הראשונים לתסמונת אנטי-פוספוליפידית שהתגלו מחוץ לאזור HLA היה פולימורפיזם של הגן β2GPI. מטא-אנליזה שנערכה לאחרונה [ 7 ] מצאה קשר בין הפולימורפיזם β2GPI Val/Leu247 לבין תסמונת אנטי-פוספוליפידית, ומחקרים פונקציונליים מצאו מתאם בין וריאנט זה לבין ייצור נוגדנים כנגד β2GPI. [ 8 ]

גנים נוספים שעשויים למלא תפקיד באטיולוגיה של APS כוללים גנים המעורבים בתגובה דלקתית, כגון קולטן דמוי Toll 4 (TLR4) וקולטן דמוי Toll 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] וכן בהידבקות טסיות דם, כגון אינטגרין תת-יחידה אלפא 2 (GP Ia) ואינטגרין תת-יחידה בטא 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] בחולים שחוו אירועים טרומבוטיים. גנים נוספים כוללים גנים המעורבים במפל קרישת הדם, כגון קולטן חלבון C (PROCR) ומעכב חלבון תלוי Z (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

בסך הכל נמצאו 16 גנים הקשורים ל-PAPS טרומבוטי ב -22 מחקרים: PF4V1 (גורם טסיות דם 4 וריאנט 1), SELP (סלקטין P), TLR2 (קולטן דמוי Toll 2), TLR4 (קולטן דמוי Toll 4), SERPINE1 (בן משפחת סרפין E 1), B2GP1 (בטא-2-גליקופרוטאין I), GP Ia (תת-יחידה אינטגרין אלפא 2), GP1BA (תת-יחידה גליקופרוטאין טסיות דם Ib אלפא), F2R (קולטן גורם קרישה II), F2RL1 (קולטן דמוי קולטן גורם קרישה II 1), F2 (גורם קרישה II), TFPI (מעכב מסלול גורמי רקמה), F3 (גורם קרישה III), VEGFA (גורם גדילה אנדותליאלי A בכלי הדם), FLT1 (טירוזין קינאז 1 הקשור ל-FMS), ו-TNF (גורם נמק גידולי).[ 15 ],[ 16 ]

פתוגנזה

הפתוגנזה מבוססת על פקקים ורידיים ועורקיים (לא דלקתיים), שיכולים להתרחש בכל חלק של מיטת כלי הדם.

למרות המחקר הפעיל של הפתוגנזה של תסמונת אנטי-פוספוליפידים, לא ידוע האם נוכחות של aPL לבדה מובילה להתפתחות טרומבוז, מדוע טרומבוז אינה מתבטאת בחלק מהחולים עם רמות גבוהות של aPL, ומדוע תסמונת אנטי-פוספוליפידים קטסטרופלית אינה מתפתחת בכל המקרים. השערת שני הגורמים המוצעת רואה בנוכחות aPL גורם סיכון פוטנציאלי לטרומבוז, המתממש בנוכחות גורם טרומבופילי נוסף.

ישנן צורות ראשוניות (שנקבעו גנטית) ומשניות (נרכשות, סימפטומטיות) של תרומבופיליה, הנבדלות זו מזו באטיולוגיה, באופי הפרעות ההמוסטזיס, בסיבוכים ובפרוגנוזה, הדורשות גישה מובחנת למניעה וטיפול, אך לעיתים קרובות מתרחשות עם ביטויים קליניים דומים.

וריאנטים ראשוניים (שנקבעו גנטית) ונרכשים של תרומבופיליה בחולים עם טרומבוז ורידי

תרומבופיליה ראשונית (שנקבעה גנטית): -

• פולימורפיזם G1691A בגן של גורם קרישת דם V (גורם V ליידן);
• פולימורפיזם G20210A בגן הפרותרומבין (גורם קרישת דם II);
• גנוטיפ הומוזיגוטי 677TT בגן המקודד למתילעןטטרהידרופולאט רדוקטאז;
• מחסור בנוגדי קרישה טבעיים [אנטיתרומבין III (AT III), חלבונים C ו-S];
• תסמונת טסיות דם דביקות;
• היפר-הומוציסטינמיה;
• פעילות או כמות מוגברת של גורם קרישה VIII;
• סיבות נדירות (דיספיברינוגנמיה, חסר בגורמים XII, XI, קופקטור הפרין II, פלסמינוגן).

