פתוגנזה של אנמיה אפלסטית

על פי תפיסות מודרניות המבוססות על שיטות מחקר רבות של תרבות, מיקרוסקופ אלקטרונים, היסטולוגיה, ביוכימיה ואנזימטית, שלושה מנגנונים עיקריים חשובים בפתוגנזה של אנמיה אפלסטית: נזק ישיר לתאי גזע פלוריפוטנטיים (PSCs), שינויים בסביבה המיקרו של תא הגזע וכתוצאה מכך, עיכוב או שיבוש תפקודו; ומצב אימונופתולוגי.

על פי תפיסות מודרניות, הגורם לפנציטופניה ברמה התאית והקינטית הוא ירידה משמעותית במספר תאי ה-PSC ובקודמנים בוגרים יותר של אריתרו-, מיאלו- ותרומבוציטופויאזה. תפקיד מסוים ממלא גם פגם איכותי של תאי גזע שיוריים, המתבטא בחוסר יכולתם לייצר מספר מספיק של צאצאים בוגרים. פגם ה-PSC הוא הפרעה ראשונית המתבטאת או מתעצמת תחת השפעת גורמים אטיולוגיים שונים. עליונות פגם ה-PSC, כגורם מוביל בפתוגנזה של אנמיה אפלסטית, מבוססת על גילוי ירידה חדה ביכולת יצירת המושבות של תאי מח עצם בחולים, אשר נמשכת גם בתקופת ההפוגה הקלינית וההמטולוגית, וגילוי תאים המטופויאטיים פגומים מורפולוגית, דבר המצביע על נחיתות תפקודית של תאי PSC. נקבע כי כאשר רמת פגם ה-PSC יורדת ביותר מ-10% מהנורמה, מתרחש חוסר איזון בתהליכי התמיינות והתפשטות כאשר ההתמיינות שולטת, מה שמסביר ככל הנראה את הירידה ביכולת יצירת המושבות של מח העצם. עליונות פגם ה-PSC באנמיה אפלסטית מאושרת על ידי העובדות הבאות:

• התפתחות של אנמיה אפלסטית אפשרית על רקע נטילת כלורמפניקול (לבומיצטין), אשר מעכב באופן בלתי הפיך את שילוב חומצות אמינו בחלבונים מיטוכונדריאליים וסינתזת RNA בתאי מח עצם, מה שמוביל לשיבוש התפשטותם והתמיינותם;
• חשיפה לקרינה גורמת למוות של חלק מה-PSC ושינויים המתפתחים במערכת הגזע של אנשים שעברו קרינה יכולים להיות הגורם לאנמיה אפלסטית;
• הוכחה יעילותה של השתלת מח עצם אלוגנית באנמיה אפלסטית;
• הקשר בין אנמיה אפלסטית למחלות שבטיות אושר - ייתכן הפיכתה של אנמיה אפלסטית להמוגלובינוריה לילית התקפית, תסמונת מיאלודיספלסטית ולוקמיה מיאלובלסטית חריפה.

כיום מקובל לחשוב כי צמצום מאגר האבות ההמטופויאטיים מתווך על ידי מנגנון של מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). הסיבה להתפתחות אפלזיה המטופויאטית היא כנראה אפופטוזיס מוגבר של תאי גזע. רגישות מוגברת של תאי גזע לאפופטוזיס עשויה להיות מולדת (מנגנון כזה הוצע גם עבור אפלזיה מולדת) או להיגרם על ידי ביטוי יתר של גנים פרו-אפופטוטיים על ידי משתתפים מופעלים בתגובה החיסונית (אפלזיה אידיופתית, אפלזיה לאחר עירוי של לימפוציטים תורם) או השפעות מיאלוטוקסיות (קרינת γ). נקבע כי קצב צמצום מאגר האבות ומנגנוני אפקטורים ספציפיים של אפופטוזיס נבדלים בווריאציות שונות של AA.

היבט חשוב בפתוגנזה של אנמיה אפלסטית הוא הפתולוגיה של המיקרו-סביבה ההמטופויאטית. פגם ראשוני אפשרי בתאי המיקרו-סביבה ההמטופויאטית, כפי שמעידים ירידה בתפקוד יצירת המושבות של פיברובלסטים של מח עצם ושינוי במדדים האולטרה-סטרוקטורליים והאולטרה-ציטוכימיים של תאי מיקרו-סביבה סטרומה של מח עצם. לפיכך, בחולים עם אנמיה אפלסטית, יחד עם ניוון שומני מלא, נצפים שינויים משותפים לכל תאי הסטרומה, ללא קשר למיקומם בפרנכימה של מח העצם. בנוסף, נמצאה עלייה בתכולת המיטוכונדריה, הריבוזומים והפוליזומים בציטופלזמה של התאים. פגם אפשרי בתפקוד הסטרומה של מח העצם, מה שמוביל לירידה ביכולתם של תאי הסטרומה להפריש גורמי גדילה המטופויאטיים. נגיפים ממלאים תפקיד משמעותי בשינוי המיקרו-סביבה ההמטופויאטית. ידוע כי קיימת קבוצת נגיפים המסוגלים להשפיע על תאי מח עצם - אלה הם נגיף הפטיטיס C, נגיף דנגי, נגיף אפשטיין-בר, ציטומגלווירוס, נגיף פרבו B19, נגיף הכשל החיסוני האנושי. נגיפים יכולים להשפיע על תאים המטופויאטיים הן באופן ישיר והן באמצעות שינויים בסביבה המיקרו-ההמטולוגית, כפי שמעיד גילוי של תכלילים פתולוגיים מרובים בגרעינים של כמעט כל תאי הסטרומה על פי מיקרוסקופ אלקטרונים. חלקיקים נגיפיים עקשניים מסוגלים להשפיע על המנגנון הגנטי של תאים, ובכך לעוות את יעילות העברת המידע הגנטי לתאים אחרים ולשבש אינטראקציות בין-תאיות, אשר יכולות לעבור בתורשה.

