חיסון נגד מלריה שמאמן את מערכת החיסון "כמו בטבע"

מדענים פירקו תחת מיקרוסקופ (תרתי משמע) את תגובת הנוגדנים לחיסון R21/Matrix-M - אותו חיסון ש-WHO ממליץ עליו למניעת מלריה בילדים. התברר שהוא גורם כמעט לאותם נוגדנים כמו לאחר הדבקה טבעית, ונוגדנים אלה מכוונים לאזורים מרכזיים בחלבון העיקרי של הטפיל ( חלבון סירקוספורוזואיט, CSP ) ומסוגלים לחסום את חדירת הספורוזואיטים לתאים. הניתוח הראה "חתימה ניתנת לזיהוי" של קבוצת הנוגדנים: הטיה חזקה לטובת הגנים IGHV3-30/3-33, מינימום מוטציות (כלומר תגובה מהירה), וגם - בונוס נחמד - זיהוי צולב של אפיטופ מגן נוסף שאינו נמצא בחיסון עצמו. זה עוזר להסביר את היעילות הגבוהה של R21 בשלב מוקדם של הזיהום. המחקר פורסם בכתב העת Journal of Experimental Medicine.

רקע המחקר

• למה בכלל אנחנו צריכים עוד מדע של "מלריה"? מלריה עדיין הורגת מאות אלפי אנשים בשנה, רובם ילדים באפריקה. מאז 2023, ארגון הבריאות העולמי המליץ על שני חיסונים לילדים: RTS, S/AS01 ו-R21/Matrix-M. אבל כדי להפוך חיסונים לאמינים וארוכי טווח עוד יותר, חשוב לדעת לא רק "כמה נוגדנים", אלא איזה סוג של נוגדנים הגוף מייצר וכיצד הם פועלים נגד הטפיל.
• לשם מה מכוונים RTS,S ו-R21. שניהם פוגעים באותה מטרה בשלב ה"התחלתי" של הטפיל - חלבון ה-CSP על פני הספורוזואיטים. המטרה היא ליירט את הטפיל לפני שהוא חודר לתאי הכבד ומתפתח. R21 מתוכנן כ"גרסה מעודכנת" של RTS,S: החלקיק שלו מכיל יותר מהאנטיגן CSP עצמו וחומר עזר שונה (Matrix-M).
• ל-CSP יש אזור "חוזר" ואזור "עגינה". ה"דביק" העיקרי לנוגדנים הוא רצף NANP החוזר. ישנו גם אפיטופ צומת בצומת של אזורי CSP שונים, שגם הוא יכול להיפגע חזק - נוגדנים חד שבטיים ידועים (לדוגמה, CIS43) מזהים אותו ומנטרלים בעוצמה נבגים.
• מה שנותר לא ברור. ידענו שרמות ה-IgG עלו לאחר R21, וההגנה בניסויים הייתה גבוהה. אבל מה היה "דיוקן" הנוגדנים מאחורי הטיטר הזה? האם הוא דומה לתגובה לאחר זיהום טבעי? אילו גנים של נוגדנים היו נפוצים (לדוגמה, משפחת IGHV3-30/3-33, הנפוצה בנוגדנים נגד CSP)? והאם נוגדנים אלה יכולים לפגוע באפיטופ צומתי שלא היה קיים בחיסון עצמו? אלו הן שאלות כוונון עדין שיקבעו את אורך החיים והיקף ההגנה.
• מדוע "עימותים סרולוגיים" כאלה חשובים כעת? חיסונים כבר כלולים בתוכניות בקנה מידה גדול (רכישות של יוניצ"ף, משלוחים למדינות אפריקה). השלב הבא הוא עיצוב 2.0: התמקדות לא רק בטיטר, אלא גם בסוגי נוגדנים מגנים ספציפיים ובמטרות שלהם. זה דורש מחקרים שבהם הרפרטואר מתואר על ידי הרכב, מבנה ותפקוד שבטיים, לעיתים גם בתנאי חשיפה מבוקרת למלריה (CHMI). זה עוזר להבין מה בדיוק הופך את R21 ליעיל וכיצד לשפר מועמדים עתידיים.
• המוטיבציה הסופית לעבודה. לנתח את תגובת הנוגדנים ל-R21/Matrix-M "בורג אחר בורג": אילו שורות תאי B כלולות, עד כמה הנוגדנים שלהם "מתבגרים", אילו אפיטופים הם מכסים בפועל - ולהשוות זאת למה שקורה במהלך זיהום טבעי. "תוכנית אב" כזו היא מפת דרכים לכוונון עדין של התוכניות הנוכחיות וליצירת הדור הבא של חיסוני מלריה.

בקיצור: חיסונים כבר קיימים ועובדים, אבל כדי להפוך אותם לחכמים עוד יותר, אנחנו צריכים לדעת את הפנים המדויקות של הנוגדנים שעוצרים את הטפיל ממש בכניסה. זה הפער שהמחקר החדש סוגר.

מה בדיוק הם עשו?