מצבים נרכשים:

• גידולים ממאירים;
• התערבויות כירורגיות;
• טראומה (במיוחד שברים של עצמות ארוכות);
• הריון ותקופה לאחר לידה;
• נטילת גלולות למניעת הריון, טיפול חלופי בתקופה שלאחר גיל המעבר;
• קיבוע;
• מחלות מיאלופרוליפרטיביות (פוליציטמיה ורה, טרומבוציטמיה, שינויים מיאלופרוליפרטיביים, טרומבוציטמיה חיונית);
• היפר-הומוציסטינמיה;
• אי ספיקת לב;
• תסמונת נפרוטית (אובדן AT III בשתן);
• היפר-צמיגות;
• מקרוגלובולינמיה (מחלת וולדנסטרום);
• מחלת מיאלומה;
• תסמונת אנטי-פוספוליפידים;
• קטטר ורידי מרכזי קבוע;
• מחלת מעי דלקתית;
• הַשׁמָנָה.

APS, כגרסה של תרומבופיליה המטוגנית (הקריטריון המוביל הוא פקקת ורידית), היא צורה נפוצה של תרומבופיליה המטוגנית. חלקה בקרב פלבוטרומבוזיס בלוקליזציות שונות הוא בין 20 ל-60%. עם זאת, השכיחות האמיתית של APS באוכלוסיית החולים עם פקקת ורידית נותרה לא ברורה. נכון לעכשיו, APS היא בעיה רפואית כללית, שחקרתה חורג זה מכבר ממחלות ראומטיות, ובפרט זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), שבה צורה זו של תרומבופיליה המטוגנית אוטואימונית נחקרה ביסודיות רבה. בשל חוסר הוודאות והמגוון של הביטויים הקליניים, ניתן לכנות APS אחת הצורות המסתוריות ביותר של תרומבופיליה המטוגנית בקליניקה של מחלות פנימיות.

מצבים טרומבוטיים ב-APS יכולים להיגרם על ידי המנגנונים הבאים.

דיכוי פעילותם של נוגדי קרישה פיזיולוגיים חלבונים C ו-B, AT III (הפחתת הפעלה תלוית הפרין), המוביל לתרומבינמיה.

דיכוי פיברינוליזה:

• עלייה במעכב אקטיביטור פלסמינוגן (PA1);
• עיכוב של פיברינוליזה תלוית פקטור XII/

הפעלה או נזק לתאי אנדותל:

• הגברת פעילות הקרישה של תאי האנדותל;
• ביטוי מוגבר של גורם רקמות ומולקולות הידבקות;
• ירידה בסינתזת פרוסטציקלין;
• הגברת ייצור גורם פון וילברנד;
• שיבוש הפעילות התפקודית של תרומבומודולין, אינדוקציה של אפופטוזיס של תאי אנדותל.

הפעלה וצבירה של טסיות דם נגרמות על ידי אינטראקציה של aPL עם קומפלקסים של חלבונים-פוספוליפידים של משטחי הממברנה של טסיות דם, סינתזה מוגברת של טרומבוקסאן ועלייה ברמת גורם הפעלת טסיות דם.

היכולת של נוגדנים אנטי-אנדותליאליים ונוגדנים לבטא-גליקופרוטאין-1 להגיב עם אנטיגנים שונים של קרום תאי האנדותל של נימים תוך-מסתמיים ואנדוקרדיום שטחי עם התפתחות של הסתננות היסטיוציטית-פיברופלסטית של המסתמים, פיברוזיס מוקדי והסתיידות, ועיוות המסתם.

במודל ניסיוני של אובדן עובר הקשור ל-aPL, התקבלו נתונים המאשרים את החשיבות הרבה של גורם נמק הגידול a (TNF-a) בכך.

תסמינים תסמונת אנטי-פוספוליפידים

ביטויים קליניים של APS [ 17 ]

תכופים (>20% מהמקרים)

• תרומבואמבוליזם ורידי.
• טרומבוציטופניה.
• הפלה או אובדן עובר.
• התקף לב או התקף איסכמי חולף.
• מִיגרֶנָה.
• רשת לייבדו.

נדיר (10-20% מהמקרים)

• מחלת מסתמי הלב.
• רעלת הריון או רעלת הריון.
• לידה מוקדמת.
• אנמיה המוליטית.
• מחלת לב איסכמית.

נדיר מאוד (פחות מ-10% מהמקרים)

• אֶפִּילֶפּסִיָה.
• טֵרוּף.
• פַּרכֶּסֶת.
• חסימת עורק הרשתית.
• יתר לחץ דם ריאתי.
• כיב ורידי של הרגל.
• גנגרן.
• אוסטאונקרוזיס.
• נפרופתיה.
• איסכמיה מזנטרית.

<1% מהמקרים

• דימום מהאדרנל.
• דלקת מיאליטיס רוחבית.
• תסמונת באד-קיארי.
• תסמונת סנדון.
• תסמונת מצוקה נשימתית.
• תסמונת אדיסון.
• היפרפלזיה נודולרית רגנרטיבית של הכבד.
• אוסטאונקרוזיס.
• נמק עור.

למרות שביטויים לבביים של APS אינם כלולים בקריטריונים האבחוניים למחלה זו, נגעים לבביים נותרים ביטויים חשובים של כלי דם לא טרומבוטיים ויכולים לנוע בין נגעים אסימפטומטיים במסתמים ועד אוטם שריר הלב מסכן חיים.

ביטויים קרדיולוגיים של תסמונת אנטי-פוספוליפידים

אִבחוּן	תדירות הופעה ב-APS, %
פתולוגיה של המסתמים: וגטציות (אנדוקרדיטיס פסאודו-זיהומי) , עיבוי, פיברוזיס והסתיידות של עלי המסתם, תפקוד לקוי של המסתמים (בדרך כלל אי ספיקה).	- יותר מ-1 יותר מ-10 יותר מ-10
אוטם שריר הלב: טרומבוז של ענפים גדולים של עורקים כליליים, טרומבוז תוך שריר הלב , היצרות רזסטוזיס לאחר השתלת מעקפים כליליים, היצרות רזסטוזיס לאחר אנגיופלסטיה כלילית טרנסלומינלית מלעורית.	יותר מ-1 יותר מ-1
תפקוד סיסטולי או דיאסטולי לקוי של החדרים (תפקוד איסכמי כרוני)	יותר מ-1
פקקת תוך-לבבית	פחות מ-1
יתר לחץ דם עורקי	יותר מ-20
יתר לחץ דם ריאתי	יותר מ-1

יתר לחץ דם עורקי בתסמונת אנטי-פוספוליפידים

סימן קליני שכיח לתסמונת אנטי-פוספוליפידים (עד 28-30%). היא יכולה להיגרם על ידי איסכמיה תוך-כליתית עקב מיקרואנגיופתיה טרומבוטית, טרומבוז של כלי דם גדולים בכליות, אוטם כלייתי, טרומבוז של אבי העורקים הבטני. לעיתים קרובות, יתר לחץ דם עורקי ב-APS הוא יציב, ובמקרים מסוימים - ממאיר יציב. עבור קלינאים, השילוב של יתר לחץ דם עורקי עם נגע עור אופייני כמו לייבדו רשתי וטרומבוז של כלי דם מוחיים הוא חשוב, מה שנקרא תסמונת סנדון.

נזק למסתמי הלב נמצא ב-30-80% מהחולים עם APS ב-SLE וגם ב-APS ראשוני. עיבוי עללי המסתם (בגביע המיטרלי) הוא הביטוי הלבבי הנפוץ ביותר בחולים עם aPL חיובי, גם בהיעדר פתולוגיה וסקולרית או מיילדת ב-APS ראשוני ומשני (ב-SLE). עיבוי המסתם הטריקוספידלי מתרחש בכ-8% מהמקרים. ההערכה היא כי נגעים במסתם שכיחים יותר ב-APS ראשוני וקשורים לטיטר aPL. נגעים במסתם ב-APS דומים לאלה ב-SLE: עיבוי עללי המסתם (יותר מ-3 מ"מ), גידולים גושים אסימטריים לאורך קצה סגירת המסתם או על פני השטח הפרוזרריים של פני השטח המיטרליים ו/או החדריים של מסתמי אבי העורקים. שינויים עשויים לנוע בין עיוותים קלים ועד עיוותים גסים של המסתם (הרבה פחות שכיחים), מלווים בהתקפי אסתמה לבבית ואי ספיקת דם חמורה, הדורשים טיפול כירורגי. למרות העובדה שנזק למסתמי הלב אינו נכלל ברשימת הקריטריונים האבחוניים המודרניים ל-APS, במקרה של הפרעות במסתמים, יש צורך בפיקוח רפואי צמוד עקב הסבירות המשמעותית לפתח שבץ מוחי והתקפים איסכמיים חולפים בחולים עם היפר-קרישה קיימת בתחילה הנגרמת על ידי פעולת aPL.

סימן חשוב נחשב להסתיידות של המסתמים המיטרליים והאורטליים של הלב, הנחשב לסמן ומנבא רב עוצמה של נגעים טרשתיים של העורקים הכליליים.

חסימה טרומבוטית או טרשתית של כלי הדם הכליליים

הבסיס למחלת עורקים כליליים ב-APS הוא טרומבוז עורקי, אשר עשויה ללוות טרשת עורקים כליליים או, באופן המעניין ביותר, להיות ביטוי של וסקולופתיה טרומבוטית בהיעדר מחלת דופן כלי דם דלקתית או טרשתית. שכיחות אוטם שריר הלב ב-APS ראשוני נמוכה למדי, בעוד שב-APS משני שכיחות טרשת עורקים בעורקים ההיקפיים ובעורקים הכליליים עולה על זו שבאוכלוסייה. יש לבצע אבחון APS בחולים צעירים עם פתולוגיה כלילית או אוטם שריר הלב, במיוחד בהיעדר גורמי סיכון אובייקטיביים למחלת לב כלילית.

