טרשת נפוצה: סיבות ופתוגנזה

גורם לטרשת נפוצה

הסיבה לטרשת נפוצה אינה ידועה. אין הוכחה חותכת לכך שוירוס או כל גורם זיהומיות אחר הוא הגורם היחיד למחלה זו. אף על פי כן, הנגיפים נחשבו לגורם האטיולוגי ביותר של המחלה, שאושר על ידי נתונים אפידמיולוגיים וחלק מהמאפיינים הידועים שלהם. וירוסים מסוימים יכולים להשפיע על מצב המערכת החיסונית, להתמיד בצורה סמויה במערכת העצבים המרכזית ולגרום demyelination במערכת העצבים המרכזית. יתר על כן, על פי כמה מקורות, בחולים עם טרשת נפוצה חשף תגובתיות חיסונית שינתה כמה וירוסים נפוצים, כולל תגובה משופרת נגיף החצבת. התמדה דגם של וירוסים במערכת העצבים המרכזית עלולה להיות panencephalitis sclerosing subacute - סיבוך נדיר של דלקת חצבת, אשר בא לידי ביטוי שנים רבות לאחר החלטה מוצלחת ככל הנראה של המחלה. כמה וירוסים וכמה חיידקים יכולים להיות קשורים עם התפתחות של דלקת מוחית נפוצה חריפה (OMEM). זה בדרך כלל מחלה מונופאסית demyelinating, דומה pathomorphologically טרשת נפוצה, אבל לא זהה לזה. ההנחה היתה כי הנגיף הוא כלבלבת, המקורב נגיף החצבת, והיה "העיקרית להשפיע על טרשת נפוצה» Kurtzke, אשר תושביו הילידים של איי פארו תפסו מן הכלבים שהובאו לאיים על ידי הצבא הבריטי. Teylers וירוס encephalomyelitis Murine הקשורים picornavirus, - מודל ניסיוני של פגיעה במיאלין של מערכת העצבים המרכזית אצל מכרסמים, המארחים הטבעיים שלהם.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

מנגנונים אפשריים של demyelination הנגרמת על ידי הנגיף

• חשיפה ישירה ויראלית
• החדירה של וירוסים לתוך oligodentrocytes או תאים Schwann גורם demyelination בשל תמוגה התא או שינויים בחילוף החומרים הסלולרי
• הרס קרום המיאלין על ידי וירוס או מוצריה
• וירוס המושרה התגובה החיסונית
• ייצור נוגדנים ו / או תגובה מתווכת התא בתגובה אנטיגנים ויראליים על קרום התא
• רגישות של האורגניזם המארח לאנטיגנים במיאלין
• פירוק המיאלין בהשפעת הזיהום עם כניסת שבריו לזרם הדם הכולל
• שילוב של אנטיגנים במיאלין לתוך המעטפה הנגיפית
• שינוי של אנטיגן ממברנה מיאלין
• אנטיגנים מגבילים של וירוס המיאלין והחלבונים
• Demyelination כתהליך צדדי
• תפקוד לקוי של מנגנונים רגולטוריים של המערכת החיסונית בהשפעת וירוסים

המחלה, בדומה לצורת עמוד השדרה של טרשת נפוצה, נגרמת על ידי רטרו -וירוס, וירוס מסוג T-cell מסוג lymphotropic מסוג I. המחלה ידועה באזורים גיאוגרפיים שונים כמו paraparesis ספסטי טרופי או HIV- הקשורים מיאלופתיה. הן paraparesis ספסטי טרופי ו- myelopathathy הקשורים ל- HIV הם מיאלופתים פרוגרסיביים איטיים מאופיינים על ידי vasculopathy ו demyelination. הראיות כי טרשת נפוצה נגרמת על ידי רטרווירוס נשאר unconvincing, למרות העובדה כי רצפי DNA של האדם T-cell lymphotropic וירוס סוג אני כבר זוהה אצל חלק מהחולים עם טרשת נפוצה. כפי שתואר פגיעה במיאלין מסיבית קשור לזיהום subacute עם סוג נגיף הרפס סימפלקס 6 על פי כמה דיווחים, את התפתחות הטרשת נפוצה עשויה להיות קשורה חיידקים מסוימים, בפרט - כלמידיה, אבל הם גם צריכים להיות מאושרים.

תפקידם של גורמים גנטיים בהתפתחות טרשת נפוצה

תפקידם של גורמים גזעיים ואתניים ביצירת נטייה לטרשת נפוצה קשה להפריד מהשפעת גורמים חיצוניים. לדוגמא, צאצאי מהגרים ממדינות סקנדינביה ומערב אירופה, מאופיינים בסיכון גבוה של טרשת נפוצה, נשבו קנדה, באזורים הצפוניים והמערביים של ארה"ב, אשר יש גם שכיחות גבוהה יחסית של טרשת נפוצה. למרות שיפן ממוקמת באותו מרחק מקו המשווה, שכיחותה של טרשת נפוצה בארץ נמוכה. יתר על כן, מספר מחקרים הראו כי הסיכון לפתח את המחלה אינו זהה עבור קבוצות אתניות שונות המתגוררות באותו אזור. לפיכך, המחלה היא נדירה שחורים אפריקני ידועה בכמה אוכלוסיות טהורות אתני של ילידים, כולל האסקימוסים, האינואיט, אינדיאנים, אבוריג'ינים אוסטרליים, מאורי בניו זילנד או שבט סמי.

