פתוגנזה של זיהום HIV / איידס

כל סוג של וירוס משפיע על סוג מסוים של תא. יכולתו של וירוס לחדור לתא נקבעת על ידי נוכחות קולטן לווירוס נתון על תא המטרה, כמו גם על ידי יכולתו של גנום הווירוס להשתלב בגנום התא. ידוע כי תא יכול להכיל קולטנים לסוגים שונים של וירוסים, וקולטנים לווירוס מסוים יכולים להימצא על תאים מסוגים שונים.

הקולטן ל-HIV הוא אנטיגן ההתמיינות CD4, כמו גם רכיבים לא ספציפיים שאינם תלויים בנוכחות CD4. CD4 הוא גליקופרוטאין בעל משקל מולקולרי של 55,000, הדומה במבנהו לחלקים מסוימים של אימונוגלובולינים. לחלבון הנגיף gp 120 מבנה דומה, הקובע את יכולתו של HIV לחדור לתא. מידת הנזק לתאים המכילים קולטני CD4 תלויה בצפיפות הקולטנים הללו על קרום התא. צפיפותם היא הגבוהה ביותר בתת-אוכלוסיית הלימפוציטים T-helper, הקובעת את הפתוגנזה של המחלה. בנוסף לקולטן העיקרי ל-HIV-1 - CD4 - ישנם מספר קולטנים משותפים, בפרט קולטני כימוקינים, הנחוצים ל-HIV לחדור לתא. כ-40 חלבונים דומים בודדו בבני אדם, הם מחולקים לכימוקינים אלפא ובטא. בשנת 1995, מעבדתו של גאלו בודדה כימוקין מלימפוציטים CD8 ושני חלבונים ממקרופאגים. בשנת 1996, ברגר גילה קולטן משותף ל-HIV, הנקרא CXCR4. בשנת 1996 התגלה קולטן נוסף ל-HIV 1, CCR5. נמצא כי אנשים שהיו במגע ארוך טווח עם אנשים נגועים ב-HIV ולא נדבקו, סובלים ממוטציות בקולטן CCR5.

גוף האדם מכיל מספר תאים בעלי יכולת חיסון, תאים סומטיים ותאים אחרים בעלי קולטנים ל-HIV.

מעטפת ה-HIV מכילה חלבוני היסטוקומפטביליות אנושיים מהמחלקה הראשונה והשנייה, כך שחדירת הנגיף לגוף אינה גורמת לתגובת דחייה. בעזרת גליקופרוטאין gр120, הנגיף מקובע על פני תא המטרה, וגליקופרוטאין gр41 מבטיח את היתוך מעטפת הנגיף עם קרום תא המטרה. RNA דו-גדילי של הנגיף חודר לתא, שם האנזים רוורס טרנסקריפטאז מסנתז DNA פרו-ויראלי חד-גדילי. לאחר מכן נוצר DNA דו-גדילי, המוחדר ל-DNA התא בעזרת אינטגראז. ה-DNA הנגיף הופך למטריצה ממנה מועתק RNA, ומרכיב חלקיק ויראלי חדש.

מחזור הדבקה ב-HIV

חדירת HIV מתרחשת לרוב דרך הריריות של מערכת השתן והשתן. הנגיף חודר לתאים דנדריטים אינטרסטיציאליים המבטאים CD4 הנמצאים באפיתל הצווארי-נרתיק, כמו גם לבלוטות הלימפה של טבעת הלימפה בלוע במקרה של מין אוראלי.

סוגי תאים המושפעים מ-HIV

תאי Tchp	רקמות ואיברים
לימפוציטים מסוג T, מקרופאגים	דָם
תאי לגרהנס	עוֹר
תאי עור פוליקולריים	בלוטות הלימפה
מקרופאגים אלוואולריים	ריאות
תאי אפיתל	מעי גס, כליות
תאי צוואר הרחם	צוואר הרחם
תאי אוליגודנדרוגליה	מוֹחַ

