טרשת נפוצה - אבחון

מעניינת במיוחד היא ההשערה המבוססת על נתונים אפידמיולוגיים, לפיה טרשת נפוצה המתבטאת קלינית היא רק השלב הסופי של תהליך שמתחיל הרבה לפני תחילת הבגרות. בהתאם להשערה זו, מבחין שלב אינדוקציה, המתרחש לפני גיל 15 אצל אנשים עם נטייה גנטית עקב השפעת גורם חיצוני אימונוגני לא ידוע. לאחר מכן מגיעה תקופה סמויה אסימפטומטית, שבמהלכה עשויים להתגלות סימנים של דה-מיאלינציה, אך תסמינים קליניים ברורים נעדרים. הופעת הבכורה הקלינית ("ההתקף הראשון") של המחלה עשויה להתפתח בצורה חריפה או תת-חריפה. המרווח מתחילת המחלה ועד לביטוי הקליני שלה עשוי להימשך בין שנה ל-20 שנה. לעיתים, MRI, המבוצע למטרות אחרות, מגלה תמונה אופיינית של דה-מיאלינציה אצל חולה שאין לו ביטויים קליניים של מחלה דה-מיאלינציה. המונח "טרשת נפוצה סמויה" משמש גם לתיאור מקרים בהם מתגלים סימנים של תהליך דה-מיאלינציה, אך עם זאת אינו מתבטא קלינית.

היסטוריה מדוקדקת של חולים המגיעים עם אירוע ראשון מלא של המחלה עשויה לחשוף אירוע אחד או יותר של תסמינים חולפים בעבר, כגון הפרעות ראייה קלות, קהות או עקצוץ, או חוסר יציבות בהליכה, אשר ייתכן שלא נחשבו משמעותיים בזמן הופעתם. חולים אחרים עשויים להיות בעלי היסטוריה של אירועים קודמים של עייפות קיצונית או קושי בריכוז.

ייתכן שהאפיזודה החריפה שבגינה המטופל פונה לטיפול רפואי אינה קשורה לגורם מזרז כלשהו. עם זאת, מטופלים רבים מדווחים על קשר זמני לזיהום, לחץ, טראומה או הריון. במקרים מסוימים, התסמינים עשויים להגיע לשיאם מיד עם הופעתם לברור למטופל, כמו למשל עם התעוררות, אך לעיתים הם מצטברים לאורך זמן, מדקות ועד ימים. מטופלים מדווחים לעיתים קרובות על התקדמות הדרגתית של התסמינים, בעוד שהופעה "דמוית שבץ" היא נדירה.

הופעת תסמיני טרשת נפוצה כתוצאה מתהליך הדמיאלינציה הדלקתי נקראת "התקף", "החמרה" או "הישנות". מהלך המחלה המאופיין בהתקפים חוזרים נקרא התקפיים או הפוגה. מידת ההחלמה (השלמת ההפוגה) לאחר התקף משתנה במידה ניכרת. בשלבים המוקדמים של המחלה, ההחלמה מתחילה זמן קצר לאחר שהסימפטומים מגיעים לשיאם, כאשר ההתקף מסתיים בהחלמה מלאה או כמעט מלאה תוך 6-8 שבועות. במקרים בהם תסמינים נוירולוגיים מתפתחים בהדרגה, מצוין מהלך כרוני פרוגרסיבי, שבו החלמה תפקודית אינה סבירה, אך התייצבות ארוכת טווח אפשרית פחות או יותר. יש להבדיל בין ההתקף הראשון של טרשת נפוצה לבין דלקת אנצפלומיאליטיס מפושטת חריפה (ADEM), שבה פרקי הדמיאלינציה אינם חוזרים.

