תפקוד לקוי של האנדותל בחולי פסוריאזיס וסטטינים

פסוריאזיס היא אחת הבעיות הרפואיות והחברתיות החשובות ביותר של דרמטולוגיה מודרנית. חשיבותה של מחלה זו נובעת מתדירות האוכלוסייה הגבוהה (2-3%), מתופעות מערכתיות, מפחד הטיפול המסורתי, ירידה משמעותית באיכות החיים של החולים.

פסוריאזיס היא דרמטוזית כרונית חוזרת ונשנית בעלת אופי רב-תכליתי המאופיין בהיפר-הפליפרציה ובהפרה של הבחנה בין תאי אפידרמיס, תגובה דלקתית בדרמיס. המחלה מאופיינת בפגיעה תכופה במפרקים ובמעורבות אפשרית בתהליך הפתולוגי של איברים אחרים (לב וכלי דם, עיניים, מעיים, כליות). תשומת לב רבה למחלה זו נובעת לא רק מהכובד הספציפי הגבוה של דרמטוזיה בין מחלות עור אחרות, אלא גם לעלייה בתחלואה, לעלייה במספר מקרי הקורס החמור, לפציעת הצעירים ולמוגבלות מוקדמת של החולים.

פסוריאזיס כיום נחשבת למחלת עור דלקתית של מערכת החיסון. מנגנוני אימונולוגית הם מסוג Th-1, שבו התגובה התאית מלווה בביטוי של אינטרפרון (IFN) y, tumor necrosis factor (SIF) ו, הייצור של אינטרלויקנים (IL) 1, 2, 6, 8, 17 וכן הלאה. ד

חולים עם מגוון של מחלות חיסון בתיווך, כוללים פסוריאזיס, יש סיכון גבוה של תחלואה נלווית "מערכת", למשל, מחלות לב וכלי דם (CVD), השמנת יתר, סוכרת, לימפומה, טרשת נפוצה. כמעט מחצית מהחולים בפסוריאזיס מעל גיל 65 יש 2-3 מחלות תחלואה. בשנת פסוריאזיס נוטה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית, יש מחלות לב וכלי דם במקביל (כמעט 39% מחולים.) - יתר לחץ דם (1.5 פעמים יותר סביר), מחלת לב איסכמית, ועוד 14% מחולים עם לב וכלי דם במקביל מחובר צעירים פסוריאזיס פתולוגיה -sosudistaya במגוון הפרעות קצב, אנומליות קטנות לב (צניחה של מסתם המיטרלי, אקורדים ממוקמים באופן חריג), יתר לחץ דם עורקים.

מחקר מרכזי על שכיחות של CVD למד 130,000 מקרים מקרה של חולים עם פסוריאזיס. בשנת פסוריאזיס חמור, יתר לחץ דם מתרחשת 20% (בקבוצת הביקורת - 11.9%), סוכרת ב 7.1% (בקבוצת הביקורת - 3.3%), 20.7% שומן (הבקרה - ב -13.2%), היפרליפידמיה - ב -6% מהחולים (בשליטה - ב -3.3%). בפסוריאזיס, אחוז גבוה יותר של מעשנים - 30.1 (בשליטה - 21.3%). עם זרם קל יותר של דרמטוזיס, ההבדלים בהשוואה לבקרה פחות בולטים, אך הם נותרו מובהקים סטטיסטית. נתונים דומים התקבלו בניתוח של חולים עם פסוריאזיס במחקר EXPRESS-II עם infliximab]. שכיחות סוכרת היה 9.9%, יתר לחץ דם עורקי 21.1%, hyperlipidemia 18.4%, אשר גבוה באופן משמעותי מאשר באוכלוסייה הכללית. מספר מנגנונים להגדלת לחץ הדם בפסוריאזיס נחשפו. ראשית, ייצור גבוה יותר של keratinocytes של האנדותלין -1, גורם vasoconstrictor חזק, צוין. שנית, רמה מוגברת של חמצון חופשי רדיקלי בפסוריאזיס מוביל שיבוש של תפקוד האנדותל ואת הזמינות הביולוגית של NO.

מדענים אירופאים, המבוססים על נתונים רטרוספקטיביים, טוענים כי פסוריאזיס הוא גורם סיכון עצמאי לאוטם שריר הלב. חולים צעירים עם תופעות חמורות של פסוריאזיס יש את הסיכון הגדול ביותר של אוטם שריר הלב. עלייה בסיכון למוות ב- CVD ב -50% בקרב צעירים הסובלים מפסוריאזיס צוינה. תוחלת החיים של חולים אלה נמוכה מזו של אנשים בריאים: גברים - 3.5 שנים, נשים - 4.4 שנים.