עם זאת, ביטויים קליניים של זיהום ראשוני ב-HIV נובעים בעיקר מתת-אוכלוסייה של נגיף החודר למקרופאגים. טרופיזם של HIV למקרופאגים נקבע על ידי האינטראקציה של gр120 עם מולקולת CCR5 הקיימת בקומפלקס קולטני הכימוקינים של מקרופאגים. תת-אוכלוסייה זו של הנגיף נקראת בהתאם R5 בניגוד ל-X4, אשר מקיים אינטראקציה עם קולטני CXCR4 של לימפוציטים מסוג T. תאים נגועים ב-HIV מתמזגים עם תאי T מסוג CD4+, מה שמוביל להתפשטות הנגיף לבלוטות הלימפה האזוריות, שם הנגיף מזוהה לאחר יומיים, ודרך מחזור הדם הסיסטמי לאיברים מרוחקים (מוח, טחול ובלוטות לימפה) לאחר 3 הימים הבאים לאחר ההדבקה.

רירית המעי היא גם שער כניסה פוטנציאלי לזיהומים, כפי שהוכח במספר מחקרים המדגימים את הרס תאי CD4 הממוקמים ברירית המעי, מה שמוביל לאובדן מוקדם באופן לא פרופורציונלי יותר של תאי T במערכת העיכול בהשוואה לדם ההיקפי.

וירמיה במודלים של בעלי חיים של מתן תוך-נרתיקי של הנגיף נצפתה בין 5 ל-30 ימים מההדבקה, כשהשיא שלה הוא בסרוקונברסיה. מחקרים אחרונים שהשתמשו ב-RT-PCR רגיש ל-4 עותקים/מ"ל הראו כי תקופת העלייה המהירה בעומס הנגיפי קודמה על ידי 9-25 ימים של זרימת נגיף במינון נמוך (<100 עותקים/מ"ל) ב-23 מתוך 69 מקרים.

מבחינה אימונופתוגנית, זיהום ב-HIV מתבטא בעיקר בחסר בלוחות T ו-B של מערכת החיסון. הפעלה פוליקלונלית של לימפוציטים מסוג B מובילה, מצד אחד, להיפרגמאגלובולינמיה, ומצד שני, להיחלשות יכולתם לייצר נוגדנים מנטרלי וירוסים. מספר הקומפלקסים החיסוניים במחזור הדם עולה, מופיעים נוגדנים ללימפוציטים, מה שמפחית עוד יותר את מספר לימפוציטים מסוג CD4+. מתרחשים תהליכים אוטואימוניים.

הריכוז הכולל של אימונוגלובולינים בסרום עולה, אך מתגלה חוסר פרופורציה ברמות תת-המחלקות של אימונוגלובולינים. לפיכך, תכולת IgG1 ו-IgG3 בחולים עולה, וריכוז IgG2 ו-IgG4 יורד משמעותית. ככל הנראה, ירידה ברמת IgG2 קשורה לרגישות גבוהה של חולים לסטפילוקוקים, פנאומוקוקים והמופילוס אינפלואנזה.

לפיכך, הנזק למערכת החיסון בזיהום HIV הוא מערכתי, המתבטא בדיכוי עמוק של קשרי T ו-B של חסינות תאית. במהלך התפתחות זיהום HIV, ישנם שינויים קבועים ברגישות יתר מיידית ומושהית, חסינות הומורלית וגורמי הגנה לא ספציפיים, פעילות תפקודית של לימפוציטים ומונוציטים/מקרופאגים.

רמת האימונוגלובולינים בסרום, קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם ותוצרים של קטבוליזם של קולטנים תאיים עולה, ומתרחשים שינויים אופייניים בחומצות הגרעין של תאים אימונוקומפטנטיים ובפעילות האנזימים של מחזורי המטבוליזם העיקריים בהם.

בחולים עם מחסור בלימפוציטים מסוג CD4+, חוסר תפקודי של לימפוציטים מסוג CD8+, תאי NK ונויטרופילים גובר בדינמיקה של המחלה. הפרעת המצב החיסוני מתבטאת קלינית כתסמונות זיהומיות, אלרגיות, אוטואימוניות ולימפופרוליפרטיביות. כל זה קובע את התמונה הקלינית של זיהום HIV בכללותו.

