אזיקלר

אזיקלר היא תרופה אנטי-מיקרוביאלית המשמשת באופן סיסטמי. היא שייכת לקבוצת המקרולידים.

אינדיקציות אזיקלרה

הוא משמש לחיסול זיהומים הנגרמים על ידי פעולתם של חיידקים הרגישים לקלריתרומיצין:

• זיהומים בדרכי הנשימה העליונות: באף-לוע (כגון דלקת שקדים עם דלקת גרון), כמו גם בסינוסים פאראנזליים;
• מחלות של דרכי הנשימה התחתונות (כגון דלקת ריאות ראשונית לא טיפוסית, ברונכיט ודלקת ריאות אונתית חריפה);
• פתולוגיות של רקמות רכות ועור (כולל פוליקוליטיס עם אימפטיגו, כמו גם פורונקולוזיס, אדמומיות בייקר ומשטחי פצע נגועים);
• זיהומים אודונטוגניים בצורה חריפה או כרונית;
• מחלות מיקובקטריאליות (מקומיות או נרחבות), הנגרמות על ידי פעולת Mycobacterium intracellulare או Mycobacterium avium;
• זיהומים מקומיים הנגרמים על ידי Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae או Mycobacterium kansashi;
• הרס חיידקי הליקובקטר פילורי אצל אנשים עם פתולוגיה כיבית בתריסריון על ידי דיכוי תהליכי הפרשת חומצה הידרוכלורית (רמת הפעילות של קלריתרומיצין על הליקובקטר פילורי ב-pH ניטרלי גבוהה יותר מאשר במקרה של חומציות מוגברת).

טופס שחרור

משוחרר בטבליות, 10 יחידות בבליסטר. באריזה נפרדת - צלחת שלפוחית אחת.

פרמקודינמיקה

קלריