טרשת נפוצה - תסמינים.

התסמינים העיקריים של טרשת נפוצה בהתאם למיקום הנגע

מסלולים חזותיים

דלקת ודה-מיאלינציה של עצבי הראייה והכיאזם שכיחים בטרשת נפוצה. בכ-20% מהחולים, תסמינים של דלקת עצב הראייה הם הביטוי הראשון של המחלה, וב-70% מהמקרים הם מופיעים בשלב כלשהו של המחלה. מספר משמעותי של חולים עם דלקת עצב הראייה מפתחים לאחר מכן טרשת נפוצה. במחקר פרוספקטיבי, צוין כי 74% מהנשים ו-34% מהגברים פיתחו תסמינים קליניים של טרשת נפוצה תוך 15 שנים מהאירוע הראשון של דלקת עצב הראייה. במחקרים אחרים, שיעור החולים שפיתחו לאחר מכן טרשת נפוצה היה 20-30%, אך לאורך תקופה קצרה יותר. במחקרים אלה, הסיכון לפתח טרשת נפוצה לאחר דלקת עצב הראייה היה גם גבוה יותר אצל נשים מאשר אצל גברים.

דלקת עצב הראייה מתבטאת לעיתים קרובות בפגיעה ראייה חריפה המתפתחת במשך מספר ימים (עד שבוע). אי נוחות קלה או כאב בתנועת העין הפגועה או באזור הסביבתי של העין (periorbital) שכיחים, לפני או מלווים את הפגיעה בראייה. לרוב, רק עצב אחד מעורב, אך שני עצבים עשויים להיות מושפעים בו זמנית או ברצף. אובדן ראייה מאופיין בדרך כלל בירידה בחדות הראייה, תפיסת צבע לקויה, לעיתים בשילוב עם שדה ראייה מוגבל או הרחבת הסקוטומה המרכזית. בדלקת עצב הראייה חריפה, אופטלמוסקופיה ישירה עשויה לחשוף חיוורון או בצקת של ראש העצב בעין הפגועה, בהתאם לקרבה של המקטע הפגוע לראש העצב. שינויים אחרים עשויים להתגלות על ידי בדיקה אופטלמוסקופית עקיפה מורחבת. אלה כוללים: חיוורון סביב ורידי הרשתית ההיקפיים (שרוולים סביב ורידיים), דליפת נוזלים מקומית באנגיוגרמות פלואורסצנטיות ונוכחות תאים בזגוגית. שינויים אלה מתרחשים למרות היעדר סיבים מיאלינים ברשתית, דבר המצביע על כך ששינויים בחדירות כלי הדם עשויים להתרחש בעיקר בטרשת נפוצה ואינם סיבוך של דה-מיאלינציה.

חקר הפוטנציאלים המעוררים הראייה (Visual evoked potentials) הוא שיטה רגישה ביותר לאבחון דלקת עצב הראייה בשלב החריף, המאפשרת גם אימות של אירועים קודמים שהביאו לשיקום מלא של הראייה ולא הותירו אחריהם ניוון עצבי. ערכם של הפוטנציאלים המעוררים הראייה באבחון טרשת נפוצה הוא בזיהוי נזק תת-קליני למסלולי הראייה, מה שמאפשר לקבוע את האופי הרב-מוקדי של הנזק למערכת העצבים המרכזית, דבר שחשוב במיוחד באבחון דיפרנציאלי של מחלות חוט שדרה, כמו גם במקרים של טרשת נפוצה אפשרית או סבירה.

תסמין שימושי של טרשת נפוצה הקשור לנזק תת-קליני לעצב הראייה הוא תופעת אות'וף. למרות שהיא מתבטאת בדרכים רבות, היא קשורה לרוב לנזק דה-מיאלינציה במסלולי הראייה. תופעת אות'וף מאופיינת בפגיעה בראייה באחת העיניים או בשתיהן עקב עלייה בטמפרטורה, כגון חום, מאמץ פיזי, מזג אוויר חם וכו'. היא יכולה להתבטא גם במצבים אחרים, כגון חשיפה לאור בהיר, לחץ רגשי או עייפות. אם הגורם המעורר מסולק, הראייה חוזרת למצב נורמלי.