בשלבים הראשוניים של המחלה, הגוף מייצר נוגדנים מנטרלי וירוסים אשר מדכאים וירוסים במחזור חופשי, אך אינם פועלים על וירוסים הנמצאים בתאים (פרו-וירוסים). עם הזמן (בדרך כלל לאחר 5-6 שנים), יכולות ההגנה של מערכת החיסון מדולדלות, והווירוס מצטבר בדם.

ההשפעה הציטופתית של HIV מובילה לנזק לתאי דם, למערכות העצבים, הלב וכלי הדם, השרירים והשלד, האנדוקריניות ואחרות, מה שקובע את התפתחות אי ספיקת איברים מרובה, המאופיינת בהתפתחות של ביטויים קליניים ובהתקדמות מתמדת של זיהום HIV.

הרגישות ל-HIV בבני אדם היא אוניברסלית ונקבעת על ידי פולימורפיזם גנוטיפי ופנוטיפי של פרטים, שיכול להתבטא הן בהגבלת האפשרות להידבקות ב-HIV והן בהאצה או הפחתה של קצב התפתחות התסמינים הקליניים של הדבקה. זוהו הבדלים בין-גזעיים בדינמיקה של הדבקה ובהתקדמות הדבקה ב-HIV. נציגים מהגזע הכושי הם הרגישים ביותר ל-HIV, אירופאים פחות רגישים, ומונגולואידים הם הפחות רגישים.

תקופת הדגירה של זיהום HIV נמשכת בין שבועיים ל-6 חודשים או יותר, ולאחר מכן ב-50-70% מהמקרים תקופת הביטויים הקליניים הראשוניים מתרחשת בצורת תסמונת ויראלית כללית: חום (96%), לימפדנופתיה (74%), פריחה אדמנתית-מקולופפולרית על הפנים, הגוף, הגפיים (70%), כאבי שרירים או כאבי מפרקים (54%). תסמינים אחרים כגון שלשולים, כאבי ראש, בחילות, הקאות, הגדלת כבד וטחול שכיחים פחות. תסמינים נוירולוגיים מופיעים בכ-12% מהחולים ומאופיינים בהתפתחות דלקת קרום המוח או דלקת קרום המוח אספטית.

השלב האקוטי של זיהום HIV נמשך בין מספר ימים לחודשיים ולעתים קרובות נותר בלתי מזוהה עקב הדמיון בין ביטוייו לתסמיני שפעת וזיהומים נפוצים אחרים. בנוסף, אצל חלק מהחולים הוא אסימפטומטי. מבחינה מיקרוביולוגית, תקופה זו מאופיינת בעלייה הדרגתית בעומס הנגיפי בדם, ברקמות היקפיות ובנוזלים המופרשים, העולה, על פי מחקרים, על 108 ^עותקים /מ"ל. מבחינה אפידמיולוגית, תקופת ההדבקה הראשונית ב-HIV מסוכנת הן בשל רמת ההדבקה הגבוהה של נוזלים ביולוגיים בגוף (דם, זרע, רוק, הפרשות ריריות), והן בשל חוסר מידע על נשא הזיהום, הממשיך לנהל אורח חיים "בסיכון גבוה". קביעת RNA של HIV בשיטת תגובת שרשרת פולימראזית מאפשרת לאשר את האבחנה. נוגדנים ל-HIV עשויים שלא להתגלות בתקופה זו; הם מופיעים חודש לאחר ההדבקה ב-90-95% מהנדבקים, לאחר 6 חודשים ב-5-9% הנותרים, ובמועד מאוחר יותר ב-0.5-1%.

התקופה הבאה של זיהום HIV מאופיינת בהתמדה של הנגיף בגוף עקב שילובו בגנום של תאים מושפעים. בשלב זה, התפתחות החסינות הספציפית לנגיף מתרחשת בעיקר עקב לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג CD8+ ומלווה בירידה פי 100-1000 בתכולת ה-RNA הנגיפי במחזור הדם עד לנקודת שיווי משקל ופתרון תסמינים נגיפיים חריפים אצל המטופל עד 6 חודשים. לעתים רחוקות הרבה יותר, לאחר זיהום חריף, מתחיל שלב הלימפדנופתיה המוכללת המתמשכת (PGL), ובמקרים חריגים המחלה מתקדמת מיד לשלב האיידס.