תפקוד סיסטולי ו/או דיאסטולי

מחקרים אלה מועטים והשכיחות האמיתית אינה ידועה. ישנם דיווחים לפיהם ב-PAFS, התפקוד הדיאסטולי של החדר השמאלי או הימני נפגע במידה רבה יותר, בעוד שב-SLE, התפקוד הסיסטולי של החדר השמאלי נפגע. חוקרים מציעים כי תפקוד הסיסטולי והדיאסטולי מבוסס על קרדיומיופתיה איסכמית כרונית על רקע וסקולופתיה טרומבוטית.

יתר לחץ דם ריאתי מתפתח לעיתים קרובות בקשר למחלת תרומבואמבוליזם ריאתי בחולים עם פקקת ורידית ולעיתים קרובות מוביל לאי ספיקת חדר ימין ומחלת לב ריאתית. מאפיין ייחודי הוא הנטייה לסיבוכים תרומבואמבוליים חוזרים בחולים עם APS. בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי ראשוני, יחד עם קביעת סמני תרומבופיליה שנקבעו גנטית, יש לבצע גם סקר ל-APS עקב האפשרות לפתח פקקת במיטת המיקרו-מחזור הדם.

טרומבי תוך-לבבי יכולים להיווצר בכל אחד מחדרי הלב ולדמות קלינית גידולי לב (מיקסומה).

טפסים

נבדלות הצורות הבאות של תסמונת אנטי-פוספוליפידים:

APS ראשוני כמחלה עצמאית הנמשכת זמן רב ללא סימנים לפתולוגיה דומיננטית אחרת. אבחנה זו דורשת ערנות מסוימת מצד הרופא, שכן APS ראשוני יכול להפוך ל-SLE עם הזמן.

APS משני המתפתח במסגרת SLE או מחלה אחרת.

APS קטסטרופלי, המאופיין בפקקת נרחבת המובילה לאי ספיקת איברים מרובה, תסמונת קרישה תוך-וסקולרית מפושטת (תסמונת DIC).

סיבוכים ותוצאות

תסמונת אנטי-פוספוליפיד קטסטרופלית (CAPS) היא סיבוך נדיר ועלול להיות מסכן חיים של תסמונת אנטי-פוספוליפיד (APS) הדורש טיפול חירום. מצב זה מופיע בפחות מ-1% מהאנשים עם APS. [ 18 ]

אבחון תסמונת אנטי-פוספוליפידים

בשנת 2006 תוקנו קריטריוני האבחון לתסמונת אנטי-פוספוליפידים.[ 19 ]

קריטריונים קליניים

פקקת כלי דם

• אירוע קליני אחד (או יותר) של טרומבוז עורקי, ורידי או בכלי דם קטן בכל רקמה או איבר. יש לתעד את הטרומבוז (אנגיוגרפיה, דופלר או פתולוגית) למעט טרומבוזות שטחיות. יש להציג אישור פתולוגי ללא דלקת משמעותית של דופן כלי הדם.
• פתולוגיה של הריון
  • מקרה אחד או יותר של מוות תוך רחמי של עובר תקין מבחינה מורפולוגית לאחר שבוע 10 להריון (מורפולוגיה עוברית תקינה מתועדת על ידי אולטרסאונד או בדיקה ישירה של העובר).
  • מקרה אחד או יותר של לידה מוקדמת של עובר תקין מבחינה מורפולוגית לפני השבוע ה-34 להריון עקב רעלת הריון חמורה, או רעלת הריון, או אי ספיקה חמורה שליה.
  • שלושה מקרים רצופים או יותר של הפלות ספונטניות לפני השבוע העשירי להריון (לא כולל פגמים אנטומיים של הרחם, הפרעות הורמונליות, אנומליות כרומוזומליות של האם או האב).

