פולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית

פולינואורופתיה כרונית דלקתית דה-מיאלינטית (CIDP) היא פולינואורופתיה סימטרית או פולירדיקולונאורופתיה, המתבטאת בחולשת שרירים, ירידה ברגישות ונמנום שרירים.

פולינואורופתיה כרונית דלקתית דה-מיאלינטינגית היא נדירה יחסית בילדות. מחקר אחד תיאר 13 חולים בגילאי 1.5 עד 16 שנים, מתוכם 3 (23%) עברו מהלך חד-פאזי, 4 (30%) עברו אפיזודה בודדת, ו-6 (46%) עברו החמרות מרובות. אצל ילדים, הופעת התסמינים לעיתים רחוקות קודמת לזיהומים, ההופעה לרוב הדרגתית, והביטוי הראשוני הוא לרוב שינויים בהליכה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

פתוגנזה

כמו בתסמונת גילאן-בארה, הדלקת והדה-מיאלינציה של השורשים והעצבים הפרוקסימליים מצביעות על כך שמהלך המחלה והשינויים הפתולוגיים מוסברים בצורה הטובה ביותר על ידי סדרה של תהליכים חיסוניים. בהקשר זה, לימפוציטים מסוג T ו-B, נוגדנים ספציפיים לאנטיגנים עצביים, מקרופאגים מופעלים, ציטוקינים (כגון TNF-α) ורכיבי משלים עשויים להיות חשובים. עם זאת, בפולינוירופתיה דה-מיאלינציה דלקתית כרונית, המפל החיסוני מובן אף פחות טוב מאשר בתסמונת גילאן-בארה. לא ברור במיוחד אילו מנגנונים חיסוניים ספציפיים אחראים למהלך הארוך יותר ולשכיחות נמוכה יותר של הפוגות ספונטניות ב-CIDP מאשר בתסמונת גילאן-בארה. החיפוש אחר תשובה לשאלה זו עשוי להוביל לגילוי שתסמונת גילאן-בארה ופולינוירופתיה דה-מיאלינציה דלקתית כרונית הן וריאנטים חריפים וכרוניים של אותו תהליך, הנבדלים בכמה מנגנוני חיסון ספציפיים.

דלקת עצב אלרגית ניסיונית (EAN) מספקת ראיות לחשיבותם של מנגנוני חיסון בפתוגנזה של פולינוירופתיה דמיאלינטיבית כרונית דלקתית ולקשר אפשרי בין פולירדיקולונרופתיה דמיאלינטיבית חריפה וכרונית דלקתית. ארנבות שחוסנו במינון גדול יחיד של מיאלין פריפרי מפתחות דלקת עצב אלרגית ניסיונית עם מהלך כרוני מתקדם או התקפי. המאפיינים הקליניים, האלקטרופיזיולוגיים והפתומורפולוגיים של מצב זה דומים ל-CIDP בבני אדם. למרות שזוהו נוגדנים אנטי-מיאלין, לא זוהו תגובות ספציפיות של תאי T המכוונות נגדם. מתן מיאלין או חלבוני המיאלין P2 ו-P0 לחולדות לואיס גורם לגרסה חריפה יותר של EAN, שניתן להעביר לבעלי חיים סינגניים באמצעות תאי T ספציפיים לאנטיגן (P2 ו-P0). מנגנונים הומורליים עשויים להיות גם הם בעלי חשיבות מסוימת אם נוגדנים מסוגלים לחדור את מחסום הדם-עצבי. ניתן לשבש את מחסום הדם-עצבי באופן ניסיוני על ידי מתן לימפוציטים T מופעלים ספציפיים לאובלומין ולאחר מכן הזרקה תוך-עצבית של אובלומין. לאחר מכן מתרחשת הסננה דלקתית אנדו-עצבית סביב הורידים על ידי לימפוציטים מסוג T ומקרופאגים עם התפתחות חסימת הולכה ודה-מיאלינציה קלה, אשר ניתנת לשיפור משמעותי על ידי מתן סימולטני של אימונוגלובולינים אנטי-מיאלינים. לפיכך, במודל ניסיוני זה, לימפוציטים מסוג T מצטברים בעצבים ההיקפיים, משנים את חדירות מחסום הדם-עצבי, ויחד עם נוגדנים אנטי-מיאלינים גורמים לדה-מיאלינציה ראשונית, כאשר פעולתם תלוית מינון.

מרכיבי ההתקפה החיסונית המובילים להתפתחות פולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית בבני אדם אינם ידועים כמו בתסמונת גיליאן-בארה או במודלים ניסיוניים. בביופסיה של עצב הסוראלי מחולים עם CIDP, נמצאה הסתננות של תאי לימפוציטים מסוג CD3 ⁺ ב-10 מתוך 13 מקרים, ותאי T נמצאו באפינאוריום ב-11 מתוך 13 מקרים. בנוסף, לעיתים קרובות נמצאות הצטברויות פרי-וסקולריות של מקרופאגים מסוג CD68 ⁺ באנדו-אוראליות. בניגוד לתסמונת גיליאן-בארה, בפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית, רמת הציטוקינים בנוזל השדרה ורמות TNF-α בסרום אינן מוגברות.

נוכחותה ותפקידה של הקבוצה הדומיננטית של נוגדנים במחזור הדם בפולינוירופתיה דמיאלינטיבית דלקתית כרונית נחקרו פחות טוב מאשר בתסמונת גילאן-בארה. נוגדנים לגנגליוזיד GM1, השייכים ל-IgM, זוהו רק ב-15% מהחולים עם CIDP, ונוגדני IgG ל-GM1 לא זוהו באף מטופל. יתר על כן, רק ל-10% מהחולים עם CIDP יש עדות סרולוגית לזיהום ב-C. jejuni. נוגדני IgG ו-IgM לגנגליוזידים אחרים, כונדרויטין סולפט, סולפטידים או חלבוני מיאלין זוהו בפחות מ-10% מהמקרים. נוגדנים חד שבטיים של IgM שקשורים לטובולין במוח אנושי זוהו במספר חולים עם מהלך מתקדם באיטיות ועדות אלקטרופיזיולוגיות לדה-מיאלינציה. עם זאת, בסדרה גדולה יותר של חולים עם CIDP, נוגדנים לבטא-טובולין זוהו על ידי אימונובלוטינג רק ב-10.5% מהמקרים. לכן, בניגוד לתסמונת גילאן-בארה, פולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית אינה קשורה לזיהומים ספציפיים או לרמות גבוהות של נוגדנים לאוטואנטיגנים של מיאלין או גלוקוקוניג'וגטים. יש צורך במחקרים נוספים כדי לזהות את הגורמים המעוררים את התפתחותה של פולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית ולקבוע את רצף התגובות הפתוגניות המובילות להתפתחות המחלה.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

תסמינים פולינוירופתיה דמיאלינטינגית דלקתית כרונית.

בדרך כלל, התסמינים מתגברים במשך חודשיים לפחות, כאשר ייתכנו גרסאות של התקדמות מתמדת, התקדמות הדרגתית או התקדמות של מהלך המחלה. אצל חלק מהחולים, התסמינים עשויים להחמיר עד למוות, בעוד שאחרים סובלים מהלך משתנה עם החמרות והפוגות מרובות לאורך תקופה ארוכה. חולשה עשויה להופיע הן בשרירים הפרוקסימליים והן בשרירים הדיסטליים. רפלקסים של הגידים נחלשים או נעלמים. מעורבות של עצבים גולגולתיים, כגון עצבי העין, הטרוכלאור והאבדוקנס, אינה שכיחה, אך אפשרית.

במחקר אחד, שכלל 67 חולים שעמדו בקריטריונים הקליניים והאלקטרופיזיולוגיים לפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית, 51% מהם סבלו מסטיות מסוימות מהתמונה הקלאסית של פולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית, כולל 10% עם הפרעות מוטוריות גרידא, 12% עם תסמונת אטקסיה סנסורית, 9% עם תמונה של דלקת מונונאוריטיס מרובה, 4% עם תסמונת פרפלגיה, ו-16% עם מהלך התקפי עם אפיזודות חוזרות הדומות לתסמונת גיליין-בארה. באותה סדרה, 42% מהחולים סבלו מתסמונת כאב, שהיא שכיחה יותר מאשר בתצפיות קודמות. חולים עם סוכרת עשויים לפתח פולינוירופתיה מתקדמת, בינונית, בעיקר מוטורית, הכוללת את הגפיים התחתונות, העונה על הקריטריונים האלקטרופיזיולוגיים והקליניים לפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

אבחון פולינוירופתיה דמיאלינטינגית דלקתית כרונית.

