טרשת נפוצה - גורמים ופתוגנזה

גורמים לטרשת נפוצה

הגורם לטרשת נפוצה נותר לא ידוע. אין ראיות משכנעות לכך שנגיף או כל גורם זיהומי אחר הוא הגורם היחיד למחלה זו. עם זאת, נגיפים נחשבו לגורם האטיולוגי הסביר ביותר למחלה, נתמך על ידי נתונים אפידמיולוגיים וכמה מתכונותיהם הידועות. נגיפים מסוימים יכולים להשפיע על מצב מערכת החיסון, להימשך בצורה סמויה במערכת העצבים המרכזית ולגרום לדה-מיאלינציה במערכת העצבים המרכזית. יתר על כן, על פי נתונים מסוימים, לחולים בטרשת נפוצה יש תגובתיות חיסונית שונה לכמה נגיפים נפוצים, כולל תגובה מוגברת לנגיפי חצבת. דלקת פננצפליטיס סאב-אקוטית טרשתי, סיבוך נדיר של זיהום חצבת המתבטא שנים רבות לאחר החלמה חיובית לכאורה של המחלה, עשויה לשמש מודל להימשכות הנגיפים במערכת העצבים המרכזית. נגיפים מסוימים וחיידקים מסוימים עשויים להיות קשורים להתפתחות של דלקת אנצפלומיאליטיס מפושטת חריפה (ADEM). בדרך כלל מדובר במחלה דה-מיאלינציה מונופזית, הדומה מבחינה פתולוגית לטרשת נפוצה, אך אינה זהה לה. נגיף הכלבת בכלבים, הקשור קשר הדוק לנגיף החצבת, הוצע כ"ההשפעה העיקרית של קורצקה על טרשת נפוצה", בה נדבקו הילידים פארואים מכלבים שהובאו לאיים על ידי חיילים בריטים. נגיף האנצפלומיאליטיס העכברי של טיילר, נגיף פיקורנווירוס, הוא מודל ניסיוני של דה-מיאלינציה של מערכת העצבים המרכזית במכרסמים, הפונדקאים הטבעיים שלהם.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים סביבתיים

גורמים סביבתיים, כולל חשיפה לגורמים ויראליים וחיידקיים כגון נגיף אפשטיין-בר (EBV), נגיף הרפס אנושי מסוג 6, ו-Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], כמו גם עישון [ 6 ], מחסור בוויטמינים [ 7 ], תזונה [ 8 ], [ 9 ] וחשיפה לקרינת UV [ 10 ] נקשרו להתפתחות טרשת נפוצה.

לגורמים זרים עשוי להיות אנטיגן גרעיני שהוא הומולוגי מבחינה מבנית לרכיבים של מעטפת המיאלין, כגון חלבון פרוטאוליפיד, חלבון בסיסי של המיאלין וגליקופרוטאין הקשור למיאלין. לכן, כאשר תאי חיסון מופעלים על ידי פתוגנים אלה, מתרחשת נזק למעטפת המיאלין.

כיום קיימות ראיות לכך שעישון ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות טרשת נפוצה עקב היווצרות תחמוצת החנקן (NO) ופחמן חד-חמצני (CO). NO הוא גז מסיס רעיל אשר, בריכוזים פתולוגיים, עלול לפגוע בנוירונים ובאוליגודנדרוציטים [ 11 ], [ 12 ]. חמצון שומנים ונזק מיטוכונדריאלי המושרה על ידי NO יכולים להוביל לאפופטוזיס של אוליגודנדרוציטים, ניוון אקסונים ודה-מיאלינציה [ 13 ].

מחקר קודם הראה כי חשיפה ל-CO גורמת לחסימת חמצון רקמות [ 14 ], פירוק של חלבון בסיסי של מיאלין (MBP) ופגיעה באקסונים, כמו גם תגובה דלקתית לאחר מכן, הכוללת פלישה של מיקרוגליה מופעלת ולימפוציטים מסוג CD4+ לתוך מערכת העצבים המרכזית, מה שמוביל לדה-מיאלינציה [ 15 ].

מחסור בוויטמינים (במיוחד ויטמינים D ו-B12) נחשב לגורם סיכון לטרשת נפוצה. ויטמין D הוא קבוצה של סקוסטרואידים מסיסים בשומן הכוללת ויטמין D3 (כולקלציפרול) וויטמין D2 (ארגוקלציפרול). כולקלציפרול יכול להיווצר בעור על ידי קרינה אולטרה סגולה של B על 7-דההידרוכולסטרול, שהוא חומר מקדים של כולקלציפרול.

בכבד, כולקלציפרול מומר לפרוהורמון קלצידיול [25(OH)D3] על ידי הידרוקסילציה בכבד. בכליות, שלב הידרוקסילציה כלייתי מחליף חלק מהקלצידיול בקלציטריול, שהוא הצורה הפעילה ביולוגית של ויטמין D. במחזור הדם, קלציטריול נקשר לחלבון קושר ויטמין D ומועבר לרקמות מטרה שונות, משם הוא נקשר לקולטנים תוך תאיים ספציפיים וממלא תפקיד חשוב בהתפשטות והתמיינות תאים [ 16 ]. בנוסף, ויטמין זה ממלא תפקיד בביטוי גנים ובוויסות חיסוני [ 17 ], כמו גם בגרימת אפופטוזיס של לימפוציטים מסוג B [ 18 ], סינתזת IL-10 [ 19 ] ודיכוי ציטוקינים מעודדי דלקת כמו IFN-γ [ 20 ] ו-IL-2 [ 21 ].

ויטמין B12 הוא גורם חשוב ביצירת רכיבי מעטפת המיאלין. לפיכך, מחסור בוויטמין זה עשוי להיות גורם עיקרי למחלות נוירולוגיות כמו טרשת נפוצה. תוצאות מחקר קודם של חולים עם טרשת נפוצה הראו כי תוספת ויטמין B12 שיפרה את המהלך הקליני של טרשת נפוצה [ 22 ].

בנוסף למחסור בוויטמינים, חשיפה קצרת טווח לאור שמש זוהתה כגורם סיכון פוטנציאלי להתפתחות טרשת נפוצה. תוצאות מחקר קודם הראו קשר הפוך בין חשיפה לקרינה אולטרה סגולה לבין שכיחות טרשת נפוצה. לתמיכה בקשר זה, אור השמש הוא מקור עיקרי לוויטמין D3 ובאמצעות אינדוקציה של תאי T-regulatory (Treg) וציטוקינים נוגדי דלקת כגון IL-10 ו-TNF-α, הוא עשוי להפעיל השפעות אימונומודולטוריות על גוף האדם. MS [ 23 ].