פסוריאזיס מלווה בעלייה בקצב הלב, הן במהלך היום והן בלילה, על פי ניטור הולטר, הפרעות בקצב הלב. ב פסוריאזיס חמור, מצב hypercoagulable מתפתח.

טסיות דבוקות לתאי האנדותל המופעלים, מפרישות מספר ציטוקינים פרו-דלקתיים, היוצרות את הבסיס להיווצרות מוקדם של לוחית טרשת עורקים בפסוריאזיס.

הוא האמין כי התפתחות תנאי שיתוף חולנית, קרוב לוודאי, המבוסס על מחלות מכלליות בפתוגנזה בשילוב ואינו תלוי בגורמים כלכליים, גישה לשירותי בריאות, ואחרים. דלקת משחקת תפקיד מפתח בפתוגנזה של מחלה סיסטמית דלקתית רבים כרוניות, כולל פסוריאזיס, דלקת פרקים שגרונית, זאבת אדמנתית מערכתית , כמו גם בפיתוח של טרשת עורקים. הדוקטרינה המודרנית של תפקיד pathogenetic כבד משקל פסוריאזיס לדלקת כרונית, אשר, יחד עם "רכיב" pathogenetic immunopathological (טבע immunopathological של דלקת) מוביל מטבולית והפרעות כלי דם.

על פי מחקרים קליניים, פסוריאזיס עצמה כמכלול יכול להיות גורם סיכון לטרשת עורקים, אשר עולה בקנה אחד עם ייצוג הידוע של השתתפות של דלקת מערכתית כרונית בהתפתחות מחלות. מחקרים קליניים וניסויים הראו כי תפקיד מפתח בהתפתחות טרשת עורקים, ופסוריאזיס לתועלתו לשחק הציטוקינים זהה (IL-1, -6, A TNF ו- m. פ). סיבת העמותה פסוריאזיס עם טרשת עורקים נשאר נושא לוויכוח מדעי, אבל במצבים פתולוגיים אלה עשויים להתרחש דלקת שאינם ספציפיים הפעלה כללית ונזק אנדותל רדיקלים חופשיים תגובתי ידי ליפופרוטאינים בעלי צפיפות נמוכה חמצון (LDL), הלחץ ההידרוסטטי גבוה, היפרגליקמיה וכן הלאה. בתפקוד נ האנדותל הוא אחד המנגנונים הגנרית של בפתוגנזה של מחלות רבות, מה שמוביל להתפתחות המואצת של angiopathy, טרשת עורקת t. ד.

בספרות יש מעט מידע על מצב תפקודי של כלי הדם האנדותל בפסוריאזיס. חולים עם גברים פסוריאזיס מצאו הגדלת גורם פעילות Willebrand, ואני אנדותלין, במיוחד בתהליך מתקדם בשילוב עם תסמונת מטבולית. בתפקוד האנדותל בחולים עם פסוריאזיס ויתר לחץ דם הוא כנראה בשל הפרה של פעילות של מטבוליזם חמצוני של L-arginine והנחות הזמינות הביולוגית מופיע N0 ורמה גבוהה של איון, מצב עקה חמצונית הפרה רמת נוגדי חימצון. בחולים עם פסוריאזיס, על פי בדיקת אולטרה סאונד, שיבשו את תפקוד האנדותל, השכבה מעובה אינטימה-מדיה לעומת אנשים בריאים, אשר טוען כי פסוריאזיס היא גורם סיכון בלתי תלוי לטרשת תת-קלינית.

נזק האנדותל יכול להיות תוצאה של פעולה של גורמים שונים, כולל רמות מוגברות של הומוציסטאין, LDL, עמידות לאינסולין, וכו ', בקורלציה ברמה שלהם עם תפקוד לקוי האנדותל. הנתונים הקליניים והסטטיסטיים המצטברים של המחקרים מאשרים את העובדות של הפרעות מטבוליזם שומנים בפסוריאזיס, המאפיינות את התהליך האטרוסקלרוטי. ב -72.3% מהחולים עם פסוריאזיס התגלה סוג II של דיסליפידמיה, שהיה קשור לפסוריאזיס חמור, ב -60% מהחולים עם CVD. יחד עם יתר לחץ דם עורקי, לחולים עם פסוריאזיס של גברים היה פרופיל של פרופיל atherogenic. נזק חוזר לאנדותל (לחץ מכני על קירות כלי הדם עם יתר לחץ דם עורקי, וכו ') וזרימת מוקד מוגברת של ליפופרוטאינים בפלסמה הם המנגנונים העיקריים לאתרוגנזה.