סמנים גנטיים של נטייה לטרשת נפוצה מתגלים במחקר של תאומים ובמקרים משפחתיים של המחלה. במדינות המערב, קרוביהם הקרובים ביותר של החולה (אנשים בעלי דרגה ראשונה של קרבה) הסיכון לחלות הוא גבוה פי 20-50 מהממוצע באוכלוסייה. מידת הקונקורדנציה בתאומים זהים, על פי מספר מחקרים, היא כ -30%, ואילו במקרה של תאומים אחים ואחים אחרים, פחות מ -5%. יתר על כן, הוכח כי מידת הקונקורדנציה בתאומים זהים עשויה להיות גבוהה יותר כאשר לוקחים בחשבון את המקרים שבהם טיפול תהודה מגנטית (MRI) מגלה נגעים אסימפטומטיים במוח. במחקרים אלה, התכונות הקליניות או חומרת המחלה לא היו תלויים באופי המשפחתי. גנים ספציפיים הקשורים טרשת נפוצה לא מזוהים, ואת סוג של המחלה של המחלה תואמת ירושה פוליגנית.

הקרנת הגנום

כדי לזהות גנים אפשריים של טרשת נפוצה, מבוצעים מחקרים רב-מרכזיים המבצעים הקרנה של הגנום כולו. במחקרים אלו כבר נבדקו למעלה מ -90% מהגנום האנושי, אך לא התגלו סמנים גנטיים של המחלה. במקביל, הוא חשף קשר גנטי עם אזור HLA על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 (6r21), אשר עולה בקנה אחד עם הנתונים על הרגישות המוגברת אנשי טרשת נפוצות נושאת אללים ספציפיים של HLA בעוד חוקרים אמריקאים ובריטים הראו קשר חזק בינוני עם אזור HLA מדענים קנדיים לא מצאו קשר כזה, אבל, כמו המדענים הפיניים זיהו קשר חזק עם גן המקומי על הזרוע הקצרה של כרומוזום 5. זה ידוע שחלק אללים HLA קשורים לסיכון גבוה יותר של טרשת נפוצה, במיוחד haplotype HLA-DR2 (תת Drw15). הסיכון לפתח טרשת נפוצה בקרב האירופאים הלבנים וצפון אמריקאים הנושאים את אלל DR2 גבוה פי ארבעה מהממוצע באוכלוסייה. עם זאת, הערך המנבא של תכונה זו הוא מוגבל, שכן 30-50% מחולים עם טרשת נפוצה DR2 השלילי, ומצד שני, DR2 מזוהה 20% של אנשים באוכלוסייה הכללית.

גורמי סיכון אחרים להתפתחות טרשת נפוצה

הסיכון לפתח טרשת נפוצה בגיל צעיר בנשים גבוה פי 2 מזה של גברים. אבל לאחר 40 שנה, יחס המין בקרב חולים עם טרשת נפוצה הוא שווה. תקופת הסיכון הגבוהה ביותר לפתח את המחלה נופלת על העשור השני - השישי של החיים, למרות מקרים של טרשת נפוצה בקרב ילדים צעירים וקשישים דווחו. על פי מספר מחקרים, טרשת נפוצה בילדות, הן מבחינה קלינית והן במהלך הקורס, אינה שונה משמעותית מזו של מבוגרים. לאחר 60 שנה, טרשת נפוצה מתפתחת לעיתים נדירות, ובכמה סדרות קליניות, מקרים אלה מהווים פחות מאחוז אחד מכלל המקרים.

מצב סוציו-אקונומי גבוה יותר קשור בסיכון גבוה יותר למחלה, והזיהום הויראלי המועבר קשור בהחרפות המחלה. יש הטוענים כי טראומה פיזית עשויה להיות הסיבה לטרשת נפוצה, אך דעה זו שנוייה במחלוקת, שכן קשר כזה לא אושר באופן משכנע על ידי מחקרים רטרוספקטיביים או פרוספקטיביים. מחקרים על מהלך המחלה במהלך ההריון מראים כי במהלך תקופה זו, את הפעילות של המחלה פוחת, אבל ב 6 החודשים הראשונים לאחר הלידה, את הסיכון של החמרות של המחלה עולה.

מיאלין- oligodendocyt מורכבים

Myelin הוא מורכב מטבולית פעיל שכבת פגז סביב אקסונים קוטר גדול. הוא נוצר על ידי תולעים ממברנה bilayer של oligodendrocytes (במערכת העצבים המרכזית) ותאי שוואן ( במערכת העצבים ההיקפית - PNS ). השכבה הפנימית של הממברנה מלאה בציטופלסמה של התאים המתאימים ליצירת המיאלין. למרות נדן המיאלין רגיש נזק ישיר, זה יכול גם לסבול נזק לתאים כי טופס זה. נדן Myelin במערכת העצבים המרכזית PNS יש רגישות שונה לנזק דלקתני. במקרה זה המיאלין PNS נוטה פחות להיפגע במהלך demyelination של מערכת העצבים המרכזית ולהיפך. ההבדלים בין המיאלין CNS ו- PNS נעוצים הן במבנה של חלבונים מבניים, מבנה אנטיגני, קשרים פונקציונליים עם התאים המתאימים. ב CNS myelin, חלבון מבניים העיקרי הוא חלבון protelipid (50%), אשר מגעים במרחב החוץ תאי. החלבון הבא השכיח ביותר הוא חלבון בסיסי myelin (30%), אשר מקומי על פני השטח הפנימי של קרום דו שכבתי. חלבונים אחרים, אם כי קיימים בכמויות קטנות, יכולים גם לשחק את התפקיד של אנטיגן ב immunopathogenesis של טרשת נפוצה. אלה כוללים גליקופרוטאין הקשור למיאלין (1%) ו- mylyin-oligodendrocyte glycoprotein (פחות מ -1%).