על פי דיווחים קודמים, תזונה עשויה להיות גורם סביבתי המעורב בהתפתחות טרשת נפוצה [ 24 ]. מחקרים הראו קשר שלילי משמעותי בין הסיכון לטרשת נפוצה וצריכת דגים גבוהה [ 25 ], קשר חיובי משמעותי בין צריכה גבוהה של קלוריות המבוססות על שומן מן החי לבין הסיכון לטרשת נפוצה [ 26 ], ירידה לא משמעותית בסיכון בין שכיחות טרשת נפוצה לבין צריכה גבוהה יותר של חומצה לינולאית מדגים, וקשר חיובי משמעותי בין השמנת יתר בקרב נערות מתבגרות לבין הסיכון לטרשת נפוצה [ 27 ].

מנגנונים אפשריים של דה-מיאלינציה המושרה על ידי וירוסים

• חשיפה ישירה לנגיף
• חדירת ויראלית לאוליגודנדרוציטים או לתאי שוואן גורמת לדה-מיאלינציה על ידי ליזיס של תאים או שינוי בחילוף החומרים התאי.
• הרס קרום המיאלין על ידי וירוס או תוצריו
• תגובה חיסונית הנגרמת על ידי וירוס
• ייצור נוגדנים ו/או תגובה תאית לאנטיגנים נגיפיים על קרום התא
• רגישות של האורגניזם המארח לאנטיגנים של מיאלין
• פירוק המיאלין עקב זיהום, כאשר שברים נכנסים לזרם הדם הכללי
• שילוב אנטיגני מיאלין במעטפת הנגיף
• שינוי של אנטיגנים בממברנת המיאלין
• אנטיגנים בעלי תגובה צולבת של הנגיף וחלבוני המיאלין
• דה-מיאלינציה כתהליך לוואי
• תפקוד לקוי של מנגנוני בקרה של מערכת החיסון תחת השפעת וירוסים

מחלה הדומה לטרשת נפוצה בעמוד השדרה נגרמת על ידי רטרו-וירוס, נגיף לימפוטרופי מסוג 1 של תאי T אנושיים. המחלה ידועה באזורים גיאוגרפיים שונים כפרפרזיס ספסטי טרופי או מיאלופתיה הקשורה ל-HIV. גם פרפרזיס ספסטי טרופי וגם מיאלופתיה הקשורה ל-HIV הן מיאלופתיות מתקדמות באיטיות המאופיינות בווסקולופתיה ודה-מיאלינציה. עדויות לכך שטרשת נפוצה נגרמת על ידי רטרו-וירוס נותרות אינן חד משמעיות, למרות העובדה שרצפי DNA של נגיף לימפוטרופי מסוג 1 של תאי T אנושיים זוהו אצל חלק מהחולים עם טרשת נפוצה. דה-מיאלינציה מסיבית הקשורה לזיהום תת-אקוטי בנגיף הרפס סימפלקס מסוג 6 תוארה גם כן. ישנן עדויות לכך שחיידקים מסוימים, ובמיוחד כלמידיה, עשויים להיות מעורבים בהתפתחות טרשת נפוצה, אך גם זה דורש אישור.

תפקידם של גורמים גנטיים בהתפתחות טרשת נפוצה

קשה להפריד בין תפקידם של גורמים גזעיים ואתניים ביצירת הנטייה לטרשת נפוצה לבין השפעתם של גורמים חיצוניים. לפיכך, צאצאי מהגרים מסקנדינביה וממערב אירופה, המאופיינים בסיכון גבוה לטרשת נפוצה, התיישבו בקנדה, באזורים הצפוניים והמערביים של ארצות הברית, שם נצפית גם שכיחות גבוהה יחסית של טרשת נפוצה. למרות שיפן ממוקמת באותו מרחק מקו המשווה, שכיחות הטרשת הנפוצה במדינה זו נמוכה. יתר על כן, מספר מחקרים הראו כי הסיכון לפתח את המחלה משתנה בין קבוצות אתניות שונות החיות באותו אזור. לדוגמה, המחלה נדירה בקרב אפריקאים שחורים ואינה מוכרת בכמה אוכלוסיות אבוריג'ינים טהורות מבחינה אתנית, כולל אסקימוסים, אינואיטים, אינדיאנים, אבוריג'ינים אוסטרלים, שבט המאורי בניו זילנד או שבט הסאמי.

סמנים גנטיים של נטייה לטרשת נפוצה זוהו במחקרים של תאומים ומקרים משפחתיים של המחלה. במדינות המערב, הסיכון לפתח את המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולה גבוה פי 20-50 מהממוצע באוכלוסייה. שיעור ההתאמה בתאומים זהים, על פי מספר מחקרים, הוא כ-30%, בעוד שאצל תאומים אחים ואחים אחרים הוא פחות מ-5%. יתר על כן, הוכח ששיעור ההתאמה בתאומים זהים עשוי להיות גבוה יותר כאשר לוקחים בחשבון מקרים בהם הדמיית תהודה מגנטית (MRI) מגלה נגעים אסימפטומטיים במוח. מחקרים אלה לא ציינו תלות של מאפיינים קליניים או חומרת המחלה באופייה המשפחתי. גנים ספציפיים הקשורים לטרשת נפוצה לא זוהו, וסוג ההעברה של המחלה תואם לתורשה פוליגנית.

סינון גנום

נערכים מחקרים רב-מרכזיים הבודקים את כל הגנום כדי לזהות גנים אפשריים של טרשת נפוצה. מחקרים אלה כבר בדקו יותר מ-90% מהגנום האנושי, אך לא הצליחו לזהות סמנים גנטיים למחלה. במקביל, זוהה קשר גנטי עם אזור ה-HLA בזרוע הקצרה של כרומוזום 6 (6p21), דבר התואם נתונים על נטייה מוגברת לטרשת נפוצה אצל אנשים הנושאים אללים מסוימים של HLA. למרות שחוקרים אמריקאים ובריטים הראו קשר מתון עם אזור ה-HLA, מדענים קנדים לא מצאו קשר כזה, אך כמו מדענים פינים, מצאו קשר חזק עם גן הממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 5. ידוע שחלק מהאללים של HLA קשורים לסיכון גבוה יותר לטרשת נפוצה, במיוחד הפלוטיפ HLA-DR2 (תת-סוג Drw15). הסיכון לפתח טרשת נפוצה אצל אירופאים לבנים וצפון אמריקאים הנושאים את האלל DR2 גבוה פי ארבעה מהממוצע באוכלוסייה. עם זאת, הערך החיזוי של תכונה זו מוגבל משום ש-30-50% מהחולים בטרשת נפוצה הם שליליים ל-DR2, בעוד ש-DR2 נמצא ב-20% מהאוכלוסייה הכללית.

