תפקוד לקוי של האנדותל בחולי פסוריאזיס וסטטינים

פסוריאזיס היא אחת הבעיות הרפואיות והחברתיות החשובות ביותר של דרמטולוגיה מודרנית. חשיבותה של מחלה זו נובעת משכיחותה הגבוהה באוכלוסייה (2-3%), ביטויים סיסטמיים, עמידות לטיפול מסורתי וירידה משמעותית באיכות חייהם של החולים.

פסוריאזיס היא דרמטוזיס כרונית חוזרת ונשנית בעלת אופי רב-גורמי, המאופיינת בהתפשטות יתר ובהתמיינות לקויה של תאי אפידרמיס, תגובה דלקתית בדרמיס. המחלה מאופיינת בנזק תכוף למפרקים ומעורבות אפשרית של איברים אחרים בתהליך הפתולוגי (לב וכלי דם, עיניים, מעיים, כליות). תשומת לב רבה למחלה זו נובעת לא רק מהשיעור הגבוה של דרמטוזיס בקרב מחלות עור אחרות, אלא גם מעלייה בתחלואה, מקרים שכיחים יותר של מהלך חמור, פגיעה בצעירים ונכות מוקדמת של חולים.

פסוריאזיס נחשבת כיום למחלת עור דלקתית בתיווך מערכת החיסון. מנגנוני ההתפתחות החיסוניים הם מסוג Th-1, כאשר התגובה התאית מלווה בביטוי של אינטרפרון (IFN)y, גורם נמק הגידול (TNF)a, ייצור של אינטרלוקינים (IL) 1, 2, 6, 8, 17 וכו'.

חולים במחלות שונות המתווכות על ידי מערכת החיסון, כולל פסוריאזיס, נמצאים בסיכון גבוה לפתח מחלות נלוות "מערכתיות", כגון מחלות לב וכלי דם, השמנת יתר, סוכרת, לימפומה, טרשת נפוצה. כמעט מחצית מחולי הפסוריאזיס מעל גיל 65 סובלים מ-2-3 מחלות נלוות. בפסוריאזיס, מחלות לב וכלי דם נלוות שכיחות יותר מאשר באוכלוסייה הכללית (כמעט 39% מהחולים) - יתר לחץ דם עורקי (פי 1.5 יותר), מחלת לב איסכמית וכו'. ב-14% מהחולים הצעירים עם פסוריאזיס, פתולוגיה קרדיווסקולרית נלווית נרשמת בצורה של הפרעות קצב שונות, אנומליות לבביות קלות (צניחת מסתם מיטרלי, מיתר במיקום לא תקין), יתר לחץ דם עורקי.

מחקר גדול על שכיחות מחלות לב וכלי דם כלל 130,000 תיאורי מקרים של חולים עם פסוריאזיס. בפסוריאזיס חמורה, יתר לחץ דם עורקי נמצא ב-20% (בקבוצת הביקורת - 11.9%), סוכרת ב-7.1% (בקבוצת הביקורת - 3.3%), השמנת יתר ב-20.7% (בקבוצת הביקורת - 13.2%), היפרליפידמיה ב-6% מהחולים (בקבוצת הביקורת - 3.3%). בפסוריאזיס, נצפה אחוז גבוה יותר של מעשנים - 30.1 (בקבוצת הביקורת - 21.3%). בדרמטוזיס קלה יותר, ההבדלים בהשוואה לקבוצת הביקורת היו פחות בולטים, אך שמרו על מובהקות סטטיסטית. נתונים דומים התקבלו בניתוח של חולי פסוריאזיס במחקר EXPRESS-II עם אינפליקסימאב. שכיחות הסוכרת הייתה 9.9%, יתר לחץ דם עורקי - 21.1%, היפרליפידמיה - 18.4%, עולה משמעותית על המדדים באוכלוסייה הכללית. זוהו מספר מנגנונים של עלייה בלחץ העורקי בפסוריאזיס. ראשית, נצפתה ייצור גבוה יותר של אנדותלין-1, גורם רב עוצמה המכווץ כלי דם, על ידי קרטינוציטים. שנית, רמות מוגברות של חמצון רדיקלים חופשיים בפסוריאזיס מובילות לפגיעה בתפקוד האנדותל ולזמינות ביולוגית ללא נוכחות של פחמימות.