מאז המיאלין oligogendrocyte מורכבות של מערכת העצבים המרכזית מכסה יותר אקסונים מאשר קומפלקס המיאלין- lemocyte של PNS, הוא רגיש יותר לנזק. לכן, במערכת העצבים המרכזית, oligodendrocyte אחד יכול להיות myelinated ל 35 אקסונים, ואילו ב PNS אחד שוואן תא נדרש לכל אקסון.

מיאלין - חומר עם עמידות גבוהה מוליכות נמוכה, אשר, יחד עם חלוקה לא שווה של תעלות נתרן, מספקת דור של פוטנציאל פעולה ב האקסון בתחומים מסוימים - צמתים של Ranvier. מיירטים אלה נוצרים בגבול של שני אתרים המכוסים במיאלין. שלילת הקוטביות של ממברנות האקסון מתרחשת רק הצומת של Ranvier, כתוצאה של דחף עצבי שנוסעת לאורך סיבי עצב קפיצות דיסקרטיות - ליירט יירוט - זו דרך מהירה חסכונית באנרגיה של ביצוע קופצני שנקרא.

מאז מורכבים המיאלין-oligodendrotsitarny רגישה מגוון גורמים נזק - מטבולית, זיהומיות, איסכמי-היפוקסי, דלקתיות - פגיעה במיאלין אפשרי עם מגוון רחב של מחלות. תכונה נפוצה של מחלות demyelinating היא הרס נדן המיאלין עם שימור יחסית של אקסונים ואלמנטים תומכים אחרים. מספר השפעות אחרות, כולל הרעלת פחמן חד חמצני או חומרים רעילים אחרים, תפקוד לקוי של הכבד, מחסור בוויטמין B12, זיהומים ויראליים או תגובות לאחר וירוסים, יש לכלול במהלך האבחון של טרשת נפוצה. פגיעה במיאלין דלקתית ראשית ב טרשת נפוצה או בשוק הסיטוני מאופיינת הסתננות perivascular של תאים דלקתיים והפצה מולטיפוקליות של נגעי הנגעים בחומר הלבנים התת-קליפתי ועלולה להיות סימטרי או מיזוג.

Pathomorphology של טרשת נפוצה

מידע חשוב על טרשת נפוצה הושג על ידי בדיקה היסטולוגית השוואתית של מרכזי הדמינליזציה (פלאקים) של מרשמים שונים באותו מטופל, וגם בעת השוואת חולים עם מאפיינים קליניים לא שווים וכמובן. חלק מהחולים מתו כתוצאה מהברק של טרשת נפוצה חדשה, אחרים - ממחלות או סיבוכים בשלב מאוחר של המחלה.

שינויים מקרוסקופיים במוח ובחוט השדרה עם טרשת נפוצה רבים אינם מתבטאים בדרך כלל. רק ניוון קל של קליפת המוח עם התרחבות של החדרים הוא ציין, כמו גם ניוון של תא המטען וחוט השדרה. על פני השטח הגחון של הגשר, לשד, כפיס המוח, עצבי הראייה ואת חוט השדרה ניתן לאתר חריצים ורדרד-אפור סמיך, המעידים על נוכחות של הפלאק מתחת. שלטים נמצאים בחומר לבן, לפעמים בחומר האפור של המוח. הפלאק ממוקמים לרוב באזורים מסוימים של חומר לבן - לדוגמה, ליד ורידים קטנים או ורדים postcapillary. לעתים קרובות הם מזוהים ליד החדרים לרוחב - באותם אזורים שבהם הווריד subependymal פעל לאורך הקיר הפנימי כמו גם בגזע המוח ובחוט השדרה - איפה וריד pial סמוך בחומר הלבן. לוחות בודדים באזור periventricular נוטים להתמזג ככל שהם גדלים, במיוחד באזור של הקרניים האחורי של החדרים לרוחב. בלוחות של ביציות נפרדות בחומר הלבן של ההמיספרות, המכוונות בניצב לחדרי החדר, נקראות אצבעות של דבסון. מבחינה היסטולוגית, הם אזורים מוגבלים של דלקת עם או בלי demeelination, המקיפים את הוורידים parenchymal ומתאימים התנועה הרדיאלית שלהם לתוך הפנים של החומר הלבן.

נתונים קליניים ופטומורפולוגיים מצביעים על פגיעה מתמשכת בחולי demeelinating של העצבים האופטיים וחוט השדרה הצוואר. הוא האמין כי היווצרות תכופים של פלאקים במבנים אלה מוסבר על ידי מתיחות מכנית, אשר הם חווים עם תנועות עיניים או כיפוף צוואר, אבל תוקפו של ההשערה הזאת לא הוכח. לעתים קרובות מעורבים וכמה תחומים אחרים של המוח - החלק התחתון של החדר הרביעי, אזור periakveduktalnaya, corosus callosum, גזע המוח, מערכת המוח הקטן. האתר של הקשר של חומר אפור ולבן של חצי הכדור המוחי (אזור המעבר corticomedullary) עשוי להיות מעורב גם, אבל בצורת U subcortical להישאר בדרך כלל שלם.

Demyelination multifocal עם טרשת נפוצה היא הכלל. בסדרה הנתיחה של 70 חולים עם טרשת נפוצה רק 7% מהחולים עם נזק מוחי (למעט פתולוגיה עצב הראייה) לא היה קשור מעורבות של חוט השדרה, ורק 13% מהחולים פגיעה בחוט השדרה ללא מעורבות המוח.