מנגנונים אימונולוגיים של התפתחות אנמיה אפלסטית הם משמעותיים. תוארו תופעות חיסוניות שונות שעשויות לכוון לרקמה המטופויאטית: פעילות מוגברת של לימפוציטים מסוג T (בעיקר עם פנוטיפ CD 8) עם ייצור מוגבר של אינטרלוקין-2 ודיכוי של אינטרלוקין-1, דיכוי פעילות של נוגדנים טבעיים (Natural Killer), התבגרות לקויה של מונוציטים למקרופאגים, ייצור מוגבר של אינטרפרון, ואולי נוכחות של נוגדנים המעכבים את פעילותם של תאים יוצרי מושבות. דווח על ביטוי מוגבר של אנטיגני היסטוקומפטביליות DR2 ורמות מוגברות של גורם נמק הגידול, שהוא מעכב פוטנציאלי של המטופויזה. שינויים אימונולוגיים אלה מובילים לעיכוב של המטופויזה ותורמים להתפתחות אפלזיה המטופויאטית.

לפיכך, התפתחות אנמיה אפלסטית מבוססת על מנגנונים פתולוגיים רב-גורמיים.

כתוצאה מההשפעה המזיקה, מח העצם של חולים באנמיה אפלסטית עובר מספר שינויים משמעותיים. באופן בלתי נמנע, תכולת התאים ההמטופויאטיים המתרבים יורדת, מה שמוביל לירידה במידה משתנה בתאיות (התגרענות) של מח העצם, כמו גם להחלפת מח העצם ברקמת שומן (הסתננות שומנית), עלייה במספר היסודות הלימפואידים ותאי הסטרומה. במקרים חמורים, יש היעלמות כמעט מוחלטת של רקמת ההמטופויאטית. ידוע כי תוחלת החיים של תאי דם אדומים באנמיה אפלסטית מתקצרת, שבדרך כלל נובעת מירידה בפעילותם של אנזימים אריתרואידים בודדים, בעוד שבמהלך החמרה של המחלה, נצפית עלייה ברמת ההמוגלובין העוברי. בנוסף, נקבע כי מתרחש הרס תוך-מוחי של תאי דם אדומים.

פתולוגיה של לוקופואזה מתבטאת בירידה במספר הגרנולוציטים והפרה של תפקודם, ישנם שינויים מבניים במאגר הלימפה בשילוב עם הפרה של קינטיקה של לימפוציטים. ירידה באינדיקטורים של חסינות הומורלית (ריכוז אימונוגלובינים G ו-A) וגורמי הגנה לא ספציפיים (בטא-ליזינים, ליזוזים). הפרעה בתרומבופואזה מתבטאת בתרומבוציטופניה, ירידה חדה במספר המגה-קריוציטים במח העצם, שינויים מורפולוגיים שונים. תוחלת החיים של טסיות דם מתקצרת במידה בינונית.