הראינו בנוכחות בתפקוד האנדותל בחולים עם פסוריאזיס הרגיל המבוסס על מחקר של סרום של כמה גורמים נזק האנדותל, וחומרים שבה האנדותל מווסת צמיחה של כלי הדם. אחד הסמנים הביוכימיים רבים שמטרתם גילוי תפקוד האנדותל הוא C- תגובתי חלבון (CRP). בחולים עם פסוריאזיס, יש עלייה משמעותית בתוכן של גורם גדילת כלי הדם האנליטי (VEGF) בדם. ב 83.9% מהחולים, רמת ה- VEGF עלתה על 200 pg / ml (יותר מפי 3 מקבוצת הביקורת). מידת השינוי תלויה על במת מחלת עור במידה, בנוכחות במקבילה (לב וכלי דם) מחלות והפרעות במטבוליזם שומנים. עלייה משמעותית ב- CRP נצפתה בחולים עם פסוריאזיס מתקדם. נמצא קשר ישיר בין רמת ה - CRP לבין מדד ה - PASI. המחקר של הספקטרום השומנים של סרום הדם מותר להקים הפרה של מטבוליזם השומנים ב 68% מהחולים, הבדלים משמעותיים כולסטרול, LDL הכולל, VLDL ו- TG בחולים מתחת לגיל 45 ואחרי שנים בהשוואה לאלה בנבדקים בריאים (p <0.05) . Hypercholesterolemia זוהתה ב -30.8% מהחולים מתחת לגיל 45 ו -75.0% בחולים מעל 45 שנים. ב -68% מהחולים רמת הכולסטרול LDL הייתה גבוהה מהרגיל, לרוב החולים היה היפרריגליצרידמיה. התוכן של כולסטרול HDL היה נמוך יותר בקרב נבדקים בריאים ב -56% מהמקרים, לעתים קרובות יותר במטופלים מעל גיל 45.

הבחירה של שיטת הטיפול של החולה עם פסוריאזיס, ככלל, נקבעת על ידי חומרת המחלה. על פי כמה הערכות, ב 60-75% מחולים ביעילות טיפול חיצוני, אבל בכל פסוריאזיס נפוצה צריכים שימוש נוסף של פוטותרפיה, טיפול מערכתי או צירופם. כל הטיפולים המערכתיים לטיפול בפסוריאזיס מיועדים קורסים קצרים בשל הקשת המשמעותית של תופעות לוואי משמעותיות קליני בשימוש עם תרופות. טיפול מערכתי אינו מאפשר לשלוט במחלה במשך זמן רב, חולים עם פסוריאזיס חמור לעתים קרובות מתוסכלים יעילות נמוכה של טיפול. יצוין ההשפעה של טיפול סיסטמי (cytostatics) פסוריאזיס על מצב האנדותל של כלי הדם, וכתוצאה מכך, סיכון מוגבר לסיבוכים קרדיווסקולריים. לכן, טיפול עם מטוטרקסט יחד פעולה hepatotoxic מלווה עלייה משמעותית ברמת ההומוציסטאין - סמן לסיכון למחלות לב וכלי דם. שינויים שליליים בחילוף החומרים של השומנים מאופיינים בטיפול באצטריטין. ציקלוספורין יש השפעה nephrotoxic גורמת הפרעות מטבוליות בצורת hypertriglyceridemia ו היפרכולסטרולמיה. בשנים האחרונות, יותר תשומת לב ניתנת לשימוש במגוון מחלות דלקתיות כרוניות של מעכבי HMG-CoA reductase - סטטינים. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית מצאה העמותה חיובי בין סטטינים (סימבסטטין, atorvastatin), פעילות המחלה, כמו גם רמות של סמנים של דלקת - .. CRP, IL-6 וכו 'יש את הדעה כי סטטינים הנוגעים לסוכנים hypolipidemic, להחזיק מספר השפעות חד שומנים, pleiotropic נוספים ויכול לשמש בחולים עם מחלות דלקתיות כרוניות של העור (סקלרודרמה מוגבלת, זאבת כרונית). תופעות Organoprotective של סטטינים - לשיפור תפקוד האנדותל, הירידה ברמות של סמנים של דלקת, הרס רקמות - מפתחים הרבה יותר מהר מאשר את רמות כולסטרול בדם הכוללות המופחתות. בחולים עם מחלות עור כרוניות דלקתיות, אחד החשובים ביותר במימוש מנגנוני הפעולה של הסטטינים הוא המאפיינים שלהם immunomodulatory. סטטינים יש את היכולת להפחית את ביטוי ותוצאה של מולקולות שונות על פני השטח של לויקוציטים, מסוגלת לחסום הגירה Transendothelial של chemotaxis נויטרופילים הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת כלשהי כגון TNF "ץ", IFN.