קריטריונים מעבדתיים

• נוגדנים לקרדיוליפין מסוג IgG ו/או IgM, שנקבעו בסרום ברמות טיטר בינוניות או גבוהות לפחות פעמיים בתוך 12 שבועות באמצעות מבחן אימונואנזים סטנדרטי.
• נוגדנים לאיזוטיפים של IgG של בטא-2-גליקופרוטאין-1 ו/או לאיזוטיפים של IgM, שנקבעו בסרום בטיטרים בינוניים או גבוהים לפחות פעמיים בתוך 12 שבועות באמצעות מבחן אימונואנזים סטנדרטי.
• נוגד קרישה לזאבת בפלזמה בשני מחקרים או יותר במרווח של לפחות 12 שבועות זה מזה, כפי שמוגדר בהנחיות האגודה הבינלאומית לפקקת והמוסטזיס (קבוצת המחקר של נוגדנים תלויי פוספוליפידים/LA):
• עלייה בזמן הקרישה בבדיקות קרישה תלויות פוספוליפידים (APTT, זמן קרישה של קאולין, זמן פרותרומבין, בדיקות עם ארס הצפע של ראסל, זמן טקסטרין);
• חוסר תיקון לזמן קרישה מוגבר של בדיקות סקר כאשר הן מעורבבות עם פלזמה של תורם;
• קיצור או תיקון של העלייה בזמן הקרישה של בדיקות סקר באמצעות תוספת של פוספוליפידים;
• שלילת מחלות קרישה אחרות, כגון מעכב פקטור VIII או הפרין (המאריכים את משך בדיקות הקרישה התלויות בפוספוליפידים).

APS מובהק מאובחנת בנוכחות קריטריון קליני או מעבדתי אחד. במקרה של גילוי aPL ללא ביטויים קליניים או סימנים קליניים ללא אישור מעבדתי למשך תקופה של פחות מ-12 שבועות או יותר מ-5 שנים, יש להטיל ספק באבחון "APS". המושג "וריאנט סרו-נגטיבי" של APS נדון על ידי חוקרים שונים, אך מונח זה אינו מקובל בדרך כלל. [ 20 ]

אבחון של גורמי סיכון מולדים (פולימורפיזם של גנים המקודדים לגורם קרישה V, מתילן-טטרהידרופולט רדוקטאז, פרותרומבין, פלסמינוגן וכו') ונרכשים לפקקת אינו שולל את האפשרות לפתח תסמונת אנטי-פוספוליפיד.

בהתאם לנוכחות של APL מסוים, ניתן לחלק את חולי APS לקבוצות הבאות:

• קטגוריה I - חיוביות ליותר מסמן מעבדה אחד (בכל שילוב);
• קטגוריה IIa - רק BA חיובי;
• קטגוריה IIb - רק aCL חיובי;
• קטגוריה IIc - חיובית רק לנוגדנים לבטא1-גליקופרוטאין-1.

בראיונות עם מטופלים, מומלץ לברר את נוכחותם של פקקת ופתולוגיה מיילדתית אצל קרובי משפחה, את נוכחותם או היעדרם של גורמי סיכון נרכשים לפקקת (טראומה, ניתוח, טיסות ארוכות טווח, נטילת אמצעי מניעה הורמונליים וכו'), ולברר את ההיסטוריה המיילדת. בשל הסיכון לפתח APS, יש לנקוט ערנות מיוחדת ביחס למטופלים צעירים ובגיל העמידה שפיתחו סיבוכים תרומבואמבוליים בהיעדר גורמי סיכון נרכשים אפשריים לפקקת והיו בעלי נטייה להישנות.

בְּדִיקָה גוּפָנִית

בהתחשב בגיוון התמונה הקלינית, יש לכוון את בדיקת המטופל לאבחון סימני המחלה הקשורים לאיסכמיה או טרומבוז של איברים ומערכות שונים, ולחיפוש אחר המחלה הבסיסית שתרמה להתפתחות APS.

התסמינים הקליניים העיקריים והשכיחים ביותר (20-30%) של תסמונת אנטי-פוספוליפידים הם טרומבוז ורידים עמוקים של הגפיים, הפלות ספונטניות בתחילת ההריון, טרומבוציטופניה, ריאות ורידים ורידיים רטיקולריים, מיגרנה, שבץ מוחי חריף והתקפים איסכמיים חולפים, תסחיף ריאתי, הפלות ספונטניות בסוף ההריון, עיבוי או תפקוד לקוי של מסתמי הלב, אנמיה המוליטית. על פי מכון המחקר לראומטולוגיה, מופיעים הדברים הבאים בשכיחות של מעל 1%: רעלת הריון, רעלת הריון, אפילפסיה, כיבים ברגליים, עיוורון חולף, אוטם שריר הלב, טרומבוז בעורקי הגפיים התחתונות, טרומבוז בוורידים בגפיים העליונות, נגעים של פסאודווסקוליטיס, נמק באצבעות הידיים ובבהונות הרגליים, קרדיומיופתיה, תעוקת חזה, צמחייה על המסתמים, נזק לכליות, דמנציה מרובת אוטמים, נמק עורי, נמק אווסקולרי של העצם, יתר לחץ דם ריאתי, טרומבוז בווריד התת-בריחי, אנצפלופתיה חריפה, היצרות רזנטוזיס לאחר השתלת מעקפים אורטוקורונרית (CABG), נזק למערכת העיכול (איסכמיה של הוושט והמעיים), טרומבוז בעורקי הרשתית, אוטם טחול, מיקרוטרומבוזיס ריאתי, נוירופתיה אופטית. ביטויים נדירים יותר של תסמונת אנטי-פוספוליפידים כוללים אמנזיה חולפת, טרומבוז בוורידים המוחיים, אטקסיה מוחית, טרומבוז תוך-לבבי, אוטם בלבלב, מחלת אדיסון, נזק לכבד (תסמונת באד-קיארי), טרומבוז בוורידים הרשתית, דימומים במיטת הציפורן ותסמונת לב-ריאה לאחר לידה.