מדענים אירופאים, המבוססים על נתונים רטרוספקטיביים, טוענים כי פסוריאזיס הוא גורם סיכון עצמאי לאוטם שריר הלב. יתר על כן, הסיכון הגדול ביותר לאוטם שריר הלב הוא בקרב חולים צעירים עם ביטויים חמורים של פסוריאזיס. עלייה של 50% בסיכון למוות ממחלות לב וכלי דם נצפתה בקרב צעירים הסובלים מפסוריאזיס. תוחלת החיים של חולים כאלה קצרה מזו של אנשים בריאים: ב-3.5 שנים לגברים וב-4.4 שנים לנשים.

פסוריאזיס מלווה בעלייה בקצב הלב הן במהלך היום והן בלילה על פי ניטור הולטר, הפרעת קצב סופר-חדרית. במקרים חמורים של פסוריאזיס מתפתח מצב של היפר-קרישה.

טסיות דם נצמדות לתאי אנדותל מופעלים, מפרישות מספר ציטוקינים מעודדי דלקת, ויוצרות את הבסיס להיווצרות מוקדמת של רובד טרשת עורקים בפסוריאזיס.

ההנחה היא שהתפתחות של מצבים נלווים מבוססת ככל הנראה על הפתוגנזה המשותפת של המחלות הנלוות ואינה תלויה בגורמים כלכליים, גישה לטיפול רפואי וכו'. דלקת ממלאת תפקיד מפתח בפתוגנזה של מחלות מערכתיות דלקתיות כרוניות רבות, כולל פסוריאזיס, דלקת מפרקים שגרונית, זאבת אדמנתית מערכתית, ובהתפתחות טרשת עורקים. בדוקטרינה המודרנית של פסוריאזיס, ניתן תפקיד פתוגנטי משמעותי לדלקת כרונית, אשר יחד עם ה"מרכיב" הפתוגנטי האימונופתולוגי (האופי האימונופתולוגי של הדלקת), מובילה להפרעות מטבוליות וכלי דם.

על פי מחקרים קליניים, פסוריאזיס כשלעצמו יכול להיות גורם סיכון לטרשת עורקים, דבר התואם את הרעיון הידוע לגבי תפקידה של דלקת מערכתית כרונית בהתפתחות מחלות. מחקרים קליניים וניסויים הראו כי התפקיד המרכזי בהתפתחות טרשת עורקים ופסוריאזיס ממלאים בעיקר אותם ציטוקינים (IL-1, -6, TNF α וכו'). הסיבה לקשר בין פסוריאזיס לטרשת עורקים נותרה נושא לוויכוח מדעי, אך במצבים פתולוגיים אלה, עלולה להתרחש הפעלה של דלקת לא ספציפית כללית ונזק לאנדותל על ידי רדיקלים חופשיים ריאקטיביים, ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מחומצנים (LDL), לחץ הידרוסטטי גבוה, היפרגליקמיה וכו'. תפקוד לקוי של האנדותל הוא אחד המנגנונים האוניברסליים של פתוגנזה של מחלות רבות, מה שמוביל להתפתחות מואצת של אנגיופתיות, טרשת עורקים וכו'.

