פתוגנזה של אי ספיקת כליות כרונית

נקבע כי ברוב החולים עם SCF של כ-25 מ"ל/דקה ומטה, מתרחשת באופן בלתי נמנע אי ספיקת כליות כרונית סופנית, ללא קשר לאופי המחלה. קיימת תגובה אדפטיבית של ההמודינמיקה התוך-כלייתית לאובדן מסת הנפרונים המתפקדים: ירידה בהתנגדות בעורקיקים המביאים (בולטים יותר) והמוציאים של הנפרונים המתפקדים, מה שמוביל לעלייה בקצב זרימת הפלזמה התוך-גלומרולרית, כלומר להיפרפוזיה של גלומרולי ועלייה בלחץ הידראולי בנימים שלהם. התוצאה היא היפרפילטרציה, ובהמשך - גלומרולוסקלרוזיס. תפקוד לקוי של האפיתל הצינורי (בעיקר הפרוקסימלי) קשור קשר הדוק להתפתחות פיברוזיס טובולו-אינטרסטיציאלי. האפיתל הצינורי מסוגל לסנתז מגוון רחב של ציטוקינים וגורמי גדילה. בתגובה לפגיעה או עומס יתר, הוא משפר את הביטוי של מולקולות הידבקות, סינתזה של אנדותלין וציטוקינים אחרים המקדמים דלקת טובולו-אינטרסטיציאלית וטרשת. ביתר לחץ דם עורקי במקביל, בתנאים של אוטורגולציה לקויה של המודינמיקה תוך-כלייתית, לחץ עורקי סיסטמי משפיע על נימים גלומרולריים, מחמיר היפרפרפוזיה ומגביר את הלחץ ההידראולי התוך-גלומרולרי. מתח דופן הנימים מוביל לשיבוש שלמות וחדירות קרום הבסיס, ובהמשך לפריצת מולקולות חלבון לתוך המזנגיום. פגיעה מכנית מלווה בתפקוד לקוי של תאי גלומרולריים עם שחרור ציטוקינים וגורמי גדילה, שפעולתם מגרה התפשטות של המזנגיום, סינתזה והתרחבות של מטריצת המזנגיום ובסופו של דבר מובילה לגלומרולוסקלרוזיס. כל נזק לדופן כלי הדם מגרה צבירת טסיות דם עם שחרור של טרומבוקסן, מכווץ כלי דם רב עוצמה הממלא תפקיד בלתי נפרד בהתפתחות יתר לחץ דם עורקי. תגובתיות מוגברת וצבירת טסיות דם מגורה על ידי היפרליפידמיה, ששילובה עם יתר לחץ דם עורקי מלווה בשינויים בולטים עוד יותר בגלומרולי.

המצע המורפולוגי של אי ספיקת כליות כרונית הוא גלומרולוסקלרוזיס, המאופיינת, ללא קשר לפתולוגיה הכלייתית העיקרית, בדלדול גלומרולרי, טרשת מזנגיאלית והתרחבות המטריצה החוץ-תאית, הכוללת למינין, פיברונקטין, הפראן סולפט פרוטאוגליקן, קולגן מסוג IV וקולגן אינטרסטיציאלי (שבדרך כלל נעדר מהגלומרולי). הגידול במטריצה החוץ-תאית המחליפה רקמה פעילה פונקציונלית הוא תהליך מורכב הכרוך בגורמי גדילה שונים, ציטוקינים וחלבוני הלם חום.

גורמי התקדמות של אי ספיקת כליות כרונית: יתר לחץ דם עורקי, ירידה במסת הנפרונים המתפקדים ביותר מ-50%, היווצרות פיברין בפקעית, היפרליפידמיה, תסמונת נפרוטית מתמשכת. באי ספיקת כליות כרונית, ישנה הפרעה בוויסות האוסמו והנפח, בהרכב היוני של הדם, באיזון חומצה-בסיס. במקביל, מופרעת הפרשת התוצרים הסופיים של מטבוליזם החנקן, חומרים זרים, מטבוליזם של חלבונים, פחמימות וליפידים והפרשת חומרים אורגניים עודפים וחומרים פעילים ביולוגית עולה.