במחקר שנערך על 1096 חולים, נמצא קשר בין גיל החולים לסוג התקדמות המחלה. תוצאות מחקר זה מראות כי אנשים מעל גיל 40 סובלים לעתים קרובות יותר מהלך פרוגרסיבי עם עלייה הדרגתית בשיתוק.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

קריטריונים לאבחון טרשת נפוצה

מספר שיטות סיווג לטרשת נפוצה הוצעו, אך כולן מספקות את אותה הגדרה של טרשת נפוצה בעלת משמעות קלינית, לפיה, על פי האנמנזה או הבדיקה, חייבות להיות לפחות שתי החמרות עם נגעים בחומר הלבן של מערכת העצבים המרכזית, המופרדות בזמן ובמיקום. לכן, אבחון טרשת נפוצה דורש קביעת פיזור זמני ומרחבי של מוקדים. יתר על כן, האפיזודות חייבות להיות מופרדות זו מזו במרווחים של לפחות חודש, שבמהלכם אין הידרדרות מתמדת במצב, והתסמינים אינם ניתנים להסבר על ידי נוכחות של נגע אנטומי יחיד של ציר העצב (כמו, למשל, במקרה שבו תסמיני עיניים משולבים עם פגיעה מוטורית חד-צדדית בצד הנגדי בגפיים או ירידה ברגישות בצד הנגדי בפנים ובגו ויכולים להיגרם על ידי נגע מוקדי מבודד של גזע המוח). עם זאת, הגדרה כזו אינה מאפשרת לנו להתייחס לדלקת עצב הראייה חוזרת באותה עין כאפיזודה נפרדת של טרשת נפוצה.

קריטריונים לאבחון טרשת נפוצה "אמינה קלינית" לפי שומאכר (על פי AE Mi11er, 1990)

• גיל תחילת המחלה בין 10 ל-50 שנים
• במהלך הבדיקה מתגלים תסמינים נוירולוגיים אובייקטיביים.
• תסמינים נוירולוגיים מצביעים על פגיעה בחומר הלבן במערכת העצבים המרכזית
• פיזור בזמן:
  • שתי החמרות או יותר (שנמשכות לפחות 24 שעות) במרווח של לפחות חודש (החמרה מוגדרת כהופעת תסמינים חדשים או עלייה בתסמינים קיימים) או
  • תסמינים גוברים על פני תקופה של לפחות 6 חודשים
• חוסר ארגון מרחבי: שני אזורים אנטומיים או יותר המבודדים זה מזה מושפעים.
• אין הסבר קליני חלופי.

כדי להסביר צורות מתקדמות של טרשת נפוצה, הקריטריונים דורשים תפקוד נוירולוגי מתקדם במשך תקופה של לפחות 6 חודשים, בהיעדר סיבות אחרות שיכולות להסביר את התסמינים. מכיוון שאין בדיקה ספציפית אחת שיכולה לאבחן במדויק טרשת נפוצה, האבחון נעשה על ידי שילוב של ביטויים קליניים, הדמיה נוירולוגית ונתוני מעבדה. המונחים טרשת נפוצה "סבירה" ו"אפשרית" הוכנסו לסיווג כדי לציין מקרים בהם יש רק התקף אחד או נגע אחד, או כאשר לא ניתן לאשר התקפים על ידי נתוני בדיקה אובייקטיביים.

מאז פרסום סיווגים אלה, מספר בדיקות אבחון הגבירו את הרגישות והספציפיות של האבחון של טרשת נפוצה. הערך האבחוני של MRI ופוטנציאלים מעוררים כבר נדון. השינויים האופייניים ביותר ב-CSF כוללים נוכחות של אימונוגלובולין המיוצר תוך-תכליתי. זה מזוהה בדרך כלל באמצעות מדד המוגדר כיחס בין רמת ה-IgG ב-CSF לזו בסרום, מתוקן לרמת האימונוגלובולין. אינדיקטור איכותני הוא נוכחות של נוגדנים אוליגוקלונליים בספקטרום גמא גלובולין, המזוהים על ידי אימונופיקסציה או מיקוד איזואלקטרי. תוצאות הבדיקה נחשבות חיוביות כאשר מתגלים שני סוגים או יותר של נוגדנים אוליגוקלונליים ב-CSF שאינם קיימים בסרום. בדיקות אלה ואחרות כלולות בקריטריונים האבחנתיים לטרשת נפוצה שפותחו על ידי פוזר ואחרים (1983). על פי הקריטריונים של פוזר, ניתן לקחת בחשבון נתונים פארא-קליניים בעת קביעת הפיזור המרחבי של נגעים הדרושים לאבחון טרשת נפוצה. יתר על כן, הוכנס המונח טרשת נפוצה אמינה "מאומתת במעבדה", המשמש במקרים בהם הקריטריונים לטרשת נפוצה "אמינה קלינית" אינם מתקיימים, אך מתגלות רמות גבוהות של IgG או נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה.