אבחון מעבדתי של APS (קריטריונים בינלאומיים ראשוניים לסיווג APS, סידני, 2005) מבוסס על גילוי נוגד קרישה של זאבת וקביעת טיטרים של aPL. במקביל, מבוצעות בדיקות סקר על פלזמה נבדקת ופלזמה תקינה (APTT, זמן קרישה בפלזמה של קאולין, בדיקה עם ארס צפע ראסל מדולל, זמן פרותרומבין עם טרומבופלסטין מדולל), בדיקות אישור עם תערובת של פלזמה נבדקת ופלזמה תקינה (היפוקואגולציה מתמשכת לפי בדיקות סקר) ופלזמה נבדקת עם עודף פוספוליפידים מפצים (נורמליזציה של זמן הקרישה לפי בדיקות סקר).

נכון לעכשיו, אין קשר מוכח בין ערכי הנוגדנים הכוללים לקומפלקס בטא-2-גליקופרוטאין-1 עם חלבוני קו-פקטור (פוספטידילסרין, פוספטידילינוזיטול, פוספטידילאתנולמין, פוספטידילכולין, פרותרומבין וכו') לבין התפתחות APS. עליות מתונות ומשמעותיות בנוגדנים מסוג IgG ו-IgM ל-ACL ובנוגדנים מסוג IgG ו-IgM ל-beta2-גליקופרוטאין-1, שנקבעו בשתי מדידות במרווח של לפחות 6 שבועות (הן נחשבות לקריטריונים מעבדתיים ל-APS), נחשבות בעלות משמעות קלינית.

בחולים עם APS, מומלץ לקבוע את רמת ההומוציסטאין, גורם סיכון בלתי תלוי להתפתחות טרשת עורקים ותרומבוז (תרומבוז ורידי חוזר, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, מחלת עורק התרדמה). ניתן גם לבדוק נוכחות של תרומבופיליה שנקבעה גנטית ונרכשת אחרת על מנת לקבוע את הסיכון לתרומבוז ולהישנותה.

שיטות אינסטרומנטליות כוללות:

• סריקת דופלר אולטרסאונד של כלי דם וונאוגרפיה: משמשת לאבחון מקומי של טרומבוז ורידי ועורקי;
• אקו לב דופלר: מאפשרת אבחון שינויים במסתמים הן ב-APS והן ב-SLE (אנדוקרדיטיס ליבמן-זקס), תרומבי תוך-לבבי, נוכחות ומידת יתר לחץ דם ריאתי. הבדל משמעותי בין נזק למסתם לבין דלקת מסתמים ראומטית הוא עיבוי עלעל המסתם ב-APS, המשתרע עד לחלק האמצעי ולבסיס העלעל. נזק למיתרים ב-APS אינו אופייני ביותר;
• סינטיגרפיה רדיואיזוטופית של הריאות ובדיקה אנגיופולמונוגרפית: אימות תסחיף ריאתי וקביעת הצורך בטיפול טרומבוליטי;
• א.ק.ג., ניטור הולטר 24 שעות (אישור איסכמיה של שריר הלב), ניטור לחץ דם;
• צנתור לב ואנגיוגרפיה כלילית: מסומנים למטופלים להערכת מצב זרימת הדם הכליליים, כמו גם נוכחות של נגעים טרשתיים של העורקים הכליליים;
• דימות תהודה מגנטית של הלב וכלי הדם הגדולים: שיטה הכרחית להבחנה בין פקקים תוך-לבביים לגידולים לבביים (מיקסומה). במקרים מסוימים, זוהי שיטה חלופית לחקר הכדאיות והפרפוזיה של שריר הלב;
• טומוגרפיה ממוחשבת, טומוגרפיה רב-ספירלית וטומוגרפיה של אלומת אלקטרונים של הלב: אבחון והערכה כמותית של הסתיידות עורקים כליליים כסמן לטרשת עורקים כלילית, וכן תרומבי בחדרי הלב.

יַחַס תסמונת אנטי-פוספוליפידים

טיפול בתסמונת אנטי-פוספוליפידים (APS) נועד להפחית את הסיכון לפתח קרישי דם נוספים. [ 21 ]

בשל ההטרוגניות של מנגנוני התפתחות תסמונת אנטי-פוספוליפיד, כיום אין סטנדרטים בינלאומיים מאוחדים לטיפול ומניעה של סיבוכים טרומבוטיים הקובעים בעיקר את הפרוגנוזה של צורה זו של טרומבופיליה המטוגנית.