גורמי סיכון נוספים להתפתחות טרשת נפוצה

הסיכון לפתח טרשת נפוצה אצל נשים צעירות גבוה פי שניים מאשר אצל גברים. עם זאת, לאחר גיל 40, יחס המינים בקרב חולי טרשת נפוצה מתייצב. תקופת הסיכון הגבוהה ביותר לפתח את המחלה היא בעשור השני עד השישי לחיים, אם כי דווח על מקרים של טרשת נפוצה בקרב ילדים צעירים וקשישים. על פי מספר מחקרים, טרשת נפוצה בילדות אינה שונה באופן משמעותי מהמחלה אצל מבוגרים, הן בביטויים הקליניים והן במהלך. לאחר גיל 60, טרשת נפוצה מתפתחת לעיתים רחוקות, ובסדרות קליניות מסוימות, מקרים אלה מהווים פחות מ-1% מכלל מקרי המחלה.

מעמד סוציו-אקונומי גבוה יותר קשור לסיכון גבוה יותר למחלה, וזיהום נגיפי קודם קשור להחמרות המחלה. הוצע כי טראומה פיזית עשויה להיות גורם לטרשת נפוצה, אך דעה זו שנויה במחלוקת, שכן קשר כזה לא אושר באופן משכנע על ידי מחקרים רטרוספקטיביים או פרוספקטיביים. מחקרים על מהלך המחלה במהלך ההריון מראים כי פעילות המחלה פוחתת בתקופה זו, אך בששת החודשים הראשונים לאחר הלידה, הסיכון להחמרות המחלה עולה.

קומפלקס מיאלינו-אוליגודנדוציטי

מיאלין הוא מעטפת מורכבת, פעילה מטבולית, שכבתית המקיפה אקסונים בקוטר גדול. הוא נוצר על ידי גידולים דו-שכבתיים של אוליגודנדרוציטים (במערכת העצבים המרכזית) ותאי שוואן (במערכת העצבים ההיקפית - PNS). השכבה הפנימית של המעטפת מלאה בציטופלזמה של התאים היוצרים מיאלין המתאימים. למרות שמעטפת המיאלין רגישה לנזק ישיר, היא עלולה לסבול גם כאשר התאים היוצרים אותה ניזוקים. למעטפת המיאלין במערכת העצבים המרכזית ובמערכת העצבים ההיקפית יש רגישות שונה לנזק דלקתי. יחד עם זאת, מיאלין במערכת העצבים המרכזית ניזוק בתדירות נמוכה יותר על ידי דה-מיאלינציה של מערכת העצבים המרכזית ולהיפך. הבדלים בין מיאלין במערכת העצבים המרכזית ובמערכת העצבים ההיקפית ניכרים גם בהרכב החלבונים המבניים, מבנה האנטיגן והקשרים התפקודיים עם התאים המתאימים. במיאלין במערכת העצבים המרכזית, החלבון המבני העיקרי הוא חלבון הפרוטאוליפיד (50%), אשר בא במגע עם החלל החוץ-תאי. השני בשכיחותו הוא חלבון בסיסי של מיאלין (30%), הממוקם על פני השטח הפנימיים של קרום הדו-שכבתי. חלבונים אחרים, למרות שהם קיימים בכמויות קטנות, עשויים גם הם למלא תפקיד אנטיגני באימונופתוגנזה של טרשת נפוצה. אלה כוללים גליקופרוטאין הקשור למיאלין (1%) וגליקופרוטאין אוליגודנדרוציטי של מיאלין (פחות מ-1%).

מכיוון שהקומפלקס של המיאלין-אוליגודנדרוציטים במערכת העצבים המרכזית מכסה יותר אקסונים מאשר הקומפלקס של המיאלין-למוציטים במערכת העצבים המרכזית, הוא רגיש יותר לנזק. לכן, במערכת העצבים המרכזית, אוליגודנדרוציטים אחד יכולים ליצור מיאלין של עד 35 אקסונים, בעוד שבמערכת העצבים המרכזית יש תא שוואן אחד לכל אקסון.

מיאלין הוא חומר בעל עמידות גבוהה ומוליכות נמוכה, אשר יחד עם פיזור לא אחיד של תעלות נתרן, מבטיח יצירת פוטנציאלי פעולה באזורים מיוחדים מסוימים של האקסון - קשרי רנבייה. קשרים אלה נוצרים בגבול של שני אזורים מכוסים במיאלין. דה-פולריזציה של קרום האקסון מתרחשת רק באזור קשר רנבייה, וכתוצאה מכך הדחף העצבי נע לאורך סיבי העצב בקפיצות נפרדות - מצומת לצומת - שיטת הולכה מהירה וחסכונית באנרגיה זו נקראת הולכה סלטורית.

מאחר שקומפלקס המיאלין-אוליגודנדרוציטים רגיש למספר גורמים מזיקים - מטבוליים, זיהומיים, איסכמיים-היפוקסיים, דלקתיים - דה-מיאלינציה אפשרית במגוון מחלות. מאפיין נפוץ של מחלות דה-מיאלינציה הוא הרס מעטפת המיאלין תוך שימור יחסי של אקסונים ואלמנטים תומכים אחרים. מספר השפעות נוספות, כולל הרעלה עם פחמן חד-חמצני או חומרים רעילים אחרים, תפקוד לקוי של הכבד, מחסור בוויטמין B12, זיהומים ויראליים או תגובות פוסט-ויראליות, יש לשלול בתהליך אבחון טרשת נפוצה. דה-מיאלינציה דלקתית ראשונית בטרשת נפוצה או ADEM מאופיינת בחדירה סביב כלי הדם של תאי דלקת ופיזור רב-מוקדי של נגעים בחומר הלבן התת-קורטיקלי, והמוקדים יכולים להיות סימטריים או מחוברים.

פתומורפולוגיה של טרשת נפוצה

מידע חשוב על טרשת נפוצה הושג מבדיקה היסטולוגית השוואתית של נגעי דה-מיאלינציה (פלאקים) בגילאים שונים באותו מטופל, וכן מהשוואה בין חולים בעלי מאפיינים קליניים ומהלך שונים. חלק מהחולים נפטרו כתוצאה ממהלך פולמיננטי של טרשת נפוצה חדשה, אחרים - ממחלות נלוות או סיבוכים בשלב מאוחר של המחלה.

