הפחתת התחממות יתר של דופמין: ניסוי עם תרופה חדשה לסכיזופרניה

במחקר נוירופסיכופארמקולוגיה, הוכח כי התרופה הניסויית אוונמיד, חוסם סלקטיבי של תעלות נתרן תלויות מתח, מרגיע את ההיפוקמפוס, מנרמל את ההיפראקטיביות של נוירוני דופמין, ומתקן חלקית כשלים התנהגותיים במודל נוירו-התפתחותי של סכיזופרניה בחולדות (מודל MAM). זריקה אחת של 3 מ"ג/ק"ג הספיקה כדי להפחית את "התחממות היתר" של נוירונים פירמידליים בהיפוקמפוס הגחוני (vHipp), להחזיר את מספר תאי הדופמין הפעילים באופן ספונטני באזור הטגמנטלי הגחוני (VTA) לנורמה, ולשפר את הזיהוי של אובייקטים חדשים; אצל זכרים, גם הגירעון בהרחה חברתית נעלם. הזרקה מקומית של אוונמיד ישירות לתוך vHipp יצרה את אותה השפעה "אנטי-דופמין", רמז למנגנון דרך ההיפוקמפוס. המחברים מציעים בזהירות כי טיפול כזה עשוי להשפיע על תסמינים חיוביים, שליליים וקוגניטיביים מכיוון שהוא פוגע ב"צומת במעלה הזרם" של השרשרת, ולא רק בקולטני D2.

רקע המחקר

• מה הבעיה? סכיזופרניה אינה רק מחשבות שווא והזיות ("תסמינים חיוביים"), אלא גם תסמינים שליליים (אפתיה, דיבור לקוי) וקוגניטיביים (זיכרון, קשב). תרופות קלאסיות חוסמות קולטני D2 ובדרך כלל מדכאות תסמינים חיוביים בצורה הטובה ביותר. יש להן השפעה מועטה על "שליליות" וקוגניציה, והן אינן יעילות עבור כל החולים.
• מבט מודרני על שרשרת מלמעלה למטה. ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שבסכיזופרניה, ההיפוקמפוס הגחוני (vHipp) פועל ב"מהירות גבוהה". היפר-אקטיבציה זו דרך הגרעינים הבסיסיים "מטלטלת" נוירוני דופמין ב-VTA - ואז גורמת לתסמינים. אם מרגיעים את ההיפוקמפוס, ניתן לנרמל את הדופמין וההתנהגות.
• מדוע תעלות נתרן? עירור יתר של נוירונים פירמידליים נתמך, בין היתר, על ידי זרמים דרך תעלות נתרן תלויות מתח (VGSC). תרופות ש"מרגיעות" אותן באופן סלקטיבי מפחיתות פריקה מוגזמת ושחרור פתולוגי של גלוטמט - מבלי להשפיע על קולטני D2.
• מהו אוונאמיד? תרופה פוטנציאלית המווסתת באופן סלקטיבי את VGSC ומפחיתה את ה"רעש" במעגלים מעוררים. הרעיון הוא להנמיך את עוצמת הקול בהיפוקמפוס כך שמערכת הדופמין "במורד הזרם" תתרענן. בקליניקה, הוא נחקר כתוספת לתרופות אנטי-פסיכוטיות; הנה מחקר פרה-קליני בבעלי חיים.
• מדוע נבחר מודל MAM. זהו מודל נוירו-התפתחותי של סכיזופרניה בחולדות, שבו צאצאים בוגרים מפגינים באופן עקבי:
  1. vHipp היפראקטיבי,
  2. היפר-דופמינרגיה (נוירונים DA פעילים יותר באופן ספונטני ב-VTA),
  3. ליקויים בזיכרון ובהתנהגות חברתית.
     כלומר, המודל משחזר היטב את הקישורים המרכזיים "היפוקמפוס → דופמין → התנהגות".
• השאלה העיקרית של העבודה. אם נצמצם באופן ספציפי את עירור יתר בהיפוקמפוס בעזרת דסנאמיד, האם ניתן יהיה:
  1. לנרמל את פעילות הדופמין ב-VTA,
  2. לשפר את הזיכרון/התנהגות חברתית,
  3. להראות שנקודת היישום היא דווקא vHipp (באמצעות הזרקות מקומיות)?
• מדוע זה נחוץ בפועל. אם הגישה עובדת אצל אנשים, היא תוכל להשלים משטרי טיפול סטנדרטיים ולכסות טוב יותר תסמינים שליליים וקוגניטיביים - שבהם חסימת D2 היא באופן מסורתי "נקודת תורפה".

מה הם עשו?

