פתוגנזה של אנמיה אפלסטית

על פי רעיונות מודרניים המבוססים על תרבות רבים, מיקרוסקופית אלקטרונים, היסטולוגית, ביוכימיים, שיטות אנזימטי לחקר, בפתוגנזה של אנמיה אפלסטית יש ערך של שלושה מנגנונים עיקריים: תאי גזע פלוריפוטנטיים ישירה נזק (PSC), שינוי במיקרו-סביבה של תאי גזע ולכן עיכוב או הפרעה תפקידיה; מצב אימונופתולוגי.

על פי מושגים מודרניים, גורם pantsntopenii ברמה התאית ו הקינטית היא הפחתה משמעותית במספר של PUK ואת erythro- יותר הבוגרת המבשרת, מיאלואידית ו trombotsitopoeza המחויבים. תפקיד מסוים מתבצע על ידי פגם איכותי של תאי גזע שיורית, לידי ביטוי בחוסר יכולתם לייצר מספר הולם של צאצאים בוגרים. פגם של עלות לאלף הופעות הוא הפרעה העיקרית המתבטאת או משופרת על ידי חשיפה לגורמים אטיולוגיים שונים. עדיפות של פגם CPM, כגורם המוביל של בפתוגנזה של אנמיה אפלסטית, מבוססת על זיהוי של חולים עם ירידה חדה ביכולת של תאי המושבה להרכיב מח עצם המשיכה גם במהלך הפוגה קלינית זוהה תאים hematopoietic פגום מורפולוגית, מעיד על CPM תפקודית לקויה. הוא מצא כי הפחתת PSK ברמה יותר מ -10% מהממוצע העונתי מתרחשת תהליכי בידול ושגשוגם חוסר איזון עם שכיחות של בידול מ סביר מסביר את הירידה ביכולת המושבה יוצרי מח עצם. ראשוניות של פגם CPM באנמיה פלסטית מאושרת על ידי העובדות הבאות:

• אנמיה אפלסטית עלולה להתפתח בחולים המקבלים chloramphenicol (levomitsetnna) עיכוב בלתי הפיך התאגדות חומצת אמינו לתוך חלבונים, וסינתזת RNA המיטוכונדריה אבות של מח העצם, אשר מוביל שיבוש ההתפשטות וההבחנה שלהם;
• חשיפה לקרינה גורמת למוות של חלק מהמחיר לאלף הופעות והשינויים במערכת המטען של השינויים המוקרנים עשויים להיות הגורם לאנמיה אפלסטית;
• היעילות של השתלת מח עצם אלוגנית באנמיה אפלסטית;
• אנמיה אפלסטית אשרה קישור עם מחלות משובטות - טרנספורמציה אפשרית של אנמיה אפלסטית ב hemoglobinuria הלילי paroxysmal, תסמונת myelodysplastic, לוקמיה myelogenous החריפה.

כיום מאמינים כי הפחתת בבריכה של אבות hematopoietic מתווכת על ידי מנגנון של מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). הגורם להתפתחות של Aplasia של hematopoiesis הוא כנראה אפופטוזיס מוגברת של תאי גזע. רגישות מוגברת בתאי גזע אפופטוזיס יכולה להיות מולד (מנגנון הניח כזה aplasia מולד) הנגרם על ידי גני ביטוי יתר או proapoptotic מופעלים המשתתפת בתגובה החיסונית (aplasia אידיופטית, aplasia לאחר העירוי של לימפוציטים תורם) או תופעות myelotoxic (y-קרני). זה כבר נקבע כי שיעורי הפחתה של מבשר הבריכה מנגנוני ספציפיים אפקטוזיס ספציפיים נבדלים עבור גרסאות שונות של א.

היבט חשוב של הפתוגנזה של אנמיה אפלסטית הוא הפתולוגיה של microenvironment hematopoietic. פגם עיקרי אפשרי של תאי המיקרו-סביבת hematopoietic, כפי שמעיד ירידת פונקציות מושבת יוצרים של פיברובלסטים מח עצם ושינוי ultrastructural ואינדיקטורים ultratsitohimicheskih של תאי סטרומה מח עצם של המיקרו-הסביבה. לכן, בחולים עם אנמיה אפלסטית, יחד עם התנוונות השומן הכולל, השינויים המשותפים לכל התאים stromal הם ציינו, ללא קשר למיקום שלהם parenchyma של מוח העצם. בנוסף, נצפתה עלייה בתכולת המיטוכונדריה, הריבוזומים והפוליסומים בציטופלסמה של התאים. פגם בתפקוד של סטרומה של מוח העצם אפשרי, אשר מוביל לירידה ביכולתם של תאים סטרומה לבודד גורמי גדילה hematopoietic. תפקיד משמעותי בשינוי microenvironment hematopoietic מוקצה לווירוסים. ידוע כי קיימת קבוצה של וירוסים שיכולים להשפיע על מח עצם - הוא וירוס הפטיטיס C, וירוס דנגה, אפשטיין בר וירוס, ציטומגלווירוס, parvovirus B19, נגיף הכשל החיסוני האנושי. וירוסים יכולים להשפיע על התאים hematopoietic, הן במישרין והן באמצעות שינוי במיקרו-סביבה hematopoietic, כפי שמעידים זיהוי של הכללת פתולוגי מרובים הגרעינים של כמעט כל תאי סטרומה ידי מיקרוסקופית אלקטרונים. חלקיקים נגיפיים קבועים יכולים להשפיע על המנגנון הגנטי של תאים, ובכך מעוות את העברת הערך של מידע גנטי לתאים אחרים ואינטראקציה בין תאי שיבוש, אשר יכול לעבור בתורשה.

מנגנונים חיסוניים משמעותיים של התפתחות אנמיה אפלסטית. מתאר תופעות חיסון שונות למקד יכולה להיות רקמות hematopoietic: פעילות מוגברת של לימפוציטים מסוג T (בעיקר CD פנוטיפ 8) עם ייצור מוגבר של אינטרלויקין 2 ו העיכוב של interleukin-1, פעילות דיכאון של תאי הרג טבעיים, התבגרות מונוציטים לקויה לתוך מקרופאגים, עלייה של הייצור של אינטרפרון, אולי נוכחות של נוגדנים המעכבים את פעילותם של תאים המושבה להרכיב. עלייה בביטוי של אנטיגנים histocompatibility DR 2 ועל רמה מוגברת של גורם נמק הגידול, שהוא מעכב פוטנציאלי של hematopoiesis, הוא דיווח. אלה משמרות החיסונית להוביל עיכוב של hemopoiesis ולקדם את הפיתוח של heplopoiesis aplasia.

לפיכך, מנגנונים פתולוגיים רב-תכליתיים נמצאים בבסיס ההתפתחות של אנמיה אפלסטית.

כתוצאה מהאפקט המזיק, מוח העצם של חולים עם אנמיה אפלסטית עובר מספר שינויים משמעותיים. הירידה הבלתי הנמנעת מוכל מתרבה תאי hematopoietic, אשר מובילה לירידה ניכרת שונה cellularity מעלות (ליבה) מח עצם, כמו גם שומן החלפת רקמת מח עצם (הסתננות שומן), להגדיל את מספר תאי הלימפה ותא stroma. במקרים חמורים, היעלמות כמעט מלאה של הרקמה ההמטופויטית מתרחשת. זה ידוע כי תוחלת החיים של תאי דם אדומים אנמיה אפלסטית מתקצר, אשר נגרמת בדרך כלל על ידי ירידה בפעילות של erythroid אנזימים הפרט, בעת ובעונה אחת בתקופה של מחלה אקוטית סימנה עלייה ברמת ההמוגלובין העוברי. בנוסף, נקבע כי הפרעה תוך מוחית של תאי erythroid מתרחשת.

הפתולוגיה של leukopoiesis באה לידי ביטוי על ידי ירידה במספר granulocytes והפרה של הפונקציה שלהם, ישנם שינויים מבניים בבריכה הלימפה בשילוב עם הפרת הקינטיקה של לימפוציטים. ערכים מופחתים של חסינות הומוריסטית (ריכוז של אימונוגלובינים G ו- A) וגורמי הגנה לא ספציפיים (beta-lysines, lysozyme). הפרת טרומבוציטופסיס מתבטאת בטרומבוציטופניה, ירידה חדה במספר המיקאקריוציטים במוח העצם, שינויים מורפולוגיים שונים. אורך החיים של טסיות הוא מקוצר למדי.