שינויים מקרוסקופיים במוח ובחוט השדרה בטרשת נפוצה בדרך כלל אינם באים לידי ביטוי באופן חד. רק ניוון קל של קליפת המוח עם התרחבות החדרים, כמו גם ניוון של גזע המוח וחוט השדרה נצפו. שקעים צפופים בצבע ורוד-אפור המעידים על נוכחות של פלאקים מתחת עשויים להימצא על פני השטח הגחוניים של הפונס, לשד המוארך, כפיס המוח, עצבי הראייה וחוט השדרה. פלאקים נמצאים בחומר הלבן, לפעמים בחומר האפור של המוח. פלאקים ממוקמים לרוב באזורים מסוימים של החומר הלבן - למשל, ליד ורידים קטנים או ורידים פוסט-קפילריים. הם מזוהים לעתים קרובות ליד החדרים הצדדיים - באותם אזורים שבהם הוורידים התת-אפנדימליים עוברים לאורך הדפנות הפנימיות, כמו גם בגזע המוח ובחוט השדרה - שם הוורידים הפיאליים סמוכים לחומר הלבן. פלאקים בודדים באזור הפריבנטריקולרי נוטים לעתים קרובות להתמזג ככל שהם גדלים, במיוחד באזור הקרניים האחוריות של החדרים הצדדיים. פלאקים ביציאליים נפרדים בחומר הלבן של ההמיספרות, בניצב לחדרים, נקראים אצבעות דוסון. מבחינה היסטולוגית, מדובר באזורים מוגבלים של דלקת עם או בלי דה-מיאלינציה המקיפים את הוורידים הפרנכימטיים ותואמים את מהלךם הרדיאלי עמוק לתוך החומר הלבן.

נתונים קליניים ופתולוגיים מצביעים על כך שעצבי הראייה וחוט השדרה הצווארי מושפעים לעיתים קרובות במחלה דה-מיאלינטיבית. ההנחה היא שהיווצרותם התכופה של פלאקים במבנים אלה מוסברת על ידי המתיחה המכנית שהם חווים במהלך תנועות עיניים או כיפוף צוואר, אך תוקף השערה זו לא הוכח. אזורים אחרים במוח מעורבים לעיתים קרובות - רצפת החדר הרביעי, האזור הפריאדוקטלי, כפיס המוח, גזע המוח ודרכי המוח הקטן. הצומת של החומר האפור והלבן של ההמיספרות המוחיות (אזור הצומת הקורטיקומדולרי) עשוי להיות מעורב גם הוא, אך הצמתים התת-קורטיקליים בצורת U בדרך כלל נשארים שלמים.

דה-מיאלינציה רב-מוקדית היא הכלל בטרשת נפוצה. בסדרת נתיחות שלאחר המוות של 70 חולים עם טרשת נפוצה, רק 7% מהחולים סבלו מנזק מוחי (לא כולל פתולוגיה של עצב הראייה) ללא מעורבות של חוט השדרה, ורק 13% מהחולים סבלו מנזק לחוט השדרה ללא מעורבות מוחית.

שינויים היסטולוגיים בטרשת נפוצה

השינויים המוקדמים ביותר שקדמו לדה-מיאלינציה נותרו שנויים במחלוקת. במוחם של חולי טרשת נפוצה, נמצאים חדירות פרי-וסקולריות המורכבות מלימפוציטים, תאי פלזמה ומקרופאגים הן בחומר הלבן המאואלינציה והן בחומר הלבן המאואלינציה הרגילה. תאים אלה יכולים להצטבר בחללי וירצ'וב-רובין הפריווינולריים בין כלי הדם לפרנכימה של המוח, המחוברים למערכת זרימת נוזל השדרה. נתונים אלה יכולים להיחשב כעדות לתפקיד הפתוגנטי המכריע של מערכת החיסון בטרשת נפוצה. על פי סימנים עקיפים, התגובה הדלקתית מתרחשת לא רק כתוצאה משינויים במיאלין. עדות לכך היא נוכחות של הצטברויות פרי-וסקולריות דומות של לימפוציטים ברשתית, נטולות סיבים המאואלינציה, אצל חולי טרשת נפוצה. בטרשת נפוצה נצפות חדירות פרי-וסקולריות והפרעות מוקדיות במחסום הדם-רשתית.

פרשנויות שונות למנגנון הרס המיאלין במוקדי טרשת נפוצה הוצעו. יש הסבורים שמונוציטים סופגים רק שברי מעטפת המיאלין שכבר נהרסו על ידי גורמים אחרים. אחרים סבורים שמונוציטים מעורבים ישירות בהרס המיאלין. ממברנות מקרופאגים מכילות שקעים מצופים קלת'רין הסמוכים למעטפת המיאלין. ההנחה היא שכאן מתרחשת האינטראקציה התלויה ב-Fc בין הנוגדן לקולטן, מה שמוביל לאופסוניזציה של המיאלין על ידי מונוציטים. כמו כן, הוכח כי מקרופאגים חודרים ישירות למעטפת המיאלין, וגורמים להיווצרות שלפוחיות בתוך המיאלין.

תוצרי פירוק המיאלין בציטופלזמה של מקרופאגים הם סמנים של דה-מיאלינציה חריפה. ההרכב והמבנה העל-על של שברים אלה הנמצאים בתוך מקרופאגים תואמים למיאלין רגיל. ככל שהפירוק מתקדם, המבנה העל-על נהרס, נוצרות טיפות של שומן ניטרלי, והמקרופאגים מקבלים מראה מוקצף. מקרופאגים כאלה נעלמים מהמוקדים הרבה יותר לאט ומתגלים שם 6-12 חודשים לאחר הדה-מיאלינציה החריפה.

מוקדים "טריים" של דה-מיאלינציה מאופיינים בנוכחות מספר רב של תאים, בעיקר תאי B, תאי פלזמה, לימפוציטים מסוג CD4 ⁺ ו- CD8 ⁺, ומקרופאגים ריאקטיביים מוקדמים, הנמצאים בתוך הפלאק ובשוליו. מבחינה מורפולוגית, ניתן לזהות שינויים אקסונליים חריפים בצורת כדוריות. רה-מיאלינציה מלאה או כושלת נצפית לעיתים קרובות בפריפריה של הנגעים. לעיתים, נמצאים סימנים של דה-מיאלינציה חוזרת באזורים אלה או סמוכים. לעיתים, כל הפלאק עובר רה-מיאלינציה. פלאקים כאלה נקראים "מוצללים" מכיוון שהם מתמזגים עם החומר הלבן הרגיל שמסביב הן בבדיקה מקרוסקופית והן בהדמיה נוירולוגית.