שיטות מחקר שעשויות להיות שימושיות באבחון ובבחירת טיפול בחולים עם טרשת נפוצה

• שיטת המחקר

1. הבהרות לגבי MRI של המוח ו/או חוט השדרה
2. T1, T2, צפיפות פרוטונים, FLAIR, תמונות משופרות של גדוליניום

• בדיקת נוזל מוחי שדרתי

1. ציטוזיס, רמת חלבון, גלוקוז, בדיקת עגבת, נוירובורליוזיס, אינדקס IgG, נוגדנים אוליגוקלונליים

• פוטנציאלים מעוררים

1. פוטנציאלים חזותיים ושמיעתיים של גזע המוח, סומטוסנסוריים
2. מחקר נוירופסיכולוגי

• מחקר אורודינמיקה
• מחקרים סרולוגיים

1. בדיקת נוגדנים אנטי-גרעיניים באמצעות אנטיגנים גרעיניים שחולצו (rho, 1a, mр), נוגדנים לקרדיוליפין, נוגדנים נגד בורליוזיס, אנזים הממיר אנגיוטנסין ורמות ויטמין B12

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

משמעות אבחנתית של שיטות מחקר נוספות

יותר מ-90% מהחולים עם טרשת נפוצה משמעותית קלינית סובלים מממצאי MRI חריגים, ויותר משני שלישים מהחולים סובלים מרמות גבוהות של גמא גלובולין ב-CSF או נוגדנים אוליגוקלונליים. למרות שממצאי MRI אינם נדרשים כדי לאשר את האבחנה של טרשת נפוצה משמעותית קלינית, הדמיה נוירולוגית היא שיטה רגישה יותר מ-CSF או מחקרי פוטנציאל מעורר בבדיקת חולים החשודים בטרשת נפוצה. קריטריוני MRI לאבחון טרשת נפוצה כוללים:

• נוכחות של שלושה או ארבעה אזורים של עוצמת אות שונה בתמונות צפיפות פרוטונים או תמונות משוקללות T2;
• מוקדים באזור הפריבנטריקולרי;
• נגעים גדולים מ-5 מ"מ;
• מוקדים אינפראטנטוריאליים.

במחקר שבחן נתוני MRI ב-1500 חולים עם ביטויים קליניים של טרשת נפוצה, הספציפיות של קריטריונים אלה הייתה 96% והרגישות הייתה 81%. שינויים נוספים ב-MRI האופייניים לטרשת נפוצה כוללים נגעים אליפטיים הסמוכים לחדרים הצידיים ומנוצבים בניצב לציר הקדמי-אחורי של המוח, התואמים לאצבעות דוסון, ונגעים בקורפוס קלוסום הסמוכים לקווי המתאר התחתונים שלו.

אינדיקטורים של CSF בטרשת נפוצה

תכולת חלבון כוללת

• תקין אצל 60% מהחולים בטרשת נפוצה
• > 110 מ"ג/ד"ל - נדיר מאוד

ציטוזיס

• תקין ב-66%
• > 5 לימפוציטים ב-1 מ"ל ב-33%
• מתואם באופן משתנה עם החמרה

תת-סוגים של לימפוציטים

• > 80% CD3+
• יחס CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% לימפוציטים מסוג B
• תאי פלזמה מתגלים לעיתים רחוקות.