שינויים היסטולוגיים בטרשת נפוצה

שאלת השינויים המוקדמים שקדמו לדמינליות נותרה שנויה במחלוקת. במוחם של חולים עם טרשת נפוצה ב demyelinated, ואת החומר הלבן myelinated בדרך כלל מתגלה חודרי perivascular המורכבים של לימפוציטים, תאי פלזמה מקרופאגים. תאים אלה יכולים להצטבר בחללים perivenulyarnyh פירכו - רובין בין כלי parenchyma ודם של המוח, אשר מחוברים עם מחזור של מערכת הנוזל השדרתי. נתונים אלה יכולים להיחשב עדות של התפקיד pathogenetic חיוני של המערכת החיסונית טרשת נפוצה. על פי סימנים עקיפים, התגובה הדלקתית מתרחשת לא רק כתוצאה משינויים במיאלין. עדות לכך היא נוכחות של חולים עם אשכולות perivascular דומה טרשת נפוצה הלימפוציטים הרשתית נטול סיבים myelinated. בשנת טרשת נפוצה, יש מחלחל סביב כלי הדם ואת מחסום דם-רשתית פרעות מוקד.

פרשנויות שונות של מנגנון הפירוק של מיאלין במוקדי טרשת נפוצה מוצעים. יש הסבורים כי מונוציטים רק לספוג שברי נדן המיאלין, כבר נהרסו על ידי גורמים אחרים. אחרים מאמינים כי מונוציטים מעורבים ישירות הרס של myelin. הקרומים macrophage מכילים חללים מצופים clathrin כי הם קרובים נדן המיאלין. ההנחה היא כי באזור זה מתרחש אינטראקציה תלויי Fc בין הנוגדן לבין הקולטן, מה שמוביל opsonization של המיאלין על ידי מונוציטים. זה גם הראה כי מקרופאגים לחדור ישירות נדן המיאלין, גרימת היווצרות שלפוחית בתוך המיאלין.

Myelin השפלה מוצרים בציטופלסמה של מקרופאגים הם סמנים של demyelination חריפה. הרכב אולטרה תשתית של מקרופאגים אלה ממוקמים שברי מתאים המיאלין נורמלי. כמו דעיכה הפסקות, אולטרסטור נהרס, טיפות שומן נייטרלי הטופס, ואת מקרופאגים לרכוש מראה מקציף. מקרופאגים כאלה נעלמים מן המוקדים הרבה יותר לאט מזוהים שם 6-12 חודשים לאחר demyelination חריפה.

"טרי" נגעים demielinizschatsii מאופיינים על ידי מספר גדול של תאים, רצוי B-תאים, תאי פלסמה, CD4 ⁺ ו- CD8 ⁺ לימפוציטים מסוג T ו- מקרופאגים של סילון מוקדם הנמצאים בתוך הפלאק ועל הקצוות שלה. מבחינה מורפולוגית, ניתן לזהות שינויים אקונליים חריפים בצורת כדורים. Reimelination שלם או נפל הוא ציין לעתים קרובות סביב הפריפריה של המוקדים. לפעמים באזורים אלה או סמוכים יש סימנים של demyelination חוזרים. לפעמים כל רובד הוא remyelinated. לוחות כאלה נקראים "מוצל", כי הן עם בדיקה מקרוסקופית עם הדמייה הם מתמזגים עם החומר הלבן הרגיל שמסביב.

מקורן של אוכלוסיות תאים המספקות הזרמה נותר בלתי ידוע. המקור של oligodendrocytes remyelinating יכול להיות תאים בוגרים כי לא הצליחו למות הנגע, תאים שהיגרו מן האזור הסמוך, או oligodendrocytes צעירים נוצרו תאים אב. זה הציע כי מידת הרס של oligodendrocytes בוגרת קובע את הפוטנציאל remyelination בהתפרצות נתון, שהוא משתנה מאוד. דווח על יכולתם של תאי שוואן לנוע לתוך חוט השדרה ולספק עבור remonelination של אקסונים.

לעומת אקסונים רגילים, האקסונים remimelinated יש נדן myelin דק יותר עם מקטעים myelin מקוצר רנטיר מיירט משופרים. נתונים ניסיוניים מראים כי אקסונים ממובאים יכולים לשחזר פונקציות אלקטרו-פיזיולוגיות, אך אם זה נובע מרגרסיה של סימפטומים בטרשת נפוצה נותרה לא ידועה. לאחר remillelination של אקסונים demyelinated ניסויים בעזרת תאים גליה המושתלים, שיקום מלא כמעט של מוליכות נורמלית צוין, מה שמראה השתלות מרובות יכול להיות יעיל בהשתלת תאים.

מוקדים ישנים עם אזורים מרכזיים לא פעילים בדרך כלל מכילים מספר קטן של מקרופאגים ותאי דלקת אחרים, למרות demeelination פעיל יכול להתרחש בקצוות וחדירה דלקתית ניתן לציין. אקסונים demyelinated כרונית מובנים לתוך המטריצה של תהליכים astroglial סיבי - ומכאן המונח "טרשת נפוצה". הקירות של כלי הדם יכול להיות מעובה על ידי hyalinization. פוטנציאל ההתחדשות נראה נמוך יותר בפוקוסים ישנים מאשר בפוקוסים טריים, שכן הם מכילים פחות חיוניות משומרת של אוליגודנדרוציטים.