מקורן של אוכלוסיות תאי הרמיאלינציה נותר לא ידוע. מקורם של אוליגודנדרוציטים רמיאלינציה עשוי להיות תאים בוגרים שנמלטו מהרס באתר הפגיעה, תאים שנדדו מאזור סמוך, או אוליגודנדרוציטים צעירים שנוצרו מתאים מבשר. ההערכה היא שמידת ההרס של אוליגודנדרוציטים בוגרים קובעת את פוטנציאל הרמיאלינציה באתר נתון, שיכול להיות משתנה מאוד. דווח כי תאי שוואן נודדים לחוט השדרה ומבצעים רמיאלינציה של אקסונים.

בהשוואה לאקסונים תקינים, לאקסונים שעברו חידוש מיאלין יש מעטפת מיאלין דקה יותר עם מקטעי מיאלין מקוצרים וקשרי רנבייר מורחבים. נתונים ניסויים מראים שאקסונים שעברו חידוש מיאלין יכולים לשקם תפקודים אלקטרופיזיולוגיים, אך האם זה קשור לנסיגת תסמינים בטרשת נפוצה נותר לא ידוע. לאחר חידוש מיאלין של אקסונים שעברו חידוש מיאלין בניסוי באמצעות תאי גליה מושתלים, נצפתה שחזור כמעט מלא של מוליכות תקינה, דבר המצביע על כך שהשתלת תאים עשויה להיות יעילה בטרשת נפוצה.

נגעים ישנים עם אזורים מרכזיים לא פעילים מכילים בדרך כלל מעט מקרופאגים ותאי דלקת אחרים, אם כי דה-מיאלינציה פעילה וחדירה דלקתית עשויות להתרחש בשוליים. אקסונים שעברו דה-מיאלינציה כרונית משובצים במטריצה של תהליכים אסטרוגליאליים סיביים, ומכאן המונח טרשת נפוצה. דפנות כלי הדם עשויות להיות מעובה על ידי היאליניזציה. נראה כי פוטנציאל רה-מיאלינציה נמוך יותר בנגעים ישנים מאשר בנגעים טריים מכיוון שהם מכילים פחות אוליגודנדרוציטים ברי-קיימא.

דימות תהודה מגנטית (MRI) היא טכניקה רגישה מאוד להדמיית פלאקים. למרות ש-MRI רגיל אינו מבחין באופן אמין בין בצקת לבין דה-מיאלינציה, גליוזיס או אובדן אקסונים, נגעים אלה מכונים לעתים קרובות נגעים דה-מיאלינציה. תמונות MRI סגיטליות, קורונליות וציריות של המוח וחוט השדרה מאפשרות לבחון את הטופוגרפיה של הנגעים בחולה נתון. תמונות סגיטליות של המוח מראות בצורה הטובה ביותר נגעים בקורפוס קלוסום ואת התפשטותם מעל פני הקרינה האופטית לקליפת המוח. תמונות קורונליות מאפשרות לחקור את מיקום הנגעים ביחס לדפנות החדר. תמונות ציריות שימושיות ביותר לאיתור וכימות נגעים. נגעים בטרשת נפוצה מופיעים בתמונות משוקללות T2 כאזורים היפר-אינטנסיביים (לבנים) המנוגדים היטב לרקע הכהה יותר של חומר לבן רגיל אך מובחנים בצורה גרועה מנוזל השדרה (CSF) של החדרים. בתמונות צפיפות פרוטונים, הנגעים בעלי עוצמה גבוהה יותר מאשר ה-CSF והחומר הלבן השלם לכאורה, שהם כהים יותר בצבעם. בתמונות FLAIR, הניגודיות בין הנגע לחומר הלבן שמסביב מוגברת.

MPT, MPC ואבולוציה של שינויים פתולוגיים בטרשת נפוצה

דימות תהודה מגנטית בדינמיקה מאפשר קבלת מידע על התפתחות שינויים פתולוגיים במוח לאורך זמן. ניתן להעריך את שלמות מחסום הדם-מוח באמצעות חומר ניגוד - גדוליניום-דיאתיאנטריאמיןפנטה אצטט (Gd-DPTA) - חומר פאראמגנטי המגביר את זמן הרלקסציה של T1 של פרוטוני מים ניידים מסביב, שבגללם מוקדים בתמונות משוקללות T1 נראים בהירים יותר. חדירות מחסום הדם-מוח קשורה לנוכחות שלפוחיות בתוך תאי אנדותל המכילים Gd. מחקרים על חיות מעבדה ובני אדם הראו כי מידת הניגודיות עם Gd-DPTA משקפת את חומרת הדלקת הפריווסקולרית. סדרת MRI עם הכנסת Gd-DPTA מראה ניגודיות בשלב מוקדם של התפתחות הנגע, שנמשך בין שבועיים לשלושה חודשים. ככל שהנגעים הופכים פחות חזקים, הם נעלמים לחלוטין או מופיעים כאזורים היפר-אינטנסיביים בתמונות משוקללות T2.

מיקום הפגיעות ב-MRI לרוב אינו תואם את התסמינים הקליניים, אם כי לפעילות הפגיעות יש קשר מסוים למהלך טרשת נפוצה. לדוגמה, נגעים חדשים נוטים יותר להגביר את הסיגנל בטרשת נפוצה מתקדמת משנית מאשר בטרשת נפוצה מתקדמת ראשונית. שינויים אלה נראים הן בתמונות משוקללות T2 והן בתמונות משוקללות T1 עם חומר ניגוד ומצביעים על נוכחות בצקת וזוגנית ותכולת מים חוץ-תאית מוגברת. ניתן לשפר את גילוי הפגיעות הפעילות על ידי מתן מינון גבוה יותר של Gd-DPTA.

ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית (MRS), אשר מכמתת את חילוף החומרים של המוח in vivo, יכולה לקבוע את שלמות האקסונים באמצעות תהודה פרוטונית של N-אצטילאספרטט (NAA) הכלול בנוירונים. בנגעים גדולים יותר (כפי שנקבע על ידי MRI קונבנציונלי) ובמחלה חמורה יותר, רמת ה-NAA בנגעים נמוכה יותר.