יש מעט מידע בספרות על המצב התפקודי של האנדותל כלי הדם בפסוריאזיס. אצל גברים עם פסוריאזיס, נמצאה עלייה בפעילות גורם פון וילברנד, אנדותלין I, במיוחד בתהליך נרחב ובשילוב עם תסמונת מטבולית. תפקוד לקוי של האנדותל אצל חולים עם פסוריאזיס ויתר לחץ דם עורקי נובע ככל הנראה מהפרה של פעילות המטבוליזם החמצוני של L-ארגינין ומתבטא בירידה בזמינות הביולוגית של NO וברמה גבוהה של אי-אקטיבציה שלו, מצב של עקה חמצונית והפרה של מצב נוגד החמצון. אצל חולים עם פסוריאזיס, על פי אולטרסאונד, תפקוד האנדותל נפגע, שכבת האינטימה-מדיה מעובה בהשוואה לאנשים בריאים, מה שמאפשר לנו להתייחס לפסוריאזיס כגורם בלתי תלוי של טרשת עורקים תת-קלינית.

נזק לאנדותל עלול לנבוע מגורמים שונים, כולל רמות מוגברות של הומוציסטאין, LDL, עמידות לאינסולין וכו', שרמתן מתואמת עם תפקוד לקוי של האנדותל. נתונים קליניים וסטטיסטיים מצטברים ממחקרים מאשרים את עובדות הפרעות מטבוליזם שומנים בפסוריאזיס, האופייניות לתהליך טרשת עורקים. דיסליפידמיה מסוג IIb, שהייתה משולבת עם פסוריאזיס חמור, זוהתה ב-72.3% מהחולים עם פסוריאזיס, ועם מחלות לב וכלי דם ב-60% מהחולים. פרופיל סרום אתרוגני נצפה בחולים גברים עם פסוריאזיס עם יתר לחץ דם עורקי במקביל. נזק חוזר לאנדותל (לחץ מכני על דפנות כלי הדם ביתר לחץ דם עורקי וכו') וזרם מוקדי מוגבר של ליפופרוטאינים בפלזמה הם המנגנונים העיקריים של טרשת עורקים.

הראינו נוכחות של תפקוד לקוי של האנדותל בחולים עם פסוריאזיס נפוץ, בהתבסס על מחקר של תכולת גורמים מסוימים בסרום הדם הפוגעים באנדותל וחומרים שבאמצעותם האנדותל מווסת את צמיחת כלי הדם. אחד הסמנים הביוכימיים הרבים שמטרתם לזהות תפקוד לקוי של האנדותל הוא חלבון C-reactive (CRP). בחולים עם פסוריאזיס נמצאה עלייה משמעותית בתכולת גורם הגדילה של האנדותל בכלי הדם (VEGF) בדם. ב-83.9% מהחולים, רמת VEGF עלתה על 200 פיקוגרם/מ"ל (יותר מפי 3 בהשוואה לקבוצת הביקורת). מידת השינוי במדד זה הייתה תלויה בשלב ובשכיחות הדרמטוזיס, בנוכחות פתולוגיה (קרדיווסקולרית) נלווית, בהפרעות מטבוליזם של שומנים. עלייה משמעותית בתכולת CRP נצפתה בחולים עם פסוריאזיס נפוץ. נמצא מתאם ישיר בין רמת CRP למדד PASI. מחקר פרמטרי ספקטרום השומנים בסרום הדם אפשר לנו לקבוע הפרעות במטבוליזם של שומנים ב-68% מהחולים, הבדלים אמינים ב-TC, LDL-C, VLDL-C ו-TG בחולים מתחת לגיל 45 ומעליו בהשוואה לאלו שבאנשים בריאים (p < 0.05). היפרכולסטרולמיה זוהתה ב-30.8% מהחולים מתחת לגיל 45 וב-75.0% מהחולים מעל גיל 45. ב-68% מהחולים, רמת LDL-C הייתה גבוהה מהרגיל, והיפרטריגליצרידמיה זוהתה ברוב הנבדקים. תכולת HDL-C הייתה נמוכה יותר מאשר באנשים בריאים ב-56% מהמקרים, לעתים קרובות יותר בחולים מעל גיל 45.