תופעת מרקוס גאן, שהיא התרחבות שני האישונים כאשר מקור האור מועבר מהעין הבריאה לעין הפגועה, עשויה להיות גם סימן לדלקת עצב הראייה חריפה, כרונית או תת-קלינית. נוכחות התופעה מצביעה על נזק חד-צדדי לחלק המביא של קשת האישון, הן ישיר והן קונסנזואלי. ניתן לזהות אותה בצורה הטובה ביותר בחדר חשוך בעת העברת מקור האור מעין אחת לשנייה. כאשר מקור האור מופעל על העין הלא מושפעת, האישון יתכווץ, הן בצד הגירוי (עקב התגובה הישירה) והן בצד הנגדי (עקב התגובה הקונסנזואלית). כאשר מקור האור מובא לעין הפגועה, התכווצות האישונים תשתנה להתרחבות עקב נזק לחלק המביא של קשת הראייה, הן של תגובות ישירות והן של תגובות קונסנזואליות. בדומה לשינויים בפוטנציאלים מעוררים חזותיים, תופעת מרקוס גאן עשויה להימשך באופן מתמשך לאחר אירוע של דלקת עצב הראייה גם עם החלמה מלאה של הראייה, או עשויה להתגלות בנזק תת-קליני לעצב הראייה.

דלקת עצב הראייה יכולה להיות לא רק אידיופטית או קשורה למחלה דה-מיאלינטיבית, אלא גם עלולה להיגרם על ידי זיהומים (עגבת, מחלת ליים, שחפת, סינוסיטיס, זיהומים ויראליים שונים, שחלקם קשורים לאיידס) או מחלות דלקתיות מערכתיות אחרות (סרקואידוזיס, מחלת בכצ'ט, זאבת אדמנתית מערכתית). אובדן ראייה דו-צדדי חמור עקב נזק בו-זמני או עוקב לעצב הראייה מתרחש בנוירופתיה אופטית תורשתית של לבר, מחלה מיטוכונדריאלית הפוגעת בעיקר בגברים. מעניין לציין, כי מוטציית ה-DNA המיטוכונדריאלי האופיינית למחלת לבר נמצאה בקבוצה קטנה של חולים עם ביטויים קליניים אופייניים לטרשת נפוצה ואובדן ראייה חמור, אך היא אינה מגבירה את הסיכון להתפתחות טרשת נפוצה.

לאחר האירוע הראשוני של דלקת עצב הראייה, הפרוגנוזה להחלמה טובה בדרך כלל. ההחלמה מתרחשת בדרך כלל תוך 4-6 שבועות. במקרים קלים יחסית, נצפית החלמה מלאה של הראייה תוך 6 חודשים אצל 70% מהחולים. נראה כי תוצאה זו אינה מושפעת מטיפול בקורטיקוטרופין או גלוקוקורטיקואידים. עם זאת, הסבירות להחלמת הראייה במקרים בינוניים עד חמורים מושפעת באופן משמעותי מטיפול בקורטיקוסטרואידים. יעילות טיפול זה עשויה להיות תלויה בזמןו - טיפול מוקדם יעיל יותר מטיפול מאוחר.

חוּט הַשִׁדרָה

מעורבות חוט השדרה שכיחה בטרשת נפוצה ויכולה להיות חריפה או מתקדמת באיטיות. תסמינים כגון ירידה ברגישות, נימול ושיתוק, במיוחד אם דו-צדדיים, עשויים להיות מיוחסים למעורבות חוט השדרה. חוסר יציבות בהליכה, תפקוד לקוי של מערכת השתן והמעיים, תפקוד מיני וכאב עשויים להיות קשורים גם למעורבות חוט השדרה. דיסטוניה ומיוקלונוס דווחו במעורבות חוט השדרה, אך שכיחים יותר בנגעים בגזע המוח.