הדמיה תהודה מגנטית (MRI) היא שיטה רגישה מאוד המאפשרת לך לקבל תמונה של לוחיות. למרות האות MP רגיל לא אמין להבחין בצקת מן demyelination, דליזה או אובדן של אקסונים, נגעים אלה נקראים לעתים קרובות מוקדים של demyelination. Sagittal, קוריארי ו צירית תמונות MRI של המוח וחוט השדרה מאפשרים לנו ללמוד את הטופוגרפיה של האזורים הפגועים בחולה זה. על התמונות הסגיטליות של המוח, מוקדים בקורפוס קאלוסום נראים בצורה הטובה ביותר, והתפשטותם כלפי מעלה דרך הזוהר החזותי לקליפת המוח. תמונות העטרה מאפשרות לחקור את מיקום המוקדים ביחס לקירות החדרים. תמונות ציריות המתאימות ביותר לקביעת המיקום וכימות של מוקדים. התפרצויות של טרשת נפוצה על תמונות משוקללות T2 דמיינו כמו hyperintense (לבן) באזור, ניגודיות טובה על רקע כהה של חומר לבן נורמלי, אבל גרוע מבדל עם נוזל השדרתי (CSF) חדרים. בתמונות במצב הצפיפות פרוטון, המוקדים יש אינטנסיביות גבוהה יותר CSF וחומר לבן שלם חיצוני עם צבע כהה יותר. על תמונות במצב FLAIR (התאוששות הפחתה ממוצעת), הניגוד בין המיקוד לבין החומר הלבן שמסביב משופר.

MPT, MPC ואת האבולוציה של שינויים פתולוגיים טרשת נפוצה

ביצוע טומוגרפיה תהודה מגנטית בדינמיקה מאפשר קבלת מידע על התפתחות שינויים פתולוגיים במוח בזמן. היושרה של מחסום הדם-מוח ניתן להעריך באמצעות חומר הניגוד - dietientriaminpenta-אצטט גדוליניום (Gd-DPTA) - פאראמגנטיים שיפור T1 זמן הרפיה של פרוטונים במים המקיפים את התא, לפיו מוקדים על התמונות-T1 משוקלל להיראות יותר תוססת. החדירות של מחסום הדם במוח קשורה לנוכחות שלפוחית בתוך תאי האנדותל המכילים את אלוקים. במחקרים בחיות מעבדה ובבני אדם הראו כי מידת בניגוד לאלוקים-DPTA משקף את חומרת דלקת perivascular. בסדרה של MRI עם כניסתה של הקב"ה-DPTA לראות מנוגדים בשלבים המוקדמים של מוקד פיתוח, אשר נשמר מן 2 שבועות 3 חודשים. כאשר המוקדים מפסיקים להינשא, הם נעלמים לחלוטין או מופיעים כאזורי היפר-אינץ בתמונות משוקללות של T2.

לוקליזציה של מוקדים על MRI לעיתים קרובות אינה תואמת את הסימפטומים הקליניים, אם כי הפעילות של מוקדים יש קשר כלשהו עם מהלך של טרשת נפוצה. לדוגמה, foci חדש לעתים קרובות לייצר הגברה האות עם התקדמות משנית מאשר עם בעיקר טרשת נפוצה מתקדמת. שינויים אלה בולטים הן על תמונות משוקלל T2 והן על תמונות משוקלל T1 עם ניגוד להצביע על נוכחות של בצקת vasogenic ועלייה בתוכן של תאיים. זיהוי של foci פעיל ניתן לשפר על ידי מינון של מינון גבוה יותר של Gd-DPTA.

ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית (MRS) כימות מטבוליזם במוח ב vivo מאפשר אחד כדי לקבוע את שלמות האקסונים בעזרת ההדהודה פרוטון של N-acetylaspartate (NAA) הכלול נוירונים. ב מוקדים גדולים יותר (על פי MRI קונבנציונאלי) ובמחלה חמורה יותר, רמת NAA במוקדים נמוך.

אימונופתוגנזה של טרשת נפוצה

בין מומחים, הדעה הרווחת היא כי הבסיס של טרשת נפוצה היא תגובה חיסונית הסלולר מכוונת נגד אנטיגן אחד או יותר CNS המיאלין. שינויים היסטופאתולוגיים בשלב מוקדם של ההתפתחות של demyelination להתמקד להדגים באופן משכנע את התפקיד הראשי של לימפוציטים T. T-helpers (CD4-lymphocytes) מזוהים בהתפרצות בשלב מוקדם והם האמינו ליזום מפל דלקתית. תאי מדכא / ציטוטוקסי T (לימפוציטים מסוג CD8) נמצאים סביב ההיקף של המיקוד ובחללים perivascular ויכולים להשפיע על הרגולציה על תהליכים פרו-דלקתיים. יתר על כן, זה זוהה שיפור מקומי של תגובתיות החיסונית של מולקולות עם הביטוי מורכב histocompatibility גדולה (MHC) אני בכיתה השנייה כפי חיסוני הלא חיסון על תאים כולל האסטרוציטים ותאי האנדותל של כלי דם. לכן, תאים אלה יכולים להשתתף בתגובה החיסונית על ידי הצגת autoantigens של myelin כדי CD8- ו- CD4 תאים. חשוב לציין כי oligodendrocytes לא נראה להביע MHC בכיתה I או II מולקולות, אשר מציין כי הם לא ממלאים תפקיד מרכזי immunopathogenesis. מקרופאגים הממוקמים פרוץ מגויסים למערכת העצבים המרכזית מהפריפריה ו / או נוצרים מתאי המיקרוגליאה המקומית.

למרות autoantigen הספציפי טרשת נפוצה אינו מזוהה, כמו האספקה יכולה לקחת את ההשערה כי המחלה מתבססת בתגובת שגשוג תאי T לאנטיגנים המיאלין אחד או יותר. הספציפי של קולטני תאי T לאנטיגנים של המיאלין בשלב מוקדם עשויים שלא מתאימים הרפרטואר של קולטנים של תאי T על הבמה הפרוסה של המחלה, אולי בשל התופעה של "הרחבת epitopic", שבו T בתאים באתרו לרכוש זיקה עבור מגוון רחב יותר של אנטיגנים עצמיים. T היקפיים תאים מחולים עם טרשת נפוצה, המסוגלת להגיב עם אנטיגנים מרובים של המיאלין במערכת העצבים המרכזית, כולל חלבון המיאלין הבסיסי (MBP), חלבון proteoliiidnym (PLB), המיאלין-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), המיאלין-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). עם זאת, תאי T כי הם מסוגלים להגיב עם OBM ו PLL נמצאים גם אנשים בריאים.