בחירת הטיפול בחולה עם פסוריאזיס נקבעת בדרך כלל על פי חומרת המחלה. על פי הערכות מסוימות, טיפול מקומי יעיל ב-60-75% מהחולים, אך במקרה של פסוריאזיס נרחב, יש צורך בשימוש נוסף בפוטותרפיה, טיפול סיסטמי או שילוב של שניהם. כל השיטות הסיסטמיות לטיפול בפסוריאזיס מיועדות לקורסים קצרים עקב מגוון משמעותי של תופעות לוואי משמעותיות קלינית של התרופות בהן נעשה שימוש. טיפול סיסטמי אינו מאפשר שליטה במהלך המחלה לאורך זמן; חולים עם צורות קשות של פסוריאזיס מאוכזבים לעיתים קרובות מיעילות הטיפול הנמוכה. יש לציין את ההשפעה של טיפול סיסטמי (ציטוסטטיקה) בפסוריאזיס על מצב האנדותל של כלי הדם, ובהתאם, סיכון מוגבר לפתח סיבוכים קרדיווסקולריים. לפיכך, טיפול במתוטרקסט, יחד עם פעולה הפטוטוקסית, מלווה בעלייה משמעותית ברמת ההומוציסטאין, אחד הסמנים לסיכון לפתח מחלות לב וכלי דם. שינויים שליליים בחילוף החומרים של שומנים אופייניים גם לטיפול באציטרטין. לציקלוספורין יש השפעה כלייתית, והוא גורם להפרעות מטבוליות בצורת היפרטריגליצרידמיה והיפרכולסטרולמיה. בשנים האחרונות, יותר ויותר תשומת לב ניתנת לשימוש במעכבי רדוקטאז HMG-CoA - סטטינים במחלות דלקתיות כרוניות שונות. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, נמצא קשר חיובי בין השימוש בסטטינים (סימבסטטין, אטורבסטטין), פעילות המחלה ורמות סמני דלקת - CRP, IL-6 וכו'. קיימת דעה כי לסטטינים, שהם חומרים להורדת שומנים בדם, יש גם מספר השפעות פליאוטרופיות נוספות שאינן שומניות, וניתן להשתמש בהם בחולים עם מחלות עור דלקתיות כרוניות (סקלרודרמה מוגבלת, זאבת אדמנתית כרונית). השפעות אורגנו-פרוטקטיביות של סטטינים - שיפור תפקוד האנדותל, ירידה ברמות סמני דלקת, הרס רקמות - מתפתחות הרבה יותר מהר מהירידה בתכולת TC בדם. בחולים עם מחלות עור דלקתיות כרוניות, אחד החשובים ביותר ביישום מנגנוני הפעולה של סטטינים הוא התכונות האימונומודולטוריות שלהם. לסטטינים יש את היכולת להפחית את הביטוי והפעולה של מולקולות שונות על פני השטח של לויקוציטים, הם מסוגלים לחסום נדידה טרנסאנדותלית וכימוטקסיס של נויטרופילים, ואת הפרשתם של כמה ציטוקינים מעודדי דלקת, כגון TNFα, INFγ.

בשנת 2007 הוצגו תוצאות המחקר הראשון של סימבסטטין בחולי פסוריאזיס. טיפול בסימבסטטין ב-7 חולים במשך 8 שבועות הביא לירידה אמינה במדד PASI ב-47.3%, כמו גם לשיפור באיכות החיים לפי סולם DLQJ. טיפול ב-48 חולים עם פסוריאזיס נרחב ויתר לחץ דם עורקי באטורבסטטין בשילוב עם טיפול סטנדרטי הפחית משמעותית את תכולת TC, TG ו-LDL, ואת מדד PASI עד סוף החודש הראשון לטיפול. עד החודש השישי לטיפול נצפתה עלייה נוספת בהשפעה הקלינית.