תכולת גלוקוז

• נוֹרמָלִי

אימונוגלובולין (IgG)

• תוכן מוגבר
• מדד IgG מוגבר (> 0.7)
• קצב סינתזה מוגבר של IgG (> 3.3 מ"ג/יום)
• נוגדנים אוליגוקלונליים של IgG
• יחס שרשרת קלה קאפה/למבדה מוגבר
• שרשראות אור קאפה בחינם

טושי בד

• תכולה מוגברת של חומר דמוי OBM בשלב הפעיל

קריטריונים לאבחון טרשת נפוצה

• טרשת נפוצה מוכחת קלינית
  • שתי החמרות וביטויים קליניים של שתי נגעים נפרדים
  • שתי החמרות: ביטויים קליניים של מוקד אחד וסימנים פארא-קליניים (CG, MRI, EP) של מוקד אחר
  • טרשת נפוצה שאושרה במעבדה
• אישור מעבדתי - גילוי נוגדנים אוליגוקלונליים (OA) בנוזל השדרה או סינתזה מוגברת של IgG (בסרום, מבנה הנוגדנים ורמת ה-IgG צריכים להיות תקינים). יש לשלול סיבות אחרות לשינויים בנוזל השדרה: עגבת, דלקת פננצפליטיס סאב-אקוטית טרשתית, סרקואידוזיס, מחלות רקמת חיבור מפושטות והפרעות דומות.
  • שתי החמרות, סימנים קליניים או פארא-קליניים של נגע אחד וגילוי של OA או רמות גבוהות של IgG בנוזל השדרה
  • החמרה אחת, סימנים קליניים של שני מוקדים נפרדים וגילוי של OA או רמות גבוהות של IgG בנוזל השדרה
  • החמרה אחת, סימנים קליניים של מוקד אחד, סימנים פארא-קליניים של מוקד אחר וגילוי של OA או רמות גבוהות של IgG בנוזל השדרה
• טרשת נפוצה סבירה קלינית
  • שתי החמרות וסימנים קליניים של נגע אחד
  • החמרה אחת וסימנים קליניים של שני מוקדים נפרדים
  • החמרה אחת, סימנים קליניים של מוקד אחד וסימנים פארא-קליניים של מוקד אחר
  • מעבדה אישרה סבירות גבוהה לטרשת נפוצה
  • שתי החמרות וגילוי של OA או רמות IgG גבוהות בנוזל השדרה

לנתוני MRI יש גם ערך פרוגנוסטי אצל אנשים הנמצאים בסיכון לפתח טרשת נפוצה שחוו קלינית התקף אחד עם תסמינים האופייניים למחלה דה-מיאלינטיבית. במקרה זה, גם לנוכחות נגעים בחומר הלבן של המוח וגם למספרם יש ערך פרוגנוסטי.

למרות שנתוני הדמיה מוחית של המוח והעמוד השדרה הם תוספת חשובה לאבחון הקליני של טרשת נפוצה, האבחון אינו יכול להסתמך אך ורק עליהם. פירוש שגוי שלהם עלול להוביל לאבחון שגוי, מכיוון שלמספר מצבים אחרים יש מראה דומה בסריקת MRI. יתר על כן, אצל אנשים מעל גיל 40, עוצמות יתר בתמונות משוקללות T2 נוטות יותר להתגלות.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

כמה היבטים של אבחנה מבדלת של טרשת נפוצה

וריאנטים קליניים ופתומורפולוגיים חשובים של מחלות דה-מיאלינציה של מערכת העצבים המרכזית כוללים ADEM ונוירומיאליטיס אופטיקה של דוויק, הנבדלים מטרשת נפוצה בפרוגנוזה ובטיפול.