אם טרשת נפוצה נגרמת על ידי המיאלין המופעל על-ידי תאי T המופעל, הדבר מצביע על הפרה של מנגנוני סובלנות החיסון. סובלנות חיסונית מרכזית נוצרת התימוס בשלב מוקדם של פיתוח מחשבות הן בחירה חיובית ושלילית של תאי T שמזהים אנטיגנים GTG, אשר הביא בוטל אלה שיש להם זיקה עצמית. הסבולת החיסונית ההיקפית נתמכת על ידי דיכוי פעיל של תאים פוטנציאליים. זה עדיין לא ידוע איך סובלנות אנטיגנים של מערכת העצבים המרכזית מתפתחת, שכן האחרון הוא בדרך כלל "אזור מיוחס" ביחס למערכת החיסונית. הראיות לכך שתאי T נמצאים במגע עם MHC מחוץ למערכת העצבים המרכזית נובע מהגילוי של גן ה- Golly-OBM (המתבטא בקווים oligodendrocyte). גן זה מתבטא התימוס עוברי, וטחול, לויקוציטים רשאים להשתתף המנגנונים של בחירה חיובית או שלילית של תאי T MBP-reactive התימוס.

מחקרים מיוחדים בוצעו כדי לקבוע אם מספר שיבוטים פתוגניים של תאי T מוגבל בחולים עם טרשת נפוצה. במרבית המחקרים הללו, הספציפיות של שרשרת אלפא-ביתא של קולטני תאי T נחקרה על ידי סידור מחדש של גנים ונתוני התרבייה המושרה על ידי אנטיגן. מקורם של תאי T במחקרים אלה היה רקמת מוח, נוזל מוחי ודם פריפריאלי. במקרים מסוימים, טרשת נפוצה, כמו גם EAE במכרסמים, חשפו רפרטואר מוגבל של האזור המשתנה של שרשרת הקולטן אלפא-ביתא של תאי T מופעלים, אשר עשויים לשקף תגובתיות ספציפית לשברים מסוימים של MBM. השוואה בין תאי T-Reactive MM בחולים שונים וסוגי חיות מעבדה מגלה שונות רבה בביטוי גנים של קולטן וספציפיות של MBM. העובדה כי אנשים עם HLA DR2 + יש סיכון גבוה יותר לפתח טרשת נפוצה, מציין את החשיבות של אינטראקציה עם קולטנים ספציפיים תא T. שטיינמן ואח '. (1995) הראו כי הרחובות עם HLA DR2 + B התא ותגובות תא T מכוונים בעיקר נגד שברי מסוימים של שרשרת פפטיד של MBM (מ 84 עד 103 חומצות אמינו).

עבודות דומות יש יישום מעשי, הם מאפשרים לפתח פפטידים שיכולים לחסום או לעורר תגובות מגן, המשפיעים על האינטראקציה של M-C קולטן התא אנטיגן, אשר מפעילה את התהליך הפתולוגי. גישה זו, תוך שימוש במספר פפטידים שונים, נבדקה ב- EAE ובניסויים קליניים בחולים עם טרשת נפוצה. סוגים אחרים של תא מסוג T יכולים גם לשחק תפקיד פתוגנטי ב- PC. אז במרכזים של טרשת נפוצה, T תאים נושאי קולטני שרשרת Gamma-delta (ולא שרשראות אלפא ביתא אופייני CD4 ו CD8 תאים) נמצאים.

ניתן להניח כי התגובה אוטואימונית טרשת נפוצה כוללים מגוון של מנגנוני pathophysiological, כולל קשירה של אנטיגנים נגיפיים או חיידקיים לקולטנים תאי T, אשר באופן פוטנציאלי מסוגלים אינטראקציה עם אנטיגנים-אוטומטי של המיאלין (חיקוי מולקולרי) או polyclonal T תא ההפעלה, זה נגרם על ידי מחייב רעלים מיקרוביאליים (superantigens) עם רשתות ביתא משותף של קולטנים.

בשלב המוקדם של התפתחות פגיעה במיאלין יכול להיות מופעל הלימפוציטים diapedesis דרך צומת ההדוקים של תאי האנדותל של החדירה למוח בחללי perivascular. כפי שכבר ציינו, תאי האנדותל עשויים לשחק תפקיד התגובה החיסונית על ידי הצגת אנטיגן בקומפלקס עם קולטנים MHC לי ולבני המעמד II לתאי T. תאי מח Endotealialnye מסוגלים להקל על חדירה של תאי T דרך מחסום דם-המוח, לבטא מולקולות הדבקת כמויות מוגברות, סלפו כולל ICAM-1 (מולקולת הדבקה תאית - מולקולה דבקה תאית) ו VCAM (מולקולות הידבקות תא וסקולרית - מולקולת הידבקות תא וסקולרית) אשר מחוברים הליגנדים בהתאמה, כלומר LFA-1 (אנטיגן פונקציה לימפוציטים - לימפוציטים פונקציונלי אנטיגן) ו VLA-4 (אנטיגן ההפעלה מאוחר מאוד - אנטיגן ההפעלה מאוחר מאוד). לימפוציטים הופעל גם להביע לסוג מסויים של אנזימים המכונה metalloproteinases מטריקס, אשר מאיצים את הפירוק של קולגן IV סוג של מטריקס ו- להקל על ההגירה.