בפתוגנזה של אנמיה אפלסטית תורשתית מייחס חשיבות רבה פגמים גנטיים ואת ההשפעה של תופעות לוואי בשלבים המוקדמים של עובר. היא הוקמה חברת ההתרחשות של אנמיה אפלסטית תורשתית הקשורה בנטייה מולדת גדלה ל- CPM אפופטוזיס. אולי את הירושה של אנמיה פאנקוני על ידי סוג אוטוסומלי רצסיבי; כ -10% -20% מהחולים נולדו מנישואים קרובים. מחקרים ציטוגנטית בילדים עם אנמיה Fanconi חשפו שינויים בולטים מבנה הכרומוזום במגוון סטיות כרומוזומליות (הפסקות כרומטידה, פערים, שינוי, בורסות, endoreduplication) עקב שינויים בכרומוזומים 1 ו 7 (מחיקה מלאה או חלקית, או טרנספורמציה). בעבר, היה מקובל לחשוב כי בפתוגנזה של אנמיה Fanconi הוא פגם בתיקון DNA, מאז סוכנים רבים, נקרא clastogenic משמשים לאבחון של אנמיה Fanconi, מצביעה על מנגנון הנ"ל. סוכנים אלה (mitomycin C, diepoxybutane, חרדל חנקן) DNA נזק, גרימת crosslinking שרשרת בין רשתות בתוך שלו והפערים שלהם. כרגע יכול להיחשב וההשערה האלטרנטיבית הציע כי רגישות מוגברת של תאי לחולים עם C mitomycin אנמיה Fanconi מלווה בנזק שנגרם על ידי חמצן רדיקלי ולא הפרעות crosslinking גדילי דנ"א. רדיקלים חופשיים חופשיים כוללים אניון superoxide, מי חמצן ו hydroxyl רדיקלי. הם mutagens, ואת יון hydroxyl, בפרט, יכול לגרום chromosomal abnormalities ו DNA breaks. ישנם מנגנוני דטוקסיפיקציה שונים להסרת רדיקלים חופשיים חופשיים והגנה על תאים מפני נזק. אלה כוללים את מערכות אנזימטיות של superoxide dissutase (SOD) ו catalase. הוספת SOD או catalase ללימפוציטים בחולי אנמיה פאנקוני מפחיתה את הכרומוזום. מחקרים קליניים באמצעות SOD רקומביננטי הראו שכאשר זה נקבע במספר מקרים, מספר הכשלים פוחתת. הנתונים המתקבלים שימש כבסיס לבדיקה של תפקיד רדיקלים חופשיים של חמצן בקיומו של רגישות מוגברת של תאי לחולים עם C mitomycin אנמיה Fanconi, וכדי ללמוד את התפקיד של אפופטוזיס על מצב נתון. מיטומיצין C קיים במצב בלתי פעיל ובצורה של תחמוצת. ריבוי אנזימים בתא יכול לזרז את ההפסד של אלקטרון אחד לכל C mitomycin מולקולה, אשר הוא מאוד פעיל. בריכוז נמוך של חמצן אשר קיים בתאים gipoksirovannyh תא קווי, mitomycin C, והגיב עם DNA מוביל להיווצרות של צולבות קישורים. עם זאת, בריכוז חמצן גבוה אופייני לתרבות תא קונבנציונלית, mitomycin C pereokislyaetsya חמצן ליצירת רדיקלים חופשיים ויכולתה ליצור crosslinks עם DNA מופחת באופן משמעותי. מחקר של אפופטוזיס שנערך באמצעות מערכות מחקר מיוחדות הראה כי הבדלי ריכוז חמצן נמוכים (5%) בביטוי של אפופטוזיס בתאים נורמלים ותאים של חולים עם אנמיה נעדר Fanconi. עם זאת, כאשר ריכוז חמצן גבוה (20%), תורם להיווצרות של רדיקלים חופשיים תחת השפעת אפופטוזיס C mitomycin בתאים של חולים עם אנמיה Fanconi בולטת יותר והוא שונה באופן מהותי מאשר בתאים בריאים.

כאשר המאוורר השחור אנמיה יהלומים נמצאו כי המחלה אינה קשורה לאובדן היכולת לשמור על המיקרו-הסביבה של כדוריות דם אדום, ולא עם התגובה של המערכת החיסונית כנגד אבות erythroid (מחקרים התומכים בהשערה זו הראו alloimmunization עירוי תלוי). ההשערה הסבירה ביותר של יהלום אוהד שחור אנמיה - פגם תאיים ב הטרנסדוקציות או תעתיק גורמי מנגנונים במהלך hematopoiesis מוקדם (אבות erythroid המוקדמים ותאי גזע פלוריפוטנטיים). שינויים אלה עלולים להוביל להגברת רגישות התאים erythroid אפופטוזיס: כאשר בתרבית במבחנה ללא אריתרופואטין תאים כאלה במוות מתוכנת של תאים מהר יותר מתאים רגילים מקבוצת הביקורת.

גנטיקה אוהד שחור אנמיה היהלומים: יותר מ 75% מהמקרים - ספורדי, 25% מהחולים מצאו את המוטציה הגנטית הממוקם על כרומוזום 19ql3, קידוד חלבון ריבוזומלי S19. תוצאה של מוטציה זו היא התרחשות של אנמיה Blackfang-Diamond. מוטציה של הגן נמצאה במקרים ספורדיים ומשפחתיים של אנמיה, כאשר מספר חולים עם אנמיה זו נצפים במשפחה אחת. מקרים משפחתיים כוללים מורשת דומיננטית ברורה של אנמיה בבדיקות ואחד מההורים, או התרחשות של חריגות אצל האחים שנולדו אחד אחרי השני; את האפשרות של autosomal רצסיבי X- מקושר הירושה כרומוזום לא נשלל. אנומליות אקראיות נמצאו ברוב החולים עם אנמיה Blackfang-Diamond, למשל, אנומליות של כרומוזומים 1 ו -16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]