PGL מאופיינת בהגדלה של בלוטות לימפה בשתי קבוצות או יותר, עד 1 ס"מ או יותר אצל מבוגרים ועד 0.5 ס"מ אצל ילדים (למעט בלוטות לימפה מפשעתיות אצל מבוגרים), הנמשכת לפחות 3 חודשים. בלוטות הלימפה הצוואריות, העורפיות והשחי מוגדלות לרוב.

מבחינה קלינית, נבדלים שני וריאנטים של מהלך טבעי של זיהום HIV: פרוגרסיבי טיפוסי וארוך טווח לא פרוגרסיבי. בקבוצה הראשונה, עם המהלך הטבעי של המחלה, נצפית ירידה הדרגתית בתאי T, אשר בתורה משבשת את התפתחות התגובה האנטי-ויראלית.

הקבוצה השנייה כוללת באופן לא רשמי אנשים נגועי HIV שנדבקו לפני 8 שנים לפחות, אך ספירת CD4 שלהם גבוהה מ-500/cm3 ואינם מקבלים טיפול אנטי-רטרוויראלי. מאפיין ייחודי של הציטולוגיה של קבוצת חולים זו הוא נוכחות תגובות פרוליפרטיביות של נוגדני T ספציפיים ל-HIV.

מחקרים אחרונים על התגובה לזיהום ראשוני הראו כי טיפול מוקדם לאחר סרוקונברסיה מביא לעלייה פי 10-20 במספר תאי CD38+ ותאי Ki-67+ CD4T פעילים מאוד המבטאים את קולטן הכימוקינים CCR5. תאים אלה גם מפרישים באופן פעיל אינטרפרון גמא בתגובה לגירוי על ידי אנטיגנים של HIV. כאשר הטיפול מתחיל מאוחר, HIV מצליח להשמיד את אוכלוסיית תאי הקודש של תאים אלה, מה שמוביל לירידה חדה בתגובה האנטי-ויראלית ולחוסר יכולת לשקמה.

מספר מחקרים תיארו גם את קיומה של אוכלוסייה של אנשים עמידים לזיהום HIV למרות חשיפה מתמדת לנגיף. בדיקות גנטיות הראו כי ישנם 9 גנים הקשורים באופן פוטנציאלי לעמידות ל-HIV. ביניהם, 4 היו קשורים לתפקוד תאי T, כולל הגן CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. מחקרים על האלל CCR5d32, המכיל מחיקה של נוקלאוטיד בקולטן ה-HIV הראשי, הראו ירידה ברגישות לנגיף, מה שמוביל להתקדמות איטית יותר, וכך, להיווצרות חסינות מוצלחת של תאי T כנגד הנגיף.

לאחר שלבים אלה, שמשכם הכולל יכול לנוע בין 2-3 ל-10-15 שנים, מתחיל השלב הכרוני הסימפטומטי של זיהום HIV, המאופיין בזיהומים שונים ממקור ויראלי, חיידקי ופטרייתי, שעדיין נוחים למדי ומקלים על ידי תרופות קונבנציונליות. מתרחשות מחלות חוזרות של דרכי הנשימה העליונות - דלקת אוזניים, סינוסיטיס, טרכאוברונכיט; נגעים שטחיים בעור - צורה מקומית של הרפס סימפלקס חוזר, הרפס זוסטר חוזר, קנדידה של הריריות, דרמטומיקוזיס, סבוריאה.

לאחר מכן שינויים אלה הופכים עמוקים יותר, אינם מגיבים לשיטות טיפול סטנדרטיות, ונמשכים זמן רב. חולים יורדים במשקל, מפתחים חום, הזעות לילה ושלשולים.

על רקע דיכוי חיסוני גובר, מתפתחות מחלות קשות ומתקדמות שאינן מופיעות אצל אנשים עם מערכת חיסון מתפקדת כרגיל. ארגון הבריאות העולמי הגדיר מחלות אלו כזיהומים המעידים על איידס או זיהומים אופורטוניסטיים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]