ירידה בסינון גלומרולרי באי ספיקת כליות כרונית ל-30-20 מ"ל/דקה מובילה להפרה של אצידואמוניוגנזה ודלדול הרזרבה הבסיסית. עקב ירידה בשחרור יוני מימן בצורת אמוניום בתנאים של יכולת משומרת לחמצן שתן, מתפתחת חמצת והפרעה בתהליכי הספיגה החוזרת של ביקרבונטים במנגנון הצינורי של הכליות. שינויים במאזן חומצה-בסיס תורמים להתפתחות אוסטאופתיה, היפרקלמיה ואנורקסיה. הידרדרות בתפקוד הכליות מלווה בהיפרפוספטמיה והיפוקלצמיה, עלייה בפעילות פוספטאז אלקליין והפרשת יתר של הורמון פרתירואיד על ידי בלוטות פרתירואיד.

ככל שתפקוד הכליות מתדרדר, ייצור המטבוליטים הפעילים של ויטמין D פוחת. כתוצאה מכך, ספיגת הסידן במעי וספיגה חוזרת בכליות פוחתות, מה שמוביל להתפתחות היפוקלצמיה. נמצא קשר ישיר בין הירידה בתפקוד הכליות לבין ירידה בריכוז ויטמין D3 1,25(OH) _2בדם.

בריכוזים גבוהים, פוספט פועל כרעלן אורמי, אשר קובע פרוגנוזה שלילית. היפרפוספטמיה תורמת גם להתפתחות היפוקלצמיה, היפרפאראתירואידיזם משני, אוסטאופורוזיס, יתר לחץ דם עורקי וטרשת עורקים. היפרפאראתירואידיזם בשילוב עם ייצור לקוי של המטבוליט הפעיל של ויטמין D [1,25(OH) ₂ ויטמין D3 _] תורמת לפעילות מוגברת של אוסטאוקלסטים בעצמות, מה שמוביל לשטיפת סידן מהן ולהתפתחות אוסטאודיסטרופיה כלייתית.

הכליות הן המקור לאריתרופויאטין אנדוגני (כ-90%), ולכן אי ספיקת כליות כרונית מובילה לחסר משמעותי מבחינה פתוגנטית של אריתרופויאטין בכליות. במקרה זה, היווצרות האריתרובלסטים וסינתזת הגלובין מופרעות, ומתפתחת אנמיה. נמצא קשר ישיר בין רמת הקריאטינין להמוגלובין בדם. אצל מבוגרים, אנמיה מתרחשת בשלבים מאוחרים יותר של אי ספיקת כליות כרונית מאשר אצל ילדים. בנוסף, האחרונים חווים לעיתים קרובות פיגור בגדילה, וככל שאי ספיקת כליות כרונית מתרחשת מוקדם יותר, כך היא בולטת יותר. הסטיות המשמעותיות ביותר בהתפתחות הפיזית נצפות אצל ילדים עם פתולוגיה מולדת של מערכת השתן.

הפתוגנזה של הפרעות גדילה אינה מובנת במלואה. הגורמים האפשריים לאי ספיקת כליות כרונית:

• אנדוגני (מחלת כליות או תסמונת);
• חוסר חלבון או ירידה בערך האנרגטי של מזון;
• חוסר איזון בין מים לאלקטרוליטים;
• חמצת;
• אוסטאודיסטרופיה כלייתית;
• אנמיה כלייתית;
• הפרעות הורמונליות.

הוכח כי עיכוב בגדילה באי ספיקת כליות כרונית אצל ילדים אינו קשור לירידה בהפרשת הורמון גדילה או לחסר בגורם גדילה דמוי אינסולין-1. ההנחה היא שזה נובע מעלייה בתכולת החלבונים הקושרים לאחרון עקב ירידה בסינון גלומרולרי, אשר בתורו מוביל לירידה בפעילות הביולוגית של גורם גדילה דמוי אינסולין-1.

גיל ההתבגרות המאוחר והיפוגונדיזם נמצאים ב-50% מכלל הילדים בגיל ההתבגרות הסובלים מאי ספיקת כליות כרונית. אורמיה המתרחשת לפני ובמהלך גיל ההתבגרות גורמת לשינויים בולטים יותר בתפקוד האשכים האקסוקריניים מאשר אי ספיקת כליות כרונית המתפתחת לאחר התבגרות הגונדליות.

תזונה לא בריאה של ילדים מובילה במהירות להתפתחות של מחסור בחלבון-אנרגיה, אשר בדרך כלל משולב עם סימנים של אוסטאודיסטרופיה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]