תפקוד לקוי של חוט השדרה עשוי להתפתח באופן אקוטי (כמו בדלקת מיאליטיס רוחבית), תת-אקוטי או הדרגתי. עמוד השדרה הצווארי מושפע ב-2/3 מהמקרים, בעוד שעמוד השדרה החזי מושפע בתדירות נמוכה יותר. אובדן חושי עקב דלקת מיאליטיס רוחבית לא שלמה מופיע כמעט במחצית מהחולים כתסמין הראשון של המחלה. אובדן חושי מתחיל בדרך כלל בגפיים הדיסטליות ואז מתפשט לכיוון הפרוקסימלי. הוא מגיע לשיאו במשך מספר ימים או 1-2 שבועות וחוזר בערך באותו פרק זמן בסדר הפוך בו הופיע. תחושות עקצוץ וחוסר תחושה מתפשטות מהגפיים התחתונות הדיסטליות במעלה הגוף או כוללות את הזרוע והרגל באותו צד של הגוף. אובדן חושי הוא לעיתים רחוקות שלם ומתבטא בדרך כלל בשינויים אובייקטיביים מתונים במהלך הבדיקה. נימול נצפה כמעט בכל המקרים. חלק מהחולים מתלוננים על דחף לא רצוני להשתין או קושי בתחילת מתן שתן; רפלקסים עמוקים עשויים להיות נמרצים, תקינים או, בתדירות נמוכה יותר, מופחתים. סימן בבינסקי עשוי להיות נוכח או לא. אובדן רפלקסים שטחיים בבטן (שאינו קשור לחולשה של דופן הבטן, כמו עקב ניתוח בטן) מצביע גם על נזק לחוט השדרה.

מטופלים עשויים להתלונן על כאב חד או נימול (פלסטזיה) המקרין מהצוואר, דרך הגב אל הזרועות או הרגליים בעת תנועת הראש. תופעה זו ידועה כסימן לרמיט, המצביע על נזק לחוט השדרה הצווארי. התסמין נגרם מגירוי של חוט השדרה כתוצאה ממתיחה קלה שלו כאשר הראש מוטה. למרות שסימן לרמיט עשוי להצביע על טרשת נפוצה, הוא אינו פתוגנומי עבורה ויכול להופיע עם מחלות אחרות, כולל פגיעה בחוט השדרה, מחסור בוויטמין B12, מיאלופתיה קרינתית, זיהום בהרפס זוסטר או לחץ על חוט השדרה.

ביטויים נוספים של טרשת נפוצה כוללים מונופארזיס ספסטי חריף או מתפתח בהדרגה, פרפארזיס או המיפארזיס, אשר, בדומה להפרעות חושיות, לעיתים רחוקות הן שלמות בהתחלה. ככלל, יש שילוב של הפרעות מוטוריות עם הפרעות חושיות, במיוחד הפרעות ברטט ובתחושת מפרק-שריר. סימנים פירמידליים הם לרוב דו-צדדיים, גם אם השיתוק מוגבל לגפה אחת בלבד.

MRI היא השיטה המועדפת לחקר נגעים בחוט השדרה. היא מאפשרת אבחון תהליכים תוך-מוחיים, מומים בכלי הדם, אנומליות התפתחותיות ודחיסה חוץ-מוחית של חוט השדרה. מוקדי דה-מיאלינציה בדרך כלל נראים היטב בתמונות סגיטליות המתקבלות במצב T2 או במצב צפיפות פרוטונים כאזורים היפר-אינטנסיביים מוגדרים במקביל לציר הארוך של חוט השדרה. אזור כזה עשוי לכלול מקטע אחד או יותר סמוכים של חוט השדרה, אך לעיתים נצפים מספר מוקדים במקטעים שונים. תמונות ציריות עשויות לחשוף מוקדים באזור המרכזי של חוט השדרה, הכוללים גם חומר אפור וגם חומר לבן או את הפוניקולי האחורי, הקדמי או הצידי. בחתכים רוחביים של חוט השדרה, למוקדים יש לעתים קרובות מבנה הטרוגני או פסיפי. בשלב החריף, מוקדים עשויים להיות מנוגדים לגדוליניום ולגרום לבצקת קלה של חוט השדרה, מה שיכול להיות סיבה לאבחון שגוי של גידול במקרים של מוקד בודד. ניוון חוט השדרה, כנראה עקב ניוון אקסונלי במוקדי דה-מיאלינציה, מתואם עם החומרה הכוללת של הפגם הנוירולוגי. כמו בדלקת עצב הראייה או תסמונות גזע המוח, הסיכון להתקדמות להתפתחות תמונה קלינית מלאה של טרשת נפוצה לאחר נזק מבודד לחוט השדרה עולה בחדות בנוכחות נגעים בחומר הלבן של המוח.

במקרים בהם דלקת מח השדרה הרוחבית אינה שלמה ולכן אינה גורמת לשיתוק, ההסתברות לפתח טרשת נפוצה גבוהה יותר מאשר במקרה של פגיעה רוחבית מלאה בחוט השדרה. נוכחות נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה תבדיל בין הופעת טרשת נפוצה לבין דלקת מח השדרה פוסט-זיהומית. דלקת מח השדרה הנגיפית מלווה ברמת ציטוזה וחלבון גבוהה יותר בנוזל השדרה מאשר מחלה דמיאלינטית. במקרים בהם טרשת נפוצה כוללת באופן סלקטיבי את חוט השדרה, המחלה לרוב מתקדמת ולא פוגמת. אבחון טרשת נפוצה יכול להיות קשה במקרים בהם MRI של המוח אינו מגלה שינויים או מגלה שינויים לא ספציפיים בחומר הלבן, המזכירים באופיים את אלה הנצפים לעתים קרובות אצל קשישים.

גזע המוח והמוח הקטן

בהשוואה למוקדים בעלי לוקליזציה אחרת, מוקדי דה-מיאלינציה במבנים של גומת הגולגולת האחורית (גזע המוח או המוח הקטן) גורמים לעיתים קרובות לפגם נוירולוגי חמור, שלעתים קרובות אינו תואם את גודלם או את מספרם. נזק ללוקליזציה זו גורם לשלישיית שארקו הקלאסית: ניסטגמוס, רעד כוונה, דיבור סרוק. על פי המחקר הפתומורפולוגי של איקוטה וצימרמן (1976), שינויים במבנים של גומת הגולגולת האחורית אינם מזוהים לעתים קרובות למדי: ב-16% מהמקרים הם נעדרו במוח האמצעי, ב-13% מהמקרים - במוח הקטן, ב-12% מהמקרים - במוח המוארך, ב-7% מהמקרים - בפונס. לשם השוואה, שינויים נעדרו בעצבי הראייה, בהמיספרות המוח ובחוט השדרה ב-1, 3 ו-1% מהמקרים, בהתאמה. למרות שנזק לגזע המוח מתבטא באותם תסמינים כמו נזק לחלקים אחרים במוח (לדוגמה, המיפרזיס, פאראפרזיס או הפרעות חושיות), ייתכן תסמינים אופייניים יותר של טרשת נפוצה, הקשורים לפגיעה בתפקודים ספציפיים של גזע המוח - כולל הפרעות בתנועות עיניים מצומדות, ארטיקולציה, בליעה ונשימה. נגעים בחלקים התת-קורטיקליים של המוח הקטן והדרכי הצרבלריות עלולים לגרום לאטקסיה של הגפיים והגו, ניסטגמוס, סחרחורת ודיבור סרוק. חלק מהחולים עם כוח שרירים שמור סובלים ממוגבלות עמוקה עקב אטקסיה חמורה של הגו והגפיים.

הפרעות אוקולומוטוריות

למרות שאין הפרעות פתוגנומוניות של אוקולומוטוריקה האופייניות לטרשת נפוצה, חלקן נצפות לעיתים קרובות במחלה זו. הסימן האופייני ביותר הוא הפרעה בתיאום תנועות העיניים באבדוקציה צידית עקב אופתלמופלגיה בין-גרעינית. תסמונת זו יכולה להיות חד-צדדית או דו-צדדית, מלאה או לא שלמה. היא מתרחשת עקב נזק ל-medial longitudinal fasciculus (MLF), מסלול המחבר את גרעין עצב הגולגולת השלישי (השולט על אדוקציה של העין השיתית) עם גרעין עצב הגולגולת השישי בצד הנגדי (השולט על אדוקציה של העין השיתית). כאשר מסתכלים על הצד הנגדי לנגע, המטופל אינו יכול לאדוקציה של העין בצד הנגע, או מביא אותה לאט למצב האמצעי, בעוד שהעין הנגדית אבדוקטית לחלוטין, אך יחד עם זאת, עקב היפרמטריה, עשוי להופיע בו ניסטגמוס חד-עיני אופקי גס. הפרעות אוקולומוטוריות מבודדות הן נדירות וקשורות לרוב לנזק לעצבי הגולגולת השלישי או השישי.

חצאי כדור גדולים

נגעים רבים המוצגים בחומר הלבן התת-קורטיקלי ממוקמים באזורים "השקטים" של המוח, ולכן הם אסימפטומטיים. עם זאת, נגעים בהמיספרות המוחיות גורמים לעיתים, כמו בשבץ מוחי, להמיפרזיס, המיהיפסתזיה, עיוורון קורטיקלי או אפזיה. פגיעה קוגניטיבית בטרשת נפוצה קשורה לא רק לנפח הנזק הכולל, אלא גם לנזק מקומי לקורפוס קלוסום. פגיעה קוגניטיבית בטרשת נפוצה מאופיינת בדרך כלל בהחלשת הזיכרון לטווח קצר, פגיעה בחשיבה מופשטת ומושגית, ירידה בפעילות הדיבור והפרעות חזותיות-מרחביות. תסמונות אקסטראפירמידליות הן נדירות, אך יכולות להיגרם על ידי נגעים הממוקמים בחומר האפור התת-קורטיקלי, למשל, הגרעינים הבסיסיים (גרעין הזנב או הגרעין התת-תלמוסי).

תסמינים נוספים של טרשת נפוצה

נוירלגיה טריגמינלית עשויה להופיע בתחילת המחלה או במהלך מהלכה. בסדרות קליניות גדולות, היא נצפית ב-2% מהחולים. במקרים מסוימים, נצפית שיתוק קל של שרירי הפנים, הדומה לנוירופתיה של עצב הפנים. תסמין נדיר האפשרי בטרשת נפוצה ובמחלות אחרות הוא מיוקימיה בפנים. היא מאופיינת בעוויתות פאסיקולטוריות דמויי גל של שרירי הפנים. מעורבות של מרכזי הנשימה של הגו, המובילה לאי ספיקת נשימה, מתרחשת בדרך כלל בשלב מאוחר של המחלה, אך אפשרית גם בשלב החריף של החמרה.

מהלך והתפתחות טבעית של טרשת נפוצה

זוהו מספר גרסאות שונות של מהלך המחלה, לפיהם המחלה מסווגת לצורות נפרדות. הצורות השונות יוצרות מעין ספקטרום קליני, אשר מצד אחד מיוצג על ידי החמרות חוזרות ונשנות עם הפוגות מלאות או כמעט מלאות, ומצד שני, על ידי התקדמות יציבה ולא הפוגתית של הפרעות נוירולוגיות. שתי צורות אלו מסומנות בהתאמה כצורות הפוגתיות (התקפיות-הפוגות) ובעיקר פרוגרסיביות. יש להבדיל בין האחרונה לבין הצורה הפרוגרסיבית המשנית, המתפתחת בחולים עם מהלך הפוגתי, וכן מהצורה הפרוגרסיבית-התקפית, המאופיינת כבר מההתחלה בהתקדמות יציבה עם החמרות נדירות. המונח "טרשת נפוצה שפירה" אינו נכלל בסיווג החדש.

אופי מהלך טרשת נפוצה מושפע מגיל הופעת המחלה ומאופי הביטויים הראשוניים שלה. מהלך הפוגתי של טרשת נפוצה נצפה לעתים קרובות יותר אצל נשים, כאשר המחלה מתחילה בגיל צעיר יותר עם רגישות לקויה או דלקת עצב הראייה. מהלך פרוגרסיבי של טרשת נפוצה נצפה לעתים קרובות יותר אצל גברים, עם התחלה מאוחרת של המחלה (בעשורים ה-5-6 לחיים) עם שיתוק המתפתח בהדרגה.

וריאנטים קליניים ופתולוגיים של טרשת נפוצה

ישנם מספר גרסאות של טרשת נפוצה, הנבדלות בשינויים קליניים ופתומורפולוגיים. טרשת מיאלינוקלסטית מפושטת של שילדר מאופיינת בנוכחות אזורים סימטריים דו-צדדיים נרחבים של דה-מיאלינציה במרכז הסמי-אובולה (אזור החומר הלבן הממוקם מעל החדרים הצדדיים), מלווים במוקדים מבודדים קטנים יותר או בלעדיהם. מקרים כאלה נצפים לרוב אצל ילדים. מבחינה קלינית, המחלה מתבטאת בדמנציה ובהפרעות נפשיות אחרות, נוכחות של החמרות והפוגות, לחץ תוך-גולגולתי מוגבר, המחקה את התמונה הקלינית של גידול במוח (מהלך פסאודו-גידול). מבחינה היסטולוגית, מתגלים אזורים ברורים של דה-מיאלינציה עם גליוזיס פיברילי, אסטרוציטים ענקיים רב-גרעיניים או בצקתיים, הסתננות סביב כלי הדם ונזק אקסונלי.

מחלת מרבורג היא צורה חריפה של טרשת נפוצה, המאופיינת בפגיעה מסיבית בחצי הכדור, מעורבות בגזע המוח, פליוציטוזיס ונוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה. בצקת ניכרת בשלב מוקדם, וכן נצפים הרס נרחב של המיאלין וירידה חדה במספר האקסונים.

טרשת נפוצה קונצנטרית של באלו היא גרסה נוספת של מהלך חד-פאזי פולמיננטי של טרשת נפוצה, שבה נוצר נגע המורכב משכבות ממוקמות באופן קונצנטרי של רקמה דמיאלינית ומייאלינית.

שני גרסאות נוספות של מחלה דה-מיאלינטית, אנצפלומיאליטיס מפושטת חריפה (ADEM) ונוירומיאליטיס אופטיקה (מחלת דביץ'), שכיחות יותר ונדונות בפירוט רב יותר בהמשך.

אנצפלומיאליטיס אלרגית ניסיונית

למרות שיונקים אחרים אינם סובלים ממחלה הדומה לטרשת נפוצה בבני אדם, ניתן לגרום באופן מלאכותי למחלה דה-מיאלינציה, דלקת מוח אלרגית ניסיונית (EAE). יצירת מודל ניסיוני חשובה לא רק להבנת הפתוגנזה של התהליך החיסוני בטרשת נפוצה, אלא גם לחיפוש והערכת יעילותן של תרופות פוטנציאליות. שינויים פתומורפולוגיים ב-EAE דומים לאלה שבטרשת נפוצה ומאופיינים בהסתננות דלקתית סביב הורידים ובדה-מיאלינציה משתנה. EAE מושרה על ידי חיסון עם תכשירים המכילים אנטיגני מיאלין, כולל הומוגנאט לא מטופל של המוח וחוט השדרה, חלבוני מיאלין או שבריהן עם או בלי תוספת של אדג'ובנט ורעלן שעלת. ניתן גם להעביר את המחלה באופן פסיבי בין שורות עכברים סינגניות באמצעות לימפוציטים מסוג T רגישים לאנטיגני מיאלין. במקרה זה, נדרש מתן נוסף של נוגדנים למיאלין כדי לפתח דה-מיאלינציה בולטת יותר. בדרך כלל, EAE היא מחלה מונופאזית עם החלמה מלאה או כמעט מלאה. עם זאת, ניתן לגרום ל-EAE חוזרת אצל שרקנים ומורמוסטים. EAE נחקר גם בעכברים עם קולטן תאי T טרנסגני לרצף חומצות אמינו ספציפי של חלבון המיאלין הבסיסי. למרות ש-EAE אינו אנלוג מוחלט של טרשת נפוצה ואינו מושלם כמודל, הנתונים שהתקבלו במחקר אפשרו לנו להבין טוב יותר את הביולוגיה של קולטני תאי T ו-MHC, אנטיגנים עצמיים ונוגדנים עצמיים שככל הנראה מעורבים בטרשת נפוצה, ויסות התגובה החיסונית והגנטיקה של דה-מיאלינציה של מערכת העצבים המרכזית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]