אימונופתוגנזה של טרשת נפוצה

הדעה הרווחת בקרב מומחים היא שטרשת נפוצה מבוססת על תגובה חיסונית תאית המכוונת נגד אנטיגן מיאלין אחד או יותר של מערכת העצבים המרכזית. שינויים היסטופתולוגיים בשלב המוקדם של התפתחות נגע הדה-מיאלינציה מצביעים באופן משכנע על תפקיד מפתח של לימפוציטים מסוג T. תאי T עוזרים (לימפוציטים מסוג CD4) מזוהים בנגע בשלב מוקדם ומאמינים כי הם יוזמים את מפל הדלקת. תאי T מדכאים/ציטוטוקסיים (לימפוציטים מסוג CD8) נמצאים בהיקף הנגע ובחללים סביב כלי הדם וייתכן שיש להם השפעה נגדית-רגולטורית על תהליכים מעודדי דלקת. בנוסף, מתגלה הגברה מקומית של תגובתיות חיסונית עם ביטוי של מולקולות MHC מסוג I ו-II על תאים חיסוניים ולא חיסוניים כאחד, כולל אסטרוציטים ותאי אנדותל כלי דם. לפיכך, תאים אלה יכולים להשתתף באופן פוטנציאלי בתגובה החיסונית על ידי הצגת אנטיגני מיאלין עצמיים לתאי CD8 ו-CD4. חשוב לציין, אוליגודנדרוציטים אינם נוטים לבטא מולקולות MHC מסוג I או II, דבר המצביע על כך שהם אינם ממלאים תפקיד מרכזי באימונופתוגנזה. מקרופאגים הקיימים בנגע מגויסים למערכת העצבים המרכזית מהפריפריה ו/או נגזרים מתאי מיקרוגליה מקומיים.

למרות שלא זוהה אוטואנטיגן ספציפי בטרשת נפוצה, השערת עבודה היא שהמחלה מבוססת על תגובה פרוליפרטיבית של תאי T לאנטיגן מיאלין אחד או יותר. הספציפיות של קולטני תאי T לאנטיגני מיאלין בשלב מוקדם עשויה שלא להתאים לרפרטואר קולטני תאי T בשלב מתקדם של המחלה, ככל הנראה עקב תופעת "התפשטות אפיטופ", כתוצאה מכך תאי T באתר רוכשים זיקה למגוון רחב יותר של אוטואנטיגנים. תאי T היקפיים המתקבלים מחולי טרשת נפוצה מסוגלים להגיב עם אנטיגנים מרובים של מיאלין במערכת העצבים המרכזית, כולל חלבון בסיסי מיאלין (MBP), חלבון פרוטאוליטי (PLP), גליקופרוטאין הקשור למיאלין (MAG) וגליקופרוטאין מיאלין-אוליגודנדרוציטים (MOG). עם זאת, תאי T המסוגלים להגיב עם MBP ו-PLB מתגלים גם אצל אנשים בריאים.

אם טרשת נפוצה נגרמת על ידי תאי T מופעלים הרגישים למיאלין, הדבר מצביע על התמוטטות מנגנוני הסבילות החיסונית. סבילות חיסונית מרכזית נוצרת בשלב מוקדם בתימוס וכוללת סלקציה חיובית ושלילית של תאי T המזהים אנטיגני MHC, תוך ביטול אלו בעלי זיקה לאוטואנטיגנים. סבילות חיסונית היקפית נשמרת על ידי דיכוי פעיל של תאים פוטנציאליים אוטוריאקטיבים. עדיין לא ידוע כיצד מתפתחת סבילות לאנטיגנים של מערכת העצבים המרכזית, מכיוון שמערכת העצבים המרכזית היא בדרך כלל "אזור מועדף" עבור מערכת החיסון. ראיות לכך שתאי T באים במגע עם MHC מחוץ למערכת העצבים המרכזית מגיעות מגילוי הגן Golli-MBP (המתבטא בשושלות אוליגודנדרוציטים). גן זה, המתבטא בתימוס העוברי, בטחול ובלויקוציטים, עשוי להיות מעורב במנגנונים של סלקציה חיובית או שלילית של תאי T מגיבים ל-MBP בתימוס.

מחקרים ספציפיים נערכו כדי לקבוע האם מספר שיבוטי תאי T פתוגניים מוגבל בחולים עם טרשת נפוצה. רוב המחקרים הללו בחנו את הספציפיות של שרשרת אלפא-בטא של קולטן תאי T באמצעות סידור מחדש של גנים ומבחני התפשטות מושרים על ידי אנטיגן. מקורות תאי ה-T במחקרים אלה היו רקמת מוח, נוזל מוחי שדרתי ודם היקפי. במקרים מסוימים של טרשת נפוצה ו-EAE במכרסמים, זוהה רפרטואר מוגבל של אזור משתנה שרשרת אלפא-בטא של הקולטן של תאי T מופעלים, דבר שעשוי לשקף תגובתיות ספציפית לקטעים מסוימים של MBP. השוואה של תאי T מגיבים ל-MBP בחולים שונים ובמיני חיות מעבדה מגלה שונות רחבה בביטוי גנים של קולטנים ובספציפיות של MBP. העובדה שאנשים עם HLA DR2+ נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח טרשת נפוצה מצביעה על חשיבות האינטראקציה עם קולטני תאי T ספציפיים. שטיינמן ואחרים (1995) הראו שבאנשים עם HLA DR2+, תגובות תאי B ותאי T מכוונות בעיקר נגד קטעים מסוימים של שרשרת הפפטידים של MBP (מ-84 עד 103 חומצות אמינו).

למחקרים כאלה יש יישומים מעשיים, המאפשרים לפתח פפטידים שיכולים לחסום או לעורר תגובות מגן על ידי השפעה על האינטראקציה בין קולטן תאי T-אנטיגן ל-MHC המפעילה את התהליך הפתולוגי. גישה זו, המשתמשת במספר פפטידים שונים, נבדקה ב-EAE ובניסויים קליניים בחולים עם טרשת נפוצה. תת-סוגים אחרים של תאי T עשויים גם הם למלא תפקיד פתוגנטי בטרשת נפוצה. לפיכך, תאי T הנושאים קולטנים עם שרשראות גמא-דלתא (ולא שרשראות אלפא-בטא האופייניות לתאי CD4 ו-CD8) נמצאו בנגעים בטרשת נפוצה.

ניתן להניח כי התגובה האוטואימונית בטרשת נפוצה כרוכה במספר מנגנונים פתופיזיולוגיים, כולל קשירה של אנטיגנים ויראליים או חיידקיים לקולטני תאי T המסוגלים באופן פוטנציאלי לתקשר עם אנטיגני מיאלין עצמיים (חיקוי מולקולרי), או הפעלה פוליקלונלית של תאי T הנגרמת על ידי קשירה לרעלנים מיקרוביאליים (סופר-אנטיגנים) עם שרשראות בטא משותפות של קולטנים.