בפתוגנזה של אנמיות אפלסטיות תורשתיות, מיוחסת חשיבות רבה לפגמים גנטיים ולהשפעת השפעות שליליות בשלבים המוקדמים של העובר. כיום, נקבע כי הופעת אנמיות אפלסטיות תורשתיות קשורה לנטייה מולדת מוגברת של תאי גזע כרומוזומיים (PSC) לאפופטוזיס. אנמיה פנקונית עשויה להיות בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי; כ-10-20% מהחולים נולדים מנישואים קרבתיים. מחקרים ציטוגנטיים שנערכו בילדים עם אנמיה פנקונית גילו שינויים ברורים במבנה הכרומוזומים בצורה של סטיות כרומוזומליות שונות (שברים בכרומטידה, פערים, סידורים מחדש, החלפות, כפילויות אנדורופליקציות) הנגרמות על ידי שינויים בכרומוזומים 1 ו-7 (מחיקה או טרנספורמציה מלאה או חלקית). בעבר, האמינו כי הפתוגנזה של אנמיה פנקונית מבוססת על פגם בתיקון DNA, מכיוון שסוכנים רבים הנקראים קלסטוגנים משמשים לאבחון אנמיה פנקונית, דבר המצביע על המנגנון הנ"ל. חומרים אלה (מיטומיצין C, דיפוקסיבוטאן, חרדל חנקני) פוגעים ב-DNA על ידי גרימת קשרי צילוב בין-גדיליים, קשרי צילוב תוך-גדיליים ושברים. נכון לעכשיו, השערה חלופית היא שהרגישות המוגברת של תאי אנמיה פנקוני למיטומיצין C נובעת מנזק הנגרם על ידי רדיקלים של חמצן, ולא מחריגות בקישורי צילוב של DNA. רדיקלים חופשיים של חמצן כוללים אניון סופראוקסיד, מי חמצן ורדיקל הידרוקסיל. הם מוטגנים, ויון הידרוקסיל בפרט יכול לגרום לחריגות כרומוזומליות ושברים ב-DNA. קיימים מנגנוני ניקוי רעלים שונים להסרת רדיקלים חופשיים של חמצן ולהגנת תאים מפני נזק. אלה כוללים את המערכות האנזימטיות סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) וקטלאז. הוספת SOD או קטלאז ללימפוציטים של חולים עם אנמיה פנקוני מפחיתה את הנזק לכרומוזומים. מחקרים קליניים המשתמשים ב-SOD רקומביננטי הראו כי מתן שלו במקרים מסוימים מפחית את מספר השברים. הנתונים שהתקבלו שימשו כבסיס לבחינה מחודשת של תפקידם של רדיקלים חופשיים של חמצן בקיומה של רגישות מוגברת של תאים של חולים עם אנמיה פנקוני למיטומיצין C ולחקר תפקיד האפופטוזיס במצב זה. מיטומיצין C קיים במצב לא פעיל וכתחמוצת. אנזימים רבים בתא יכולים לזרז את אובדן האלקטרון במולקולת מיטומיצין C, אשר הופכת לפעילה מאוד. בריכוזי חמצן נמוכים, הקיימים בתאים של שורות תאים היפוקסיות, מיטומיצין C מגיב עם DNA ומוביל ליצירת קשרי צילוב. עם זאת, בריכוזי חמצן גבוהים, האופייניים לתרבית תאים רגילה, מיטומיצין C מתחמצן יתר על המידה על ידי חמצן ליצירת רדיקלים חופשיים של חמצן, ויכולתו לקשר DNA מצטמצמת משמעותית. מחקרי אפופטוזיס באמצעות מערכות מחקר מיוחדות הראו כי בריכוזי חמצן נמוכים (5%) אין הבדלים בחומרת האפופטוזיס בתאים רגילים ובתאים של חולים באנמיה פנקוני. עם זאת, בריכוזי חמצן גבוהים (20%),אשר מקדמים היווצרות של רדיקלים חופשיים תחת השפעת מיטומיצין C, אפופטוזיס בתאים של חולים עם אנמיה פנקוני בולט יותר ושונה מבחינה איכותית מאשר בתאים נורמליים.

באנמיה מסוג בלקפן-דיאמונד, נקבע כי המחלה אינה קשורה לאובדן יכולתה של המיקרו-סביבה לתמוך באריתרופויאזה או לתגובה חיסונית כנגד תאי קדם-אריתרואידים (מחקרים התומכים בהשערה זו הראו אלואימוניזציה תלוית עירוי). ההשערה הסבירה ביותר להתפתחות אנמיה מסוג בלקפן-דיאמונד היא פגם תוך-תאי במנגנוני התמרת אותות או גורמי שעתוק בשלב ההמטופויאזה המוקדם (תא קדם-אריתרואידים המוקדם ביותר או תא גזע פלוריפוטנטי). שינויים כאלה יכולים להוביל לרגישות מוגברת של תאי אריתרואיד לאפופטוזיס: כאשר מתורבתים במבחנה ללא אריתרופויאטין, תאים כאלה נכנסים למוות תאי מתוכנת מהר יותר מתאים רגילים מקבוצת הביקורת.

גנטיקה של אנמיה מסוג Blackfan-Diamond: יותר מ-75% מהמקרים הם ספורדיים, 25% מהחולים סובלים ממוטציה בגן הממוקם על כרומוזומים 19ql3, המקודד לחלבון ריבוזומלי S19. התוצאה של מוטציה זו היא התפתחות אנמיה מסוג Blackfan-Diamond. מוטציה בגן נמצאה הן במקרים ספורדיים והן במקרים משפחתיים של אנמיה, כאשר נצפו מספר חולים עם אנמיה זו באותה משפחה. מקרים משפחתיים כוללים תורשה דומיננטית ברורה של אנמיה אצל המטופל ואצל אחד ההורים או הופעת אנומליות באחים שנולדו בזה אחר זה; לא ניתן לשלול את האפשרות של סוגי תורשה אוטוזומליים רצסיביים וקשור ל-X. אנומליות אקראיות נמצאו ברוב החולים עם אנמיה מסוג Blackfan-Diamond, לדוגמה, אנומליות של כרומוזומים 1 ו-16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]