בפולינוירופתיה דמיאלינטית כרונית דלקתית, כמו בתסמונת גילאן-בארה, EMG, מדידות מהירות הולכה עצבית ובדיקת נוזל מוחי שדרתי הן בעלות ערך אבחוני רב. בדיקות דם ביוכימיות מסייעות לשלול פולינוירופתיות מטבוליות, אשר עשויות להיות בעלות ביטויים דומים (לדוגמה, פולינוירופתיות בסוכרת, אורמיה, נזק לכבד והיפותירואידיזם). חשוב גם לשלול פולינוירופתיות הקשורות לזיהום HIV ולמחלת ליים. אלקטרופורזה של חלבונים מסייעת לשלול גמופתיה חד שבטית, אשר עשויה להתרחש במיאלומה או גמופתיה חד שבטית ממקור לא ידוע. גילוי גמופתיה חד שבטית הוא אינדיקציה לחיפוש מיאלומה אוסטאוסקלרוטית או פלסמציטומה מבודדת באמצעות רנטגן של העצם. בנוסף, במקרה זה יש צורך גם לבדוק שתן לחלבון חד שבטי, ולפעמים לבצע בדיקת מח עצם.

EMG מגלה שינויים בפוטנציאלים של יחידת המוטורים האופייניים לדה-עצבוב ודרגות שונות של פרפור, בהתאם למשך וחומרת הנגע. מהירות ההולכה בסיבים המוטוריים והחושיים בגפיים העליונות והתחתונות מואטת בדרך כלל ביותר מ-20% (אם תהליך הדה-מיאלינציה אינו מוגבל לשורשי עצב השדרה ולעצבים הפרוקסימליים). ניתן לזהות חסימות הולכה בדרגות שונות ופיזור זמני של פוטנציאל הפעולה הכולל של השרירים או פוטנציאלי הפעולה של סיבי העצב. השהיות דיסטליות בדרך כלל ממושכות במחלה זו. מהירות ההולכה במקטעי עצב פרוקסימליים מואטת במידה רבה יותר מאשר במקטעים דיסטליים. הקריטריון האלקטרופיזיולוגי של חסימת הולכה חלקית בפולינוירופתיה דה-מיאלינטיבית דלקתית כרונית הוא ירידה של יותר מ-20% במשרעת פוטנציאל הפעולה הכולל של השרירים במהלך גירוי עצבי פרוקסימלי בהשוואה לגירוי דיסטלי (למשל, במרפק וביד). נוירופתיה מוטורית רב-מוקדית נחשבת למחלה נפרדת שאינה קשורה ל-CIDP. עם זאת, נוכחותם של חסימות הולכה חלקיות בסיבים מוטוריים בפולינוירופתיה דה-מיאלינטית דלקתית כרונית מצביעה על חפיפה מסוימת של נתונים קליניים ואלקטרופיזיולוגיים בנוירופתיה מוטורית רב-מוקדית ובפולינוירופתיה דה-מיאלינטית דלקתית כרונית.

בבדיקת נוזל השדרה, רמת החלבון בדרך כלל עולה על 0.6 גרם/ליטר, והציטוזיס נשארת תקינה (לא יותר מ-5 תאים). סינתזה מקומית של IgG עשויה להיות מוגברת. עלייה ברמת Q-אלבומין אפשרית גם כן, דבר המצביע על נזק למחסומים ההמטונאורליים או ההמטואנצפליים.