שלב מוקדם של התפתחות דה-מיאלינציה עשוי להיות דיאפדסיס של לימפוציטים מופעלים דרך צמתים הדוקים של תאי אנדותל במוח עם חדירה לחללים סביב כלי הדם. כפי שכבר הוזכר, תאי אנדותל יכולים למלא תפקיד בתגובה החיסונית על ידי הצגת אנטיגן בקומפלקס עם קולטני MHC מסוג I ו-II לתאי T. תאי אנדותל של המוח מסוגלים להקל על חדירת תאי T דרך מחסום הדם-מוח על ידי ביטוי כמויות מוגברות של מולקולות הידבקות, כולל ICAM-1 (מולקולת הידבקות תוך-תאית) ו-VCAM (מולקולות הידבקות תאי כלי דם), אשר נצמדות לליגנדים המתאימים, כלומר LFA-1 (אנטיגן תפקודי לימפוציטים) ו-VLA-4 (אנטיגן הפעלה מאוחרת מאוד). לימפוציטים מופעלים מבטאים גם סוג מיוחד של אנזימים הנקראים מטאלופרוטאינאזות מטריקס, אשר מזרזות את פירוק הקולגן מסוג IV במטריקס החוץ-תאי ומקלות על נדידה.

מספר קו-רצפטורים וציטוקינים מעורבים בייזום, תחזוקה וויסות של התגובה החיסונית המקומית. הקומפלקס הטרימולקולרי של קולטן תאי T, אנטיגן ו-MHC מספק ספציפיות לתגובה החיסונית. עם זאת, אותות אחרים בתיווך קולטן נדרשים להפעלת תאי T. אות אחד כזה הוא האינטראקציה של קו-רצפטור B7.1 על תאים מציגי אנטיגן עם הליגנד שלו (CTIA-4) על לימפוציטים. בהיעדר אינטראקציית קו-רצפטור זו, תא ה-T אינו מגיב לאנטיגן המוצג לו. חסימת אינטראקציה זו עם CTIA-4Ig עשויה למנוע EAE ודחיית שתל. לפיכך, זוהי עשויה להיות אחת הגישות המבטיחות לטיפול בטרשת נפוצה.

אותות אחרים המתווכים על ידי ציטוקינים בתוך המיקרו-סביבה המקומית במערכת העצבים המרכזית עשויים לקבוע את מעורבותם של תת-סוגים מסוימים של תאי אפקטור בתגובה ואת האינטראקציות ביניהם. לפיכך, תאי T עוזרים (תאי CD4 ⁺ ) מתמיינים לפנוטיפ Th1 בנוכחות גמא אינטרפרון (IFN) ואינטרלוקין 12 (IL-12), ובתורם יכולים לייצר IL-2 וגמא אינטרפרון. התפקיד העיקרי של תאי Th1 הוא ליישם רגישות יתר מסוג מאוחר, המובילה להפעלת מקרופאגים. תאי Th1 נחשבים כבעלי תפקיד מפתח בתהליך הפתולוגי בטרשת נפוצה. תאי T עוזרים (תאי CD4 ⁺ ) עם פנוטיפ Th2 מעורבים ביצירת נוגדנים על ידי תאי B, ותת-סוג זה של תאי T מייצר IL-4, -5, -6 ו- -10. זוהה גם פנוטיפ Th3, המייצר גורם גדילה מתמיר בטא (TGFP).

ידוע כי INF מגרה מקרופאגים לשחרר גורם נמק הגידול בטא (TNFP, או לימפוטוקסין), הגורם לאפופטוזיס בתרבית אוליגודנדרוציטים. יתר על כן, גמא אינטרפרון מפעיל ומשפר את התפקודים המיקרוביאליים של מקרופאגים ומשרה את הביטוי של מולקולות MHC מסוג II על תאים שונים בתוך מערכת העצבים המרכזית, כולל תאי אנדותל, אסטרוציטים ומיקרוגליה. בנוסף, מקרופאגים מופעלים מבטאים מולקולות MHC מסוג II וקולטני Fc ומייצרים IL-1 ו-TNFa, אשר עשויים גם הם להשתתף בפתוגנזה של טרשת נפוצה.

אינטרפרון גמא (אינטרפרון מסוג II) לטיפול בטרשת נפוצה

ההשפעה האימונוסטימולטורית של INFu נחשבת למרכזית בפתוגנזה של טרשת נפוצה. במהלך החמרה של טרשת נפוצה, מזוהה עלייה בפעילותם של תאים מפרישי INFu הן בתרביות של תאים חד-גרעיניים פריפריאליים שאינם מגורים והן בתרביות מגורות MBP. ישנם דיווחים על עלייה בביטוי INFu לפני הופעת תסמיני החמרה, כמו גם רמת INFu מוגברת במוקדים פעילים של טרשת נפוצה. יתר על כן, INFu מקדם את הביטוי של מולקולות הידבקות על תאי אנדותל ומשפר את התגובה הפרוליפרטיבית של תאי CD4+ לגירוי מיטוגני דרך תעלת יונים טרנסממברנלית. לתופעה זו עשויה להיות מתאם מסוים עם מהלך המחלה, כפי שנבדק על ידי הדינמיקה של התסמינים ונתוני MRI.

נתונים ניסויים מצביעים על כך שבטרשת נפוצה כרונית מתקדמת, ישנה עלייה בייצור IL-12, אשר בתורה יכולה לקדם עלייה בייצור INF על ידי תאי CD4 ⁺ מגורים. בניסוי קליני בחולים עם טרשת נפוצה התקפית, הכנסת INF במהלך החודש הראשון גרמה להחמרות, מה שאילץ את הפסקת הבדיקות הנוספות. החולים הראו עלייה תלוית INF במספר המונוציטים המופעלים (HLA-DR2+) בדם ההיקפי.

אימונוקורקציה בטרשת נפוצה

אחת השיטות לתיקון אימונו בטרשת נפוצה עשויה להיות שימוש במדכאי T (תאי CD8 ⁺ ). בנוסף, הוכח כי מספר ציטוקינים מסוגלים להפחית דה-מיאלינציה דלקתית. החשובים שבהם הם INF ו-INFa (אינטרפרונים מסוג I). במוקדים פעילים של דה-מיאלינציה, באמצעות צביעה מיוחדת, INFa ו-INFa מזוהים במקרופאגים, לימפוציטים, אסטרוציטים ותאי אנדותל, ו-INFa הוא הציטוקין הדומיננטי בתאי אנדותל של החומר הלבן הלא מושפע. INFa חוסם חלק מההשפעות הפרו-דלקתיות של INFa, כולל ביטוי של אנטיגנים מסוג MHC II בתרבית אסטרוציטים אנושיים, ובמודלים ניסיוניים אחרים גורם לביטוי HLA-DR על תאים. בנוסף, INFa מונע את התפתחות ה-EAE בחיות מעבדה לאחר מתן סיסטמי או תוך-תקלי של האנטיגנים המתאימים ומגביר את תפקוד המדכא של התאים במבחנה.