מאחר והתפתחות APS מבוססת על וסקולופתיה טרומבוטית מנימים לכלי דם גדולים, המתבטאת בפקקות עם סיכון גבוה להישנות, כל החולים עם APS, במיוחד עם סימנים של נזק קרדיווסקולרי, גם בהיעדר גורמי סיכון נרכשים לפקקת, צריכים לעבור טיפול נוגד קרישה פרופילקטי של תסמונת אנטי-פוספוליפיד. בהתפתחות APS בחולים עם SLE, משתמשים בגלוקוקורטיקואידים ובתרופות ציטוסטטיות בטיפול יחד עם השפעות נוגדות קרישה. עם זאת, לטיפול ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים יש פעילות מעודדת קרישה, כלומר מגביר את הסיכון לפקקת.

כיום, רוב המחברים ממליצים, בהיעדר תסמינים קליניים בחולים עם פתולוגיה של המסתם הנגרמת על ידי APS, לרשום טיפול נוגד טסיות - מינונים נמוכים של חומצה אצטילסליצילית. במקרה של סיבוכים תרומבואמבוליים בחולים עם נזק למבני המסתם, פקקת תוך-לבבית, יתר לחץ דם ריאתי, הפרעות בתפקוד סיסטולי או דיאסטולי של החדר השמאלי, יש צורך באמצעים פעילים יותר ליצירת היפוקואגולציה יציבה. ניתן להשיג זאת על ידי מתן ארוך טווח של אנטגוניסטים של ויטמין K. בנוכחות צורות משולבות של תרומבופיליה המטוגנית (APS + נקבע גנטית), כמו גם גורמי סיכון נרכשים לפקקת, טיפול נוגד קרישה מונע יכול להיות ארוך ללא הגבלת זמן, לעתים קרובות לכל החיים.

התרופה העיקרית לטיפול פרופילקטי בנוגדי קרישה היא וורפרין, נגזרת של קומרין. מינון הוורפרין נבחר באופן אינדיבידואלי, כמו בתרומבופיליות המטוגניות אחרות, בהתאם ל-INR המתוקנן שנקבע על ידי זמן הפרותרומבין, תוך התחשבות ברגישות התרומבופלסטין בו נעשה שימוש. במקרה של פקקת חריפה, וורפרין נקבע בו זמנית עם הפרין במינון מינימלי עד שה-INR מגיע ל-2.0 יום לפני הפסקת ההפרין. לאחר מכן, ערכי ה-INR האופטימליים עבור APS הם 2.0-3.0 בהיעדר גורמי סיכון נוספים לפקקת ו-2.5-3.5 - עם סיכון גבוה לפקקת חוזרת (נוכחות גורמי סיכון נרכשים ותורשתיים לפקקת). הבעיה העיקרית בשימוש ארוך טווח בוורפרין היא הסיכון לסיבוכים דימומיים, אשר במקרים מסוימים דורשים התאמת מינון של תרופה זו או הפסקתה. כמו כן, עם APS, הסיכון לנמק של קומדין (פקקת ריבאונד ביום 3-8 מתחילת השימוש בקומרין) עשוי לעלות, המבוססת על פקקת של כלי דם קטנים בעור. סיבוך חמור זה מחמיר בחולים עם פעילות לקויה בתחילה של נוגדי קרישה טבעיים - חלבונים C ו-S, בפרט עקב פולימורפיזם V Leiden, שתרם לעמידות של גורם הקרישה V לחלבון מופעל, מה שמדגיש שוב את הצורך בבדיקות ממוקדות עבור וריאנטים אחרים של תרומבופיליה בחולים עם APS. במקרה של גילוי של שילובי תרומבופיליה הנ"ל, עדיף להתמקד במתן הפרינים בעלי משקל מולקולרי נמוך (LMWH).

המאפיין העיקרי המבדיל את LMWH הוא הדומיננטיות של שברים בעלי משקל מולקולרי נמוך מ-5400 דאן והיעדר כמעט מוחלט של רכיבים מולקולריים גדולים השולטים בהפרין קונבנציונלי (לא מופרד). LMWH מעכב בעיקר את פקטור Xa (פעילות אנטי-Xa), ולא את תרומבין (פעילות אנטי-IIa), ולכן ההשפעה האנטי-תרומבוטית נובעת מפעילות אנקואגולנטית חלשה. מאפיין זה של תרופות אלו מאפשר שימוש במינונים המונעים ביעילות פקקת ורידית וסיבוכים תרומבואמבוליים עם היפוקואגולציה מינימלית (גורם מגביל בטיפול ארוך טווח בחולים עם פקקת ורידית).