ביופסיה של עצב הסוראל עשויה להיות בעלת ערך אבחוני מסוים, והיא תחשוף סימנים של דלקת ודה-מיאלינציה, ולעיתים נפיחות ניכרת של מעטפת המיאלין. בדיקת סיבי עצב עשויה לחשוף סימנים של דה-מיאלינציה סגמנטלית, אך במקרים מסוימים ניוון אקסוני שולט.

בשנים האחרונות פורסמו מספר דיווחים על יכולתו של MRI לזהות סימנים לתהליך דלקתי מתמשך בפולינוירופתיה כרונית דלקתית דמיאלינציה. MRI של מקלעת הזרוע מגלה עלייה סימטרית בעוצמת האות בתמונות משוקללות T2. עיבוי חד של שורשי הזנב האקווינה ניתן לזהות גם ב-MRI של האזור הלומבוסקרלי. בנוסף, ב-CIDP, ייתכן עיבוי של גזעי העצבים עם עלייה בעוצמת האות בצפיפות הפרוטונים ובמודי T2 באזורי הדמיאלינציה שנקבעו אלקטרופיזיולוגית. מעניין שעם שיפור קליני, הנגעים מפסיקים לצבור חומר ניגוד לאחר מתן גדוליניום. זה מצביע על כך שהפרעות הולכה מוקדיות עשויות להתאים לאזורים של נגעים דלקתיים עם הפרה של מחסום ההמטונאורלי.

[ 15 ]

יַחַס פולינוירופתיה דמיאלינטינגית דלקתית כרונית.

טיפול מדכא חיסון נותר אחת השיטות העיקריות לטיפול בפולינוירופתיה דמיאלינטית כרונית דלקתית. עד לאחרונה, קורטיקוסטרואידים נחשבו לתרופות המועדפות. יעילותם הוכחה בניסויים מבוקרים אקראיים. הטיפול בפרדניזולון מתחיל בדרך כלל במינון של 60-80 מ"ג ליום, אותו נוטל המטופל פעם בבוקר במשך 8 שבועות, לאחר מכן מפחית בהדרגה את המינון ב-10 מ"ג לחודש ולאחר מכן עובר ליטול התרופה כל יומיים. עלייה בכוח השרירים מתחילה בדרך כלל לאחר מספר חודשי טיפול ונמשכת 6-8 חודשים, ומגיעה לערך המקסימלי האפשרי עד אז. כאשר המינון מופחת או הפסקת הטיפול בקורטיקוסטרואידים, ייתכנו הישנות, המחייבות חזרה למינון גבוה יותר של התרופה או שימוש בשיטת טיפול אחרת. הבעיה העיקרית בשימוש ארוך טווח בקורטיקוסטרואידים היא עלייה במשקל, הופעת מאפייני קושינגואידים, יתר לחץ דם עורקי, ירידה בסבילות לגלוקוז, תסיסה או עצבנות, נדודי שינה, אוסטאופורוזיס, נמק אספטי של צוואר הירך, קטרקט. תופעות לוואי אלו יכולות להוות בעיה קלינית משמעותית מאוד, במיוחד אם יש ליטול את התרופה במינונים גבוהים. לעיתים הן מאלצות מעבר לשיטת טיפול אחרת.

פלסמפרזיס הוכחה יעילה גם בפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית. במחקר מבוקר, פרוספקטיבי, כפול סמיות, מוקדם, פלסמפרזיס הניבה שיפור משמעותי בכשליש מהחולים עם CIDP. במחקר כפול סמיות שנערך לאחרונה, 18 חולים שלא טופלו בעבר חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות: קבוצה אחת קיבלה 10 טיפולי פלסמפרזיס במשך 4 שבועות, בעוד שהקבוצה השנייה קיבלה הליך דמה. התוצאות הראו כי פלסמפרזיס הניבה שיפור משמעותי בכל הפרמטרים שנבדקו ב-80% מהחולים. לאחר השלמת קורס הפלסמפרזיס, 66% מהחולים חוו הישנות, אשר חלפה לאחר חידוש הפלסמפרזיס באמצעות ההליך הפתוח. עם זאת, צוין כי טיפול מדכא חיסון נחוץ כדי לייצב את ההשפעה. פרדניזולון היה יעיל בחולים שלא הגיבו לטיפול בפלסמפרזיס. לפיכך, הנתונים המוצגים מצביעים על יעילות הפלסמפרזיס בפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית. עם זאת, זוהי שיטת טיפול יקרה הדורשת מספר הליכים, לבד או בשילוב עם חומרים מדכאי חיסון, כגון פרדניזולון. מאחר שאין מחקרים מבוקרים שיאפשרו לנו לקבוע את התדירות האופטימלית של טיפולי פלזמפרזיס כאשר משתמשים בה לבד או בשילוב עם פרדניזולון, פותחו באופן אמפירי תוכניות שונות. חלק מהמחברים ממליצים בתחילה לבצע 2-3 טיפולי פלזמפרזיס בשבוע במשך 6 שבועות, אחרים ממליצים על 2 טיפולי פלזמפרזיס בשבוע במשך 3 שבועות, ולאחר מכן טיפול אחד בשבוע במשך 3 שבועות נוספים. לאחר השגת שיפור בנתונים הקליניים והאלקטרופיזיולוגיים, ניתן להפסיק את הטיפול, ויש לבדוק את המטופל אחת לשבועיים. לעיתים מומלץ לא להפסיק את הטיפול, אלא להמשיך טיפולי פלזמפרזיס, אך לעתים רחוקות יותר. אם מושג שיפור אך יש צורך בטיפולי פלזמפרזיס תכופים כדי לשמר אותו, הוספת 50 מ"ג פרדניזולון מדי יום עשויה להפחית את הצורך בפלזמפרזיס. לאחר מכן, ניתן להפחית את תדירות טיפולי הפלזמפרזיס וניתן לתת פרדניזולון כל יומיים. אם פלסמפרזיס אינה יעילה, יש לשקול תרופות חלופיות המדכאות את מערכת החיסון.

אימונוגלובולין תוך-ורידי בפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית הוכח במחקרים קליניים כיעיל כמו פלסמפרזיס. במחקר כפול סמיות, מבוקר פלסבו, פרוספקטיבי, מוצלב, 25 חולים קיבלו אימונוגלובולין (400 מ"ג/ק"ג) או פלסבו באופן רציף במשך 5 ימים רצופים. כל הפרמטרים שנבדקו היו טובים יותר באופן משמעותי עם אימונוגלובולין מאשר עם פלסבו. כמו כן, צוין כי השפעת האימונוגלובולין הייתה גבוהה יותר בחולים עם משך מחלה שלא עלה על שנה אחת. ב-10 חולים עם פולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית חוזרת שהגיבו לאימונוגלובולין, שיפור הראייה נמשך בממוצע כ-6 שבועות. במקרה זה, ההשפעה נשמרה והתייצבה בכל 10 החולים המשתמשים בטיפול דופק עם אימונוגלובולין, שניתן במינון של 1 גרם/ק"ג. לפיכך, יעילות האימונוגלובולין בפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית שווה בקירוב לזו של פלסמפרזיס. כפי שכבר צוין, אימונוגלובולין היא תרופה יקרה, אך תופעות הלוואי שלה קלות יחסית. מחקר אחד ניסה להשוות את שלושת שיטות הטיפול ב-67 חולים עם CIDP. הוא הראה כי פלסמפרזיס, אימונוגלובולין תוך ורידי וקורטיקוסטרואידים הביאו לשיפור באותה תדירות בערך, אך שיפור תפקודי גדול יותר נצפה עם פלסמפרזיס. מתוך 26 החולים שלא הגיבו לטיפול הראשוני, 9 חולים (35%) ציינו שיפור עם שיטת הטיפול האלטרנטיבית, ומתוך 11 שנזקקו לשיטת הטיפול השלישית, רק 3 חולים (27%) השתפרו. בסך הכל, 66% מהחולים בסדרה זו הגיבו באופן חיובי לאחת משלוש השיטות העיקריות לטיפול בפולינוירופתיה דמיאלינטית דלקתית כרונית. כמו בתסמונת גילאן-בארה, יש צורך להעריך את יעילותם של שילובים שונים של שלושת הטיפולים העיקריים בניסוי קליני מבוקר פרוספקטיבי.