מספר קולטני משנה וציטוקינים משתתפים ביזום, תחזוקה והסדרה של התגובה החיסונית המקומית. התרכובת השלושה-מולקולרית של קולטן תאי ה- T, האנטיגן ו- MHC מעניקה ספציפיות לתגובה החיסונית. עם זאת, אותות אחרים בתיווך קולטן נדרשים להפעלת תאי T. אחד כזה האות עולה מן האינטראקציה של קולטן קולטן B7.1 על אנטיגן הצגת תאים עם ליגנד המקביל (CTIA-4) על לימפוציטים. בהיעדר אינטראקציה זו של קולטן, תא T אינו מגיב לאנטיגן שהוצג לו. חסימת אינטראקציה זו עם CTIA-4Ig, ניתן למנוע התפתחות EAE ודחייה של השתל. לכן, זה עשוי להיות אחד הגישות הפוטנציאליות לטיפול במחשב.

אותות אחרים מתווכת על ידי ציטוקינים בתוך microenvironment המקומי במערכת העצבים המרכזית יכול מראש את המעורבות של תת סוגים מסוימים של תאים השפעה בתגובת ואינטראקציה ביניהם. מכיוון שתאי T-helper (CD4 ⁺ -cells) להתמיין פנוטיפ Th1 בנוכחות גמא אינטרפרון (infu) ו interleukin 12 (IL-12) ו, בתורו, יכול לייצר IL-2 ו גמא אינטרפרון. הפונקציה העיקרית של תאי TH1 היא מימוש של סוג רגישות מתעכב, מה שמוביל להפעלת מקרופאגים. הוא האמין כי Th1 תאים לשחק תפקיד מפתח בתהליך הפתולוגי טרשת נפוצה. T-העוזרים (CD4 ⁺ -cells) בעל פנוטיפ Th2 מעורבים הדור של נוגדנים על ידי תאי- B ואת תת סוג של תאי T לייצר IL-4, -5, ו -6 - 10. Identified כמו פנוטיפ THz המייצר הפיכת גורם הגידול בגורם ביתא (TGFP).

זה ידוע כי INFO מגרה מקרופאגים לשחרר את הגידול נמק גורם-TNFP, או lymphotoxin, אשר גורם אפופטוזיס בתרבות oligodendrocytes. יתר על כן, גמא אינטרפרון מפעיל ומשפר את הפונקציות microbicidal של מקרופאגים ומעורר את הביטוי של מולקולות MHC בכיתה II על תאים שונים בתוך מערכת העצבים המרכזית, כולל תאים אנדותל, astrocytes, microglia. בנוסף, macrophages מופעל להביע MHC בכיתה II מולקולות קולטנים FC ולייצר IL-1 ו TNFa, אשר יכול גם להשתתף הפתוגנזה של טרשת נפוצה.

Gamma-interferon (סוג II אינטרפרון) ב טרשת נפוצה

ההשפעה החיסונית של ה- INF נתפסת כמרכזית בפתוגנזה של טרשת נפוצה. עם החמרה של טרשת נפוצה, עלייה בפעילות של תאים INFO-secreting מתגלה הן ב unimimulated ובתרבות MBM מגורה של תאים מונונוגרפיים הפריפריאליים. ישנם דיווחים על עלייה בביטוי של ה- INF, לפני תחילת הסימפטומים של החמרה, כמו גם רמה מוגברת של INF ב מוקדים פעילים של טרשת נפוצה. יתר על כן, INFO מקדם את הביטוי של מולקולות דבק על תאים אנדותל ומגביר את התגובה שגשוג של תאים CD4 + לגירוי mitogenic דרך ערוץ יון טרנסממברני. תופעה זו יכולה להיות מתאם כלשהו עם מהלך המחלה, להעריך על ידי הדינמיקה של סימפטומים ונתונים MRI.

הנתונים הניסויים מצביעים על כך שהטרשת המתקדמת כרונית מתקדמת בייצור IL-12, אשר, בתורו, יכול לשפר את הייצור של INFO על ידי CD4 ⁺ תאים מגורה . במחקר קליני בחולים עם טרשת נפוצה טרשת נפוצה, הטיפול ב- INFO במהלך החודש הראשון גרם להחרפות, מה שאילץ להפסיק בדיקה נוספת. לחולים הייתה עליה בתלות ב- INF במספר המונוציטים הפעילים (HLA-DR2 +) בדם ההיקפי.

אימונווקורציה עם טרשת נפוצה

שיטה אחת של תפקוד מערכת חיסון ב טרשת נפוצה עשויה להיות שימוש T-מדכאים (CD8 ⁺ תאים). יתר על כן, זה היה מראה כי מספר ציטוקינים מסוגלים להפחית פגיעה במיאלין דלקתית. החשוב ביותר הוא אלה INFR ו INF (סוג אני אינטרפרונים). מוקדי הפגיעה במיאלין הפעילים באמצעות צביעה מיוחדת אינפרא INFA זוהה מקרופאגים, לימפוציטים, האסטרוציטים, תאי אנדותל, ומהווה אינפרא ציטוקינים דומיננטי בתאי האנדותל חומר לבן מעושה. בלוקים אינפרא כמה תופעות מעודדות דלקת, עתיקה כוללים ביטוי של אנטיגנים בכיתה שני MHC האסטרוציטים אנושי תרבותי, כמו דגמים ניסיוניים אחרים כדי לגרום ביטוי HLA-DR על התאים. בנוסף, אינפרא מונע ההתפתחות של EAE בחיות מעבדה הבאה ממשל מערכתי או intrathecal של אנטיגנים מתאימים ומגביר את תפקוד התא המדכא במבחנה.