רוזובסטטין הוא סטטין מהדור האחרון, מעכב סינתטי מלא של HMG-CoA רדוקטאז. לתרופה יש את זמן מחצית החיים הארוך ביותר מבין כל הסטטינים והיא הסטטין היחיד שעובר מטבוליזם מינימלי על ידי מערכת ציטוכרום P450, ולכן הסבירות לאינטראקציה שלה עם תרופות רבות נמוכה. תכונה זו של רוזובסטטין מקלה על מתן כחלק מטיפול מורכב לחולים. מולקולות רוזובסטטין הן הידרופיליות יותר ממולקולות של רוב הסטטינים האחרים, סלקטיביות מאוד עבור קרומי הכבד ובעלות השפעה מעכבת בולטת יותר על הסינתזה של LDL-C בהשוואה לסטטינים אחרים. אחד המאפיינים העיקריים של רוזובסטטין הוא יעילותו בהורדת שומנים כבר במינון הראשוני (10 מ"ג ליום), אשר עולה עם עלייה במינון למקסימום. כמו כן נקבע כי התרופה מסוגלת להעלות באופן אמין את רמת HDL-C, שהיא סמן עצמאי של סיכון קרדיווסקולרי, ובאפקט זה עדיפה על אטורבסטטין. את הפוטנציאל האנטי-דלקתי העוצמתי של רוזובסטטין ניתן להסביר על ידי יכולתו להיכנס למחזור הדם הסיסטמי בריכוזים גבוהים מאוד, בעוד שסטטינים אחרים "פועלים" רק בכבד.

הניסיון בשימוש ברוזובסטטין (במינון של 10 מ"ג) בטיפול משולב ב-24 חולים עם פסוריאזיס נפוץ בגילאי 47-65 מצביע לא רק על היפוליפידמיה, אלא גם על השפעה אנטי-דלקתית של התרופה עד סוף השבוע הרביעי. במהלך הטיפול ברוזובסטטין, הושגה ירידה אמינה ברמות VEGF (ב-36.2%) ו-CRP (ב-54.4%), TC (ב-25.3%), TG (ב-32.6%), LDL-C (ב-36.4%) יחסית לערכים לפני הטיפול. נצפתה ירידה אמינה בערך מדד PASI (מ-19.3±2.3 ל-11.4±1.1 נקודות).

יש לציין כי לא נמצאו תופעות לוואי, כמו גם שינויים ברמת הטרנסאמינאזות בכבד, בילירובין וגלוקוז בדם בעת נטילת רוזובסטטין.

לפיכך, טיפול ברוזובסטטין הביא לא רק לירידה בשברי שומנים טרשתיים ובגורמי דלקת, אלא גם לירידה ברמת גורם הגדילה של האנדותל בכלי הדם. היעדר מתאם בין CRP ל-VEGF מצביע על כך שהירידה ב-VEGF היא השפעה ישירה של התרופה, ולא השפעה המתווכת דרך ההשפעה על שומנים בדם וגורמי דלקת. כעת הוכח כי השפעות הסטטינים הן רב-גוניות - יש להן השפעה חיובית על ספקטרום השומנים, צמיחת גידולים, עיכוב התפתחות תהליך זה, ויש להן השפעה פליאוטרופית חיובית (כולל שיפור תפקוד האנדותל, פעילות ביולוגית מוגברת של תחמוצת החנקן, ואולי ייצוב של רובד פסוריאטי וטרשת עורקים עקב עיכוב אנגיוגנזה בהם). בהתחשב בהשפעות שתוארו לעיל של הסטטינים, כמו גם בבטיחות השימוש בהם, באפשרות מתן דרך הפה ועלות נמוכה יחסית, נראה כי מתאים להשתמש בהם בפסוריאזיס.

EI סאריאן. תפקוד לקוי של האנדותל בחולים עם פסוריאזיס וסטטינים // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]