תסמונת אנטי-פוספוליפידים - גורמים ופתוגנזה

הגורמים לתסמונת אנטי-פוספוליפידים אינם ידועים. לרוב, תסמונת אנטי-פוספוליפידים מתפתחת במחלות ראומטיות ואוטואימוניות, בעיקר בזאבת אדמנתית מערכתית. רמות מוגברות של נוגדנים לפוספוליפידים נצפות גם בזיהומים חיידקיים וויראליים (סטרפטוקוקים וסטפילוקוקים, שחפת, HIV, ציטומגלווירוס, נגיפי אפשטיין-בר, הפטיטיס C ו-B ומיקרואורגניזמים אחרים, אם כי פקקת אצל חולים כאלה מתפתחת לעיתים רחוקות), גידולים ממאירים ושימוש בתרופות מסוימות (הידרלזין, איזוניאזיד, גלולות למניעת הריון, אינטרפרונים).

נוגדנים אנטי-פוספוליפידים הם אוכלוסייה הטרוגנית של נוגדנים לגורמים אנטיגניים של פוספוליפידים טעונים שלילית (אניוניים) ו/או לחלבוני פלזמה הקושרים פוספוליפידים (קופקטור). משפחת הנוגדנים האנטי-פוספוליפידים כוללת נוגדנים הגורמים לתגובת וסרמן חיובית כוזבת; נוגדני קרישה מסוג זאבת (נוגדנים המאריכים את זמן קרישת הדם במבחנה בבדיקות קרישה תלויות פוספוליפידים); נוגדנים המגיבים עם קרדיוליפין aPL ופוספוליפידים אחרים.

האינטראקציה של נוגדנים עם פוספוליפידים היא תהליך מורכב שבו חלבוני קו-פקטור ממלאים תפקיד מרכזי. מבין חלבוני הקו-פקטור בפלזמה הקושרים פוספוליפידים, הידוע ביותר הוא בטא _2- גליקופרוטאין 1 (בטא ₂ GP-I), בעל תכונות נוגדות קרישה. במהלך האינטראקציה של בטא ₂ GP-I עם פוספוליפידים של קרומי תאי אנדותל וטסיות דם, נוצרים "ניאו-אנטיגנים", איתם מגיבים נוגדנים במחזור הדם לפוספוליפידים, וכתוצאה מכך הפעלת טסיות דם, נזק לאנדותל כלי הדם עם אובדן תכונותיו האנטי-תרומבוגניות, שיבוש תהליכי פיברינוליזה ודיכוי פעילותם של חלבונים של מערכת נוגדת הקרישה הטבעית (חלבונים C ו-S). לפיכך, בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, נצפית הפעלה מתמשכת של מערכת המוסטאזיס, המתפתחת עקב פעילות מוגברת של מנגנונים פרו-תרומבוטיים ודיכוי של מנגנונים אנטי-תרומבוטיים ומוביל לפקקת חוזרת.

כדי להסביר את הגורם להתפתחות טרומבוז בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, הוצעה השערת "המכה הכפולה". על פיה, נוגדנים במחזור הדם לפוספוליפידים ("מכה ראשונה") מקדמים היפר-קרישה, ויוצרים תנאים מוקדמים להתפתחות טרומבוז, והיווצרות טרומבוז נגרמת על ידי גורמים נוספים ("מכה שנייה"), הנחשבים למנגנוני טרומבוז מקומיים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

פתומורפולוגיה של תסמונת אנטי-פוספוליפידים

התמונה המורפולוגית של נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד מאופיינת בשילוב של שינויים חסימתיים בכלי הדם חריפים וכרוניים.