• נעשה שימוש במודל MAM מאומת של סכיזופרניה: חולדות בהריון הוזרקו למתילאזוקסימתנול (MAM) ביום ה-17; צאצאים בוגרים משחזרים מאפיינים פתופיזיולוגיים מרכזיים: היפראקטיביות בהיפוקמפוס בגחון → היפר-דופמינרגיה של VTA, פגיעה קוגניטיבית וחברתית.
• אלקטרופיזיולוגיה נרשמה ב-VTA וב-vHipp אצל גברים ונשים בוגרים, נבדקו זיהוי עצמים חדשני וגישה חברתית, ומתן סיסטמי של דזנאמיד (3 מ"ג/ק"ג, תוך ורידי) הושווה להזרקות מקומיות לתוך vHipp (1 מיקרומולר).

תוצאות מפתח

• דופמין חזר למצב נורמלי. לחולדות MAM יש בדרך כלל נוירוני DA פעילים באופן ספונטני "נוספים" ב-VTA; dazhenamid הפחית מספר זה לערכים מבוקרים בשני המינים. הזרקה מקומית לתוך vHipp השיגה את אותה השפעה, דבר המצביע על כך ש"נקודת היישום" אכן נמצאת בהיפוקמפוס.
• ההיפוקמפוס התקרר. אצל בעלי חיים מסוג MAM, vHipp "יורה" לעתים קרובות יותר; התרופה הפחיתה את קצב הירי של נוירונים פירמידליים.
• זיכרון וחברתיות. דאזינמיד סיסטמי שיקם את זיכרון הזיהוי אצל גברים ונשים; ליקויים חברתיים היו בולטים אצל גברים ונעלמו לאחר הטיפול.

למה זה חשוב?

• סכיזופרניה היא יותר מסתם תסמינים "חיוביים". תרופות אנטי-פסיכוטיות קלאסיות מדכאות בעיקר הזיות/מחשבות שווא באמצעות חסימת D2; תסמינים שליליים וקוגניטיביים נשארים לעיתים קרובות. הרעיון "מלמעלה למטה" של הרגעת ההיפוקמפוס, אשר "מערער" את מערכת הדופמין, צובר תאוצה מזה שנים. דאגנאמיד, כמווסת תעלות נתרן ומפחית שחרור גלוטמט, מתאים היטב להיגיון זה.
• דיוק הפגיעה. העובדה שהזרקה מקומית לתוך vHipp מנרמלת את הדופמין ב-VTA היא טיעון חזק: התרופה פועלת ברמת המעגל, לא "באופן כללי במוח". זוהי אבן דרך חשובה בפיתוח תרופות המכוונות לעוררות יתר בהיפוקמפוס כ"מתג עליון" של פסיכוזה.

מהי התרופה הזו והיכן היא נמצאת במרפאה?

• דאגנאמיד הוא חוסם סלקטיבי של תעלות נתרן (VGSC) המפחית עירור יתר ושחרור לא תקין של גלוטמט; הוא חוסך D2 ומטרות מרכזיות אחרות במערכת העצבים המרכזית. בניסויים מוקדמים כתוספת לתרופות אנטי-פסיכוטיות, הוא הראה אותות יעילות ונסבל היטב בחולים עם תגובה/עמידות לא מספקת; ניסוי שלב III (ENIGMA-TRS) נמצא כעת בעיצומו. חשוב: המאמר הנוכחי הוא מחקר פרה-קליני במכרסמים, אינו הוכחה לתועלת קלינית.

כפית של ריאליזם

• זהו מודל, לא מחלה בבני אדם: השפעות על זיכרון/התנהגות חברתית בחולדות אינן ערובה לתוצאה קלינית. יש צורך בניסויי ניסוי קליניים מבוקרים ואקראיים (RCT) שבהם נקודות הסיום העיקריות הן תסמינים שליליים וקוגניטיביים, כמו גם בטיחות לטווח ארוך.
• במודל, הבדלים מגדריים נשמרו חלקית (הפגם החברתי היה אצל גברים) - במרפאה, הבדלים לפי מין, שלב וסוג הקורס אפשריים גם כן.

מה הלאה?

החוקרים מציעים לבדוק דאגנמיד בעיצובים המכוונים לתסמינים קוגניטיביים/שליליים ולאמת את השערת ההיפוקמפוס → דופמין בבני אדם באמצעות הדמיה נוירולוגית ונוירופיזיולוגיה (fMRI/MEG, EEG סמנים ביולוגיים של עירור יתר). במקביל, בוחרים סמנים ביולוגיים: מי "חי" הכי הרבה על ציר vHipp→VTA ויכול להפיק תועלת ממנגנון כזה.

מַסְקָנָה

במודל מכרסם של סכיזופרניה, דאגנאמיד מדכא את "התחממות היתר" בהיפוקמפוס ששומרת על מערכת הדופמין "רועשת", ומשפר את ההתנהגות. זה מחזק את הרעיון שכדי להרחיב את השפעות הטיפול מעבר לתסמינים חיוביים, כדאי לפרוץ גבוה יותר במעגל, לא רק לקולטני D2. עכשיו הגיע הזמן לניסויים קליניים.