דלקת אנצפלומיאליטיס מפושטת חריפה. אנצפלומיאליטיס מפושטת חריפה (ADEM) אינה ניתנת להבחנה קלינית ופתולוגית מהופעת טרשת נפוצה. התמיינות אפשרית כאשר מתרחש אירוע מבודד קלינית של דה-מיאלינציה לאחר מחלה זיהומית חריפה או חיסון. עם זאת, ADEM עשוי להתרחש גם בהיעדר גורם מעורר ברור. המחלה נגרמת לרוב על ידי זיהום חצבת, ופחות קרובות היא מתרחשת לאחר אבעבועות רוח, אדמת, חזרת, קדחת השנית או שעלת. ADEM מתרחשת לרוב בילדות ובבגרות צעירה. דלקת עצב הראייה חריפה, המתרחשת במסגרת ADEM, היא לרוב דו-צדדית. שינויים דלקתיים בולטים יותר מתגלים בדרך כלל בנוזל השדרה, כולל ציטוזיס גבוה יותר, לעיתים עם דומיננטיות של נויטרופילים, ותכולת חלבון גבוהה יותר. נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה ב-ADEM בדרך כלל אינם מתגלים או שהם מופיעים לזמן קצר בשלב החריף.

למרות ש-ADEM היא בדרך כלל הפרעה מונופאזית המגיבה לגלוקוקורטיקואידים או לטיפול הורמונלי אדרנוקורטיקוטרופי, דווחו מקרים של ADEM רב-פאזי או התקפי. ADEM רב-פאזי מאופיין בהתקף אחד או יותר נפרדים קלינית לאחר פרק אקוטי ראשוני. ADEM התקפי מאופיין בפרקים עוקבים הזהים קלינית לפרק הראשוני.

ב-ADEM ובווריאציות שלו, MRI מגלה שינויים היפר-אינטנסיביים רב-מוקדיים קטנים במצב T2, אך גם נגעים נפחיים אונתיים גדולים הכוללים חומר אפור אפשריים. יחד עם זאת, ב-ADEM, ככלל, נעדרים נגעים בחומר הלבן הפריבנטריקולרי או בקורפוס קלוסום האופייניים לטרשת נפוצה.

נוירומיאליטיס אופטיקה. נוירומיאליטיס אופטיקה, המכונה גם מחלת דביץ', היא גרסה של טרשת נפוצה עם שינויים קליניים ופתולוגיים ייחודיים. התמונה הקלינית כוללת ביטויים של דלקת עצב הראייה חריפה או תת-חריפה ודלקת עצב הראייה הרוחבית החמורה. המרווח בין אובדן ראייה למעורבות חוט השדרה הוא בדרך כלל לא יותר משנתיים, אך עשוי להיות ארוך יותר. שינויים פתולוגיים מוגבלים לדה-מיאלינציה בעצבי הראייה ונמק חמור, אשר עשוי לכלול את רוב חוט השדרה. אין שינויים במוח (למעט עצבי הראייה והכיאזמה). בדיקת נוזל השדרה מגלה לחץ דם תקין, פליוציטוזיס משתנה של עד כמה מאות לויקוציטים עם דומיננטיות של נויטרופילים ורמת חלבון מוגברת. נוגדנים אוליגוקלונליים וסימנים של סינתזה מוגברת של IgG בנוזל השדרה נעדרים בדרך כלל. המחלה יכולה להיות חד-פאזית או רב-פאזית. ישנם דיווחים כי נוירומיאליטיס אופטיקה עשויה להופיע גם בהקשר של ADEM, כמו גם בזאבת אדמנתית מערכתית, מחלת רקמת חיבור מעורבת ושחפת. מחלת דוויץ' שכיחה יותר ביפן ונראה שיש לה מאפיינים אימונוגנטיים ייחודיים. הפרוגנוזה לשיקום תפקודים נוירולוגיים גרועה. נעשו ניסיונות לטפל באמצעות חומרים שונים (חומרי אלקילציה, כולל ציקלופוספמיד, קורטיקוטרופין, גלוקוקורטיקואידים, פלסמפרזיס) - בהצלחה משתנה.