• שינויים חריפים מיוצגים על ידי מיקרואנגיופתיה טרומבוטית עם תרומבי פיברין בנימים הגלומרולריים ובכלי הדם הפרה-גלומרולריים, אשר נצפית רק ב-30% מביופסיות הכליות של חולים עם נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפידים.
• סימנים מסוימים של שינויים כרוניים נמצאים כמעט בכל הביופסיות. אלה כוללים טרשת עורקים וטרשת עורקים של כלי דם תוך-כלייתיים, היפרפלזיה סיבית של האינטימה של העורקים הבין-אונתיים וענפיהם עקב התפשטות מיופיברובלסטים, אשר מקבלים מראה של "קליפת בצל", פקקים מאורגנים עם או בלי סימני התעלה מחדש (ראה "מיקרואנגיופתיה טרומבוטית"). השילוב של שינויים חריפים וכרוניים בביופסיה כלייתית משקף את הישנות היווצרות הפקקים במיטת כלי הדם של הכליות ומצביע על האפשרות לפתח מיקרואנגיופתיה טרומבוטית חריפה בחולים עם פתולוגיה כרונית של חסימה בכלי הדם.

שינויים מורפולוגיים עיקריים בנפרופתיה הקשורים לתסמונת אנטי-פוספוליפידים

לוקליזציה	שינויים חדים	שינויים כרוניים
כדורים של כדורים	הרחבת המזנגיום מזנגיוליזה קריסת לולאות נימיות קמטים של קרומי מרתף ממברנות לולאה כפולה משקעים תת-אנדותליאליים פקקת תוך-נימית הֶתקֵף לֵב	עיבוי קרום הבסיס נסיגת צרור נימי הרחבת חלל הקפסולה של באומן איסכמיה של לולאת נימית גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית או גלובלית
עורקים, עורקנים	תרומבי סתום טרי בצקת וניוון אנדותל נפיחות רירית של תת-אנדותל נֶמֶק	ארגון תרומבי תיעול מחדש של תרומבי מיקרואנוריזמות פיברוזיס תת-אנדותליאלי היפרפלזיה קונצנטרית של האינטימה והשכבה השרירית התפשטות מיופיברובלסטים פיברוזיס מפושט

כתוצאה מהתקדמות המיקרואנגיופתיה התרומבוטית, מתפתחת חסימה סיבית של כלי הדם הפגועים, כאשר במקרים החמורים ביותר מופיעים מוקדי ניוון איסכמי של קליפת המוח באגן כלי הדם הללו. במוקדי איסכמיה קורטיקלית מתגלה מכלול שלם של שינויים בכל מרכיבי פרנכימת הכליה: פיברוזיס אינטרסטיציאלי מסיבי, ניוון צינורי, חסימה בכלי דם עקב היפרפלזיה סיבית של האינטימה ו/או תרומבי ארגון (לפחות תרומבי טרי). הגלומרולי מצומצמים בגודלם, טרשתיים, נאספים בקבוצות או, להיפך, מוגדלים בצורה ציסטית, ללא לולאות נימיות או בעלי נסיגה בולטת של צרור הנימים. מאפיין של התמונה המורפולוגית של נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד הוא נוכחות של גלומרולי טרשתיים ו"פסאודוציסטיים" בביופסיה אחת.

השילוב של טרשת עורקים, היפרפלזיה פיברוטית של האינטימה של כלי הדם ואטרופיה מוקדית של קליפת המוח, כמו גם פיברוזיס אינטרסטיציאלי עם ניוון צינורי, ללא קשר לנוכחות או היעדר מיקרואנגיופתיה טרומבוטית, מאפשר להניח בסבירות גבוהה את האבחנה של נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד. לפיכך, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית היא רק מקבילה מורפולוגית למהלך החריף של התהליך הטרומבוטי בכלי הדם התוך-כלייתיים. המושג "נפרופתיה הקשורה לתסמונת אנטי-פוספוליפיד" כולל מיקרואנגיופתיה טרומבוטית, אך אינו מוגבל אליה.

יחד עם שינויים אטומים בכליות בדגימות ביופסיה כלייתית עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, נצפית לעיתים קרובות קווי מתאר כפולים של קרום הבסיס הנימים הגלומרולרי, לעיתים - תמונה של גלומרולוסקלרוזיס מוקדית. בדיקה אימונוהיסטוכימית מגלה משקעי פיברין בדפנות כלי הדם ובגלומרולי, במקרים מסוימים בשילוב עם משקעי רכיב C3 של המשלים ו-IgM באינטימה של העורקים.