זמינות ביולוגית גבוהה (כ-90%) ומשך זמן ממוצע של השפעה אנטי-תרומבוטית לאחר זריקה בודדת (כ-24 שעות) מאפשרים להגביל זריקה אחת או שתיים ביום ומקלים על השימוש ב-LMWH אצל חולים הזקוקים למניעת טרומבוז לטווח ארוך. הזיקה הנמוכה משמעותית של LMWH לגורם האנטי-הפרין של טסיות הדם קובעת את יכולתם הפחות בולטת לגרום לסיבוך כה משמעותי כמו טרומבוציטופניה טרומבוטית הנגרמת על ידי הפרין.

• טרומבוציטופניה טרומבוטית הנגרמת על ידי הפרין מסוג I (ירידה במספר טסיות הדם בלא יותר מ-20%) מתפתחת בשעות או בימים הראשונים לאחר מתן הפרינים, בדרך כלל היא אסימפטומטית ואינה מהווה התווית נגד לטיפול נוסף.
• טרומבוציטופניה טרומבוטית הנגרמת על ידי הפרין מסוג II היא סיבוך חמור הנגרם מתגובה חיסונית בתגובה למתן הפרין, המתרחשת עם סיבוכים דימומיים חמורים, המחייבת הפסקה מיידית של הפרינים ומעבר לנוגדי קרישה עקיפים.

LMWH, כמו הפרינים קונבנציונליים, אינם מסוגלים לחדור דרך השליה אל העובר, וזה מאפשר להשתמש בהם במהלך ההריון למניעה וטיפול בפקקת אצל נשים הרות בטיפול המורכב של גסטוזה, הפלה אצל נשים עם תרומבופיליה שנקבעה גנטית ו-APS.

טיפולים אלטרנטיביים

מספר טיפולים אלטרנטיביים בנוסף לטיפול נוגד קרישה, כגון סטטינים והידרוקסיכלורוקין (HQ), תוארו. ל-HQ יש כמה השפעות חוץ גופיות שעשויות לסייע בטיפול ב-APS, כגון הפחתת צמיגות הדם וצבירת טסיות דם. בנוסף, עשויות להיות לו השפעות אימונולוגיות, כגון עיכוב הפעלת קולטן Toll-like (TLR) תוך תאי, כמו גם הפחתת ייצור IL-1, IL-2, IL-6 ו-TNF-α. [ 22 ] יתר על כן, HQ מפחית את הפעלת וביטוי NADPH אוקסידאז 2 (NOX2) האנדוזומלי בתאי אנדותל וריד הטבור האנושיים (HUVECs) המגורים ב-TNFα או בסרום מנשים עם רעלת הריון. לבסוף, הוא מונע את אובדן חלבון zonula occludens 1 (ZO-1), ובכך מפחית את חדירות שכבת ה-HUVEC המושרה על ידי TNFα או רעלת הריון בסרום. [ 23 ], [ 24 ]

לתרופות אמינוקינולין, יחד עם פעילות אנטי-דלקתית, תכונות אימונומודולטוריות ונוגדות-פרוליפרטיביות, יש השפעות אנטי-תרומבוטיות והיפוליפידמיות, דבר שחשוב בטיפול ב- APS הן ב- SLE והן בגרסה הראשונית. על רקע נטילת תרופות אמינוקינולין, תדירות החמרות ה- SLE ופעילות המחלה יורדת. הידרוקסיכלורוקין (פלקוויניל) נרשם במינון של 200-400 מ"ג ליום, במקרה של תפקוד לקוי של הכבד והכליות, יש להפחית את המינון. תופעות הלוואי המשמעותיות ביותר של הידרוקסיכלורוקין קשורות לפגיעה בראייה; הפרעות התאמה או התכנסות, דיפלופיה, שקיעת תרופה בקרנית, נזק רעיל לרשתית. לאחר תחילת הטיפול, יש צורך במעקב אופתלמולוגי כל 3 חודשים. בנוסף, יש לבצע בדיקות דם קליניות וביוכימיות פעם בחודש לצורך ניטור.

חומרים ביולוגיים מצאו גם הם את מקומם בטיפול ב-SLE. התרופה ריטוקסימאב (נוגדנים חד שבטיים כימריים לאנטיגן CD 20 של תאי B), ששימשה בעבר לטיפול בלימפומות ובדלקת מפרקים שגרונית, הוכיחה את עצמה כיעילה גם בחולים עם פעילות גבוהה של SLE בתסמונת APS קטסטרופלית.

התרופות המועדפות לטיפול ביתר לחץ דם ובאי ספיקת דם בחולים עם APS הן מעכבי ACE וחוסמי קולטני אנגיוטנסין.