אלקטרופיזיולוגיה של דה-מיאלינציה בטרשת נפוצה

מספר שינויים פתופיזיולוגיים מעכבים את הולכת פוטנציאלי הפעולה לאורך אקסונים שעברו דה-מיאלינציה אך שלמים מבחינה מבנית. ללא מעטפת מיאלין בעלת התנגדות גבוהה ומוליכות נמוכה, האקסון אינו מסוגל לספק פריקה חשמלית מספקת כדי לגרום לדה-פולריזציה של הממברנה בצומת רנבייה. פגיעה בהולכה סלטטית מהירה מצומת אחד למשנהו גורמת לירידה במהירות ולחסימת הולכה. מבחינה קלינית, ניתן להדגים זאת בצורה הטובה ביותר על ידי בחינת עצבי הראייה והכיאזמה. בדיקת פוטנציאל מעורר חזותי (VEP) כוללת מדידת האות העורפי (P100) באמצעות אלקטרודות EEG שטחיות בתגובה לגירוי חזותי משתנה. חביון P100 מוגבר מתרחש עקב דה-מיאלינציה ודלקת של מסלולי הראייה בדלקת עצב הראייה חריפה. חביון P100 נשאר לעיתים קרובות ממושך מבחינה פתולוגית גם לאחר שהראייה חזרה לנורמה. הוא עשוי להתארך גם בהיעדר היסטוריה של אובדן ראייה, דבר המשקף דה-מיאלינציה תת-קליני של עצב הראייה. פוטנציאלים מעוררים אחרים מעריכים באופן דומה הולכה לאורך דרכי אפרנט שמיעתיות וסומטו-סנסוריות. דה-מיאלינציה גורמת גם לשינויים נוירופיזיולוגיים משמעותיים קלינית אחרים. הפיזור הזמני של פוטנציאלי פעולה הנובע מדרגות שונות של דה-מיאלינציה מוביל להבדלים במהירות ההולכה בין אקסונים סמוכים. זו נחשבת כסיבה לכך שרגישות לרטט אובדת מוקדם יותר מאשר שיטות אחרות בנגעים של מיאלין פריפריאלי ומרכזי.

חוסר יציבות של קרום האקסון הדה-מיאליני עלול לגרום ליצירה מקומית אוטונומית של פוטנציאלי פעולה ואולי גם להעברה אפפטית לא תקינה מאקסון אחד למשנהו. תופעה זו עשויה להיות בבסיס התפתחותם של תסמינים "חיוביים", כולל הפרשתזיה, כאב ודיסקינזיות התקפיות. שינויים אלה מגיבים לעיתים קרובות היטב לטיפול בחוסמי תעלות נתרן כגון קרבמזפין או פניטואין. שינויים הפיכים תלויי-טמפרטורה בתפקוד האקסונים הדה-מיאליניים עשויים להסביר את החמרת תסמיני טרשת נפוצה עם עליית טמפרטורת הגוף.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

ארגון מולקולרי של אקסונים בעלי מיאלין

קרום האקסון באזור הצומת מתאים היטב ליצירת פוטנציאלי פעולה, בעוד שהקרום בין הצמתים עמיד יחסית לדה-פולריזציה. המאפיין העיקרי של הקרום באזור הצומת הוא שצפיפות תעלות הנתרן כאן גבוהה פי 100 מאשר בחלקים אחרים של האקסון. אזור הצומת מכיל גם תעלות אשלגן איטיות, אשר מווסתות את הד-פולריזציה הממושכת המתרחשת במהלך פריקה בתדר גבוה. קרום האקסון באזור הסמוך לצומת מאופיין בצפיפות גבוהה יחסית של תעלות אשלגן מהירות, שהפעלתן מובילה להיפר-פולריזציה מהירה של קרום האקסון. מנגנון זה מונע עירור חריג חוזר ונשנה של אזור הצומת. בגלל הצפיפות הנמוכה של תעלות הנתרן באזורים המאואלינים של האקסון, דה-מיאלינציה מובילה לעובדה שהדחף אובד באתר זה, מבלי לגרום לדה-פולריזציה של דחפים באקסונים שעברו לאחרונה דה-מיאלינציה.

שינויים שנצפו באקסונים שעברו דה-מיאלינציה כרונית עשויים לתרום לשיקום חלקי של ההולכה, וכתוצאה מכך להקלה סימפטומטית לאחר החמרה. ניתן לשקם הולכה רציפה (אך לא סלטטורית) על ידי הגדלת צפיפות תעלות הנתרן באזורים שעברו דה-מיאלינציה של האקסון. למרות שמקורן של תעלות נוספות אלו אינו ידוע, הן עשויות להיווצר בגוף התא או באסטרוציטים הסמוכים למקטע שעבר דה-מיאלינציה.

הוכח כי 4-אמינופירידין (4-AP), החוסם תעלות אשלגן מהירות, מסוגל לשפר את ההולכה לאורך סיבים דמיאליניים. יחד עם זאת, ל-4-AP יש השפעה מינימלית על אקסונים שלמים, מכיוון שהמיאלין, המכסה תעלות אשלגן מהירות, הופך אותן לבלתי נגישות לתרופה. ההשפעה הקלינית של 4-AP אושרה בניסויים בחולים עם טרשת נפוצה ותסמונת מיאסטנית למברט-איטון. בחולים עם טרשת נפוצה, התרופה שיפרה מדדים אובייקטיביים של תפקוד ראייה, כולל התקופה הסמויה של VEP, רגישות לניגודיות ותפקודים נוירולוגיים אחרים. תגובה חיובית לתרופה נצפתה בתדירות גבוהה יותר בחולים עם תסמינים תלויי טמפרטורה, עם משך מחלה ארוך יותר ופגם נוירולוגי חמור יותר. יכולתו של 4-AP להוריד את סף ההולכה מתבטאת גם בהופעתן של תופעות לוואי מסוימות, כולל נימול, סחרחורת, חרדה ובלבול, ובריכוזים גבוהים בסרום - התקפים טוניים-קלוניים כלליים. נכון לעכשיו, מתקיימים ניסויים קליניים של תרופה זו בטרשת נפוצה.