בשנת 2007, התוצאות של המחקר הראשון של simvastatin בחולים עם פסוריאזיס מוצגים. טיפול ב- Simvastatin 7 מטופלים במשך 8 שבועות הביא לירידה משמעותית במדד PASI ב -47.3%, וכן לשיפור באיכות החיים בסולם ה- DLQJ. טיפול ב- atorvastatin 48 חולים עם פסוריאזיס מתקדם ועלי לחץ דם גבוה בשילוב עם טיפול סטנדרטי הורידו באופן משמעותי את התוכן של OXC, TG ו- LDL, מדד PASI עד סוף החודש הראשון של הטיפול. בחודש השישי של הטיפול, נצפתה עליה נוספת באפקט הקליני.

Rosuvastatin הוא סטטין של הדור האחרון, מעכב סינתטי מלא של HMG-COA רדוקטאז. לתרופה יש מחצית חיים ארוכה בין כל הסטטינים, והיא הסטטינים היחידים המנטבים את מערכת העיכול ציטוכרום P450, ולכן הסיכוי לאינטראקציה עם תרופות רבות הוא נמוך. תכונה זו של rosuvastatin מקלה על מינויו כחלק מטיפול מורכב של חולים. המולקולות של rosuvastatin יותר הידרופילי יותר מולקולות של רוב סטטינים אחרים, מאוד סלקטיבית ממברנות של hepatocytes ויש להם השפעה מעכבת בולטת יותר על סינתזה של כולסטרול LDL מאשר סטטינים אחרים. אחד המאפיינים העיקריים של rosuvastatin הוא יעילות הורדת שומנים כבר במינון הראשוני (10 מ"ג ליום), אשר עולה עם הגדילה את המינון עד למקסימום. כמו כן נקבע כי התרופה מסוגלת להגדיל באופן אמין את רמת הכולסטרול HDL, שהוא סמן עצמאי של הסיכון הקרדיווסקולרי, ועל ידי השפעה זו עולה על atorvastatin. ניתן להסביר את הפוטנציאל האנטי-דלקתי רב-העוצמה של rosuvastatin על ידי יכולתו להיכנס למחזור הדם בריכוז גבוה מאוד, בעוד שסטטינים אחרים "עובדים" רק בכבד.

ניסיון של שימוש בטיפול 24 חולים עם פסוריאזיס רגיל בגיל 47-65 שנים של rosuvastatin (10 מ"ג) מצביע לא רק שומנים להורדה, אלא גם השפעה אנטי דלקתית של התרופה עד סוף השבוע ה -4. טיפול פיק רמות VEGF rosuvastatin הירידה משמעותית (על ידי 36.2%) ו- CRP (54.4%), כולסטרול כללי (25.3%), TG (32.6%), כולסטרול LDL (על ידי 36, 4%) ביחס לאינדיקטורים לפני הטיפול. היתה ירידה משמעותית במדד PASI (מ 19.3 ± 2.3 ל 11.4 ± 1.1 נקודות).

יש לציין כי אין תופעות לוואי, כמו גם שינויים ברמת transaminases בכבד, bilirubin ו גלוקוז בדם על רקע rosuvastatin לא זוהה.

לכן, טיפול ב- Rosuvastatin הוביל לא רק כדי להקטין atherogenic שברי שומנים בדם וגורם לדלקת, אלא גם להפחית פקטור גדילה של אנדותל כלי דם. חוסר קורלציה בין CRP ו- VEGF עולה כי VEGF הוא הפחתה ישירה, לא מתווכת באמצעות אפקטים על שומנים בדם וגורמים דלקתיים אפקט התרופה. נכון לעכשיו, זה הוכיח כי ההשפעות של סטטינים רב-ממדים - יש להם השפעה חיובית על פרופיל השומנים, צמיחה ממארת, מעכב את התפתחות תהליך זה, יש תופעות pleiotropic מועילות (כולל תפקוד האנדותל השתפר, להגדיל את הפעילות הביולוגית של תחמוצת חנקנית עשויים לייצב הפלאק פסוריאזיס טרשת עורק לכל תיאור של עיכוב אנגיוגנזה בהם). בהתחשב בהשפעות המתוארת לעיל של סטטינים, כמו גם את בטיחות השימוש שלהם, את האפשרות של מתן פומי ועלות נמוכה יחסית, נראה לנו כי ראוי לשימוש שלהם פסוריאזיס.

EI שריאן. תפקוד לקוי של האנדותל בחולים עם פסוריאזיס וסטטינים // International Medical Journal - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]