• הם לקחו 10 מבוגרים שלא נחשפו למלריה, חיסנו אותם ב-R21/Matrix-M, והשתמשו בטכניקות מתקדמות (ריצוף BCR וספקטרומטריית מסות נוגדנים, Ig-seq) כדי לתת שם ל"קוקטייל" המלא של IgG לאזור החזרה של NANP ב-CSP, המטרה העיקרית של החיסון. לאחר מכן הם העמידו את המשתתפים בפני אתגר מלריה מבוקר (CHMI) כדי לבחון את עמידות התגובה.
• השווינו את ה"רפרטואר" הסרולוגי לאחר חיסון עם פרופילים ידועים לאחר הדבקה טבעית - עד כמה הם דומים? ובודדנו נוגדנים חד שבטיים (מקווי IGHV3-30/3-33 הדומיננטיים) כדי לבדוק אותם במבחנה ובבעלי חיים.

ממצאים עיקריים

• כמעט "כמו בטבע". החיסון גורם ליצירת קבוצת נוגדנים שאין להבחין בתכונות מפתח ביניהם לבין התגובה לאחר מלריה אמיתית. זה בדיוק מה שאנחנו רוצים מחיסון טוב: המטרות הנכונות ללא סיכון למחלה.
• "חתימה" של הרפרטואר. תגובת הנוגדנים מקוטבת: קווי IGHV3-30/3-33 שולטים, ומידת ה"הבשלה" באמצעות מוטציות סומטיות היא מינימלית. במילים אחרות, הגוף מייצר במהירות את הנוגדנים "הנכונים" ללא כוונון ארוך - שימושי ליירוט מוקדם של הטפיל. יתר על כן, לאחר CHMI, ההרכב כמעט ולא השתנה, דבר המצביע על התאמת תגובה זו "כפי שהיא".
• הפתעת צומת: למרות ש-R21 מכוון לחזרות של NANP, חלק מהנוגדנים המיוצרים מזהים באופן צולב את האפיטופ הצ'ונקציונלי של CSP, אזור מגן נוסף שחסר בתכנון החיסון. זה מרחיב את "אזור הפגיעה" מבלי להוסיף אנטיגנים חדשים.
• הם עובדים לא רק על הנייר. הם "חפרו" נציגים אופייניים (mAb) מהרפרטואר והראו שהם חוסמים פלישת ספורוזואיטים במבחנה ומונעים טפילים בגוף חי. כלומר, אלה לא רק ספקטרומים וגרפים יפים - יש פונקציה.

למה זה חשוב?

• הסבר מכניסטי ליעילות. R21/Matrix-M הוא אחד משני חיסוני מלריה המומלצים על ידי ארגון הבריאות העולמי; כעת ברור יותר מדוע הוא מגן היטב בשלב המוקדם ביותר (כאשר הטפיל חדר זה עתה דרך עקיצת יתוש): נוגדנים פוגעים בנקודות הפגיעות של ה-CSP בצורה מדויקת ובהיקף נרחב.
• ניווט לקראת הדור הבא של חיסונים. אנו רואים אילו קווי גנים נוטים יותר "להיכנס לפעולה", כיצד הם מזהים אפיטופים, ואיזו רמת מוטציות באמת נחוצה. ניתן להשתמש בידע זה בתכנון אימונוגנים (כולל עבור שלבים אחרים במחזור החיים של הטפיל).
• "סרגל" סרולוגי ככלי. גישת "הסרולוגיה המבנית" - כאשר לא רק מודדים טיטר, אלא גם מנתחים שיבוטים ספציפיים וגיאומטריית הקישור שלהם - הופכת לסטנדרט החדש להערכת חיסונים (ולא רק נגד מלריה).

קצת הקשר סביב R21/Matrix-M

• זהו אימונוגן רקומביננטי מבוסס CSP עם אדג'ובנט Matrix-M; ניסויים דיווחו על שיעור יעילות של כ-77% בשלבים מוקדמים, מעל סף היעד של ארגון הבריאות העולמי בפעם הראשונה. ארגון הבריאות העולמי המליץ על תוכנית לשימוש בילדים באזורים אנדמיים בשנים 2023-2024.
• מחקרים מקבילים מראים כי R21 מפתח הגנה רב-מפלגתית: טיטרי IgG גבוהים (בעיקר IgG1/IgG3), יכולת קיבוע משלים והשתתפות של עוזרי Tfh; כלומר, זה לא "מספר טיטר אחד", אלא משחק קבוצתי.

מגבלות ומה הלאה

• הניתוח העיקרי הוא במבוגרים שלא חלו במלריה בעבר; יש לאשר זאת בילדים ובתנאים של אנדמיות אמיתית (חשיפה למלריה ברקע יכולה לשנות את הרפרטואר).
• עד כה הושגה "תמונה" מפורטת במיוחד עבור חזרות NANP ו"הצומת"; "מפת הפגיעות" הסופית של CSP תדרוש נתונים מבניים נוספים והשוואה עם תגובות לפלטפורמות חיסון אחרות.
• צעד הגיוני הבא הוא להשוות "רפרטוארים חתימה" כאלה עם הגנה בפועל במחקרי שטח: אילו שושלות ואפיטופים מתואמים עם סיכון נמוך יותר למחלה.

מַסְקָנָה

21/Matrix-M גורם לתגובת נוגדנים נכונה בצורתה ובמטרתה: שיבוטים מגויסים במהירות ש"רואים" אזורי CSP מרכזיים כמעט באותה מידה כמו במהלך זיהום טבעי, ולמעשה מונעים מהטפיל להתחיל. אלו לא רק חדשות טובות לגבי חיסון אחד; זוהי תוכנית אב שבאמצעותה ניתן לבנות בצורה מדויקת יותר את הדורות הבאים של חיסוני מלריה (וחיסונים אחרים).