אלקטרופיזיולוגיה של demeelination ב טרשת נפוצה

מספר שינויים פתופיזיולוגיים מקשים על ביצוע פוטנציאל פעולה על אקסונים מנוצלים אך מבניים. משולל נדן המיאלין עם התנגדות גבוהה מוליכות נמוכה, האקסון אינו מסוגל לבצע הפרשות חשמל מספיק כדי לגרום depolarization של הממברנה באזור רנטיר ליירט. הפרה של הולכה מהירה סלטציה מן הצומת אחד למשנהו מוביל לירידה מהירות בלוק של הולכה. מבחינה קלינית, זה מתגלה בצורה הטובה ביותר במחקר של עצבים אופטיים chiasma. המחקר של פוטנציאלים מעוררים חזותית (VEP) כרוך במדידת האות החיצוני (P100) בעזרת אלקטרודות EEG הממוקם על פני השטח בתגובה לשינוי גירוי חזותי. הגידול בהשהיה P100 נובע demyelination דלקת של המסלולים החזותיים עם דלקת עצבית אופטית חריפה. L100 Pentia לעיתים קרובות נשאר מוארך מבחינה פתולוגית גם לאחר נורמליזציה של הראייה. זה יכול להיות מוארך בהיעדר אובדן ראייה אנמנזה, המשקף deminelination תת קלינית של עצב הראייה. פוטנציאלים מעוררים אחרים מעריכים באופן דומה את הביצועים של קטעי שמיעה שמימיים ושמיעתית. Demyelination גם גורם שינויים קליניים משמעותיים אחרים ניירופיזיולוגיים. הפיזור הזמני של פוטנציאל פעולה כתוצאה ממידות שונות של demeelination מוביל להבדלים בקצב ההולכה בין האקסונים הסמוכים. מוצע שבגלל זה, עם נגעים של מיאלין פריפריאליים ומרכזיים, רגישות הרטט אובדת מוקדם יותר מאשר שיטות אחרות.

חוסר היציבות של קרום האקסון הדמיאלנטי יכול לגרום לדור מקומי אוטונומי של פוטנציאל פעולה, ואולי אף לשידור אפטי פתולוגי מאקסון אחד למשנהו. תופעה זו יכולה להתבסס על התפתחות סימפטומים "חיוביים", כולל paresthesia, כאב dyskinesias paroxysmal. שינויים אלה לעיתים קרובות מגיבים היטב לטיפול בחוסמי תעלות הנתרן, כגון carbamazepine או phenytoin. שינויים תלויים בטמפרטורה ניתנת לשינוי בתפקוד של אקסונים demyelinated יכול להסביר את החמרת הסימפטומים של טרשת נפוצה עם עלייה בטמפרטורת הגוף.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

ארגון מולקולרי של אקסונים ממאירים

קרום האקסון באזור יירוט מותאם היטב לייצר פוטנציאל פעולה, ואילו הממברנה בין מיירט הוא עקשן יחסית לדולריזציה. התכונה העיקרית של הממברנה באזור יירוט היא כי צפיפות של תעלות הנתרן הוא פי 100 יותר מאשר בחלקים אחרים של האקסון. באזור יירוט, יש גם ערוצים אשלגן איטי כי לווסת את קוטביות depolarization המתרחשת במהלך פריקה בתדירות גבוהה. עבור קרום axonal באזור סמוך יירוט, צפיפות גבוהה יחסית של ערוצי אשלגן מהיר אופייני, ההפעלה אשר מוביל היפרפולאריזציה מהירה של קרום האקסון. מנגנון זה מונע מחדש עירור מחדש של אזור יירוט. בשל צפיפות נמוכה של תעלות הנתרן באזורים מכוסים האקסון של myelin, demyelination מוביל לעובדה כי בשלב זה הדחף הוא איבד מבלי לגרום depolarization של פעימות של אקסונים חדש demyelinated.

השינויים שנצפו ב אקסונים demyelinated כרונית יכולה לתרום שחזור חלקי של הולכה, אשר מוביל לירידה בסימפטומים לאחר החמרה. רציף (אבל לא saladatory) הולכה ניתן לשחזר על ידי הגדלת צפיפות של תעלות נתרן באזורים demielinated של האקסון. למרות המקור של ערוצים נוספים אלה אינו ידוע, הם יכולים להיות מיוצר בגוף של נוירון או האסטרוציטים הסמוכים קטע cemyelinated.

הוכח כי 4-aminopyridine (4-AP) , חסימת ערוצי אשלגן מהיר, הוא מסוגל לשפר את המוליכות של סיבים demyelinated. יחד עם זאת, ל- 4-AP יש השפעה מינימלית על אקסונים שלמים, כאשר המיאלין, המכסה את ערוצי האשלגן המהירים, גורם להם להגיע לתרופה. ההשפעה הקלינית של 4-AP אושרה בניסויים בחולים עם טרשת נפוצה ותסמונת Myasthenic Lambert-Eaton. בחולים עם טרשת נפוצה, התרופה שיפרה את האינדיקטורים האובייקטיביים של תפקוד הראייה, כולל התקופה הסמויה של VLD, רגישות הניגודיות, וכן תפקודים נוירולוגיים אחרים. תגובה חיובית לתרופה נצפתה יותר בחולים עם סימפטומים תלויי תרמו, עם משך זמן ארוך יותר של המחלה ופגם נוירולוגי חמור יותר. היכולת של 4-AP כדי להוריד את הסף לידי ביטוי את המופע של תופעות לוואי מסוימות, כולל paresthesia, סחרחורות, חרדה ובלבול, ובריכוזים גבוהים בסרום - כללי התקפים טוניק-קלוני. כיום, ניסויים קליניים של תרופה זו עם טרשת נפוצה ממשיכים.