למרות שמספר מחלות דלקתיות מערכתיות עשויות לכלול חומר לבן, תסמינים נוירולוגיים הם לעיתים רחוקות הביטוי היחיד או הראשוני. מצבים כאלה מזוהים בדרך כלל על ידי נוכחות תסמינים סומטיים. מעורבות מערכת העצבים המרכזית בזאבת אדמנתית מערכתית עשויה לכלול אוטמים או דימומים עקב טרומבוז או דלקת כלי דם. הפרעות פסיכוטיות, התקפים, בלבול או ישנוניות עשויים להופיע בעיקר או כסיבוך של זיהומים או כשל של איברים אחרים. דלקת מח השדרה, לעיתים עם מעורבות נלווית של עצב הראייה (בדומה לתסמונת דוויק), עשויה להיות קשורה גם לזאבת אדמנתית מערכתית, כמו גם נוכחות של נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה. נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה נמצאים גם בסרקואידוזיס ובמחלת בכצ'ט. מצד שני, נוגדנים אנטי-גרעיניים, האופייניים לזאבת אדמנתית מערכתית, נמצאים בכשליש מהחולים עם טרשת נפוצה.

נוירובורליוזיס. נוירובורליוזיס היא הפרעה במערכת העצבים הנגרמת על ידי מחלת ליים, הנגרמת על ידי Borrelia burgdorferi. נוירובורליוזיס עשויה להתבטא עם דלקת קרום המוח, אנצפלומיאליטיס ונוירופתיה פריפרית. אנצפלומיאליטיס היא סיבוך נדיר של מחלת ליים, המופיע בפחות מ-0.1% מהחולים. באזורים בהם מחלת ליים אנדמית, חולים עם ביטויים קליניים ומעבדתיים אופייניים של טרשת נפוצה אך ללא עדות אובייקטיבית למעורבות מערכת העצבים המרכזית על ידי Borrelia מטופלים לעיתים בטעות בקורסים ארוכים של אנטיביוטיקה. Borrelia encephalomyelitis מתבטאת בדרך כלל עם פגיעה בזיכרון ובתפקודים קוגניטיביים אחרים, אם כי דווח על מקרים של מעורבות רב-מוקדית, הכוללת בעיקר את החומר הלבן של מערכת העצבים המרכזית. נוגדנים אוליגוקלונליים עשויים להתגלות בנוזל השדרה. סימנים אובייקטיביים של נוירובורליוזיס כוללים ייצור תוך-תקלי של נוגדנים ספציפיים, תוצאות חיוביות בתרבית CSF וזיהוי DNA של B. burgdorferi באמצעות תגובת שרשרת פולימראזית.

פרפרזיס ספסטי טרופי (TSP) ומיאלופתיה הקשורה ל-HIV (HAM) הם מונחים להפרעה דלקתית כרונית של חוט השדרה הנגרמת על ידי רטרו-וירוס, הווירוס הלימפוטרופי האנושי של תאי T (HTLV-I). הווירוס אנדמי בחלקים מיפן, איי הודו המערבית ודרום אמריקה. TSP ו-HAM דומים לטרשת נפוצה במספר דרכים, כולל נוכחות נוגדנים אוליגוקלונליים ורמות גבוהות של IgG בנוזל השדרה, שינויים בחומר הלבן ב-MRI של המוח, ותגובה (בדרך כלל חלקית) לאימונותרפיה. עם זאת, ניתן להבדיל בין TSP ו-VAM לטרשת נפוצה על ידי נוכחות נוגדנים ל-HTLV-I או על ידי זיהוי DNA של HTLV-I באמצעות תגובת שרשרת פולימראזית, כמו גם על ידי נזק עצבי היקפי, נוכחות נוגדנים אוליגוקלונליים בסרום, נוכחות לימפוציטים רב-גרעיניים בנוזל השדרה ובדם, בדיקות סרולוגיות חיוביות לעגבת, תסמונת יבשה או דלקת נאדיות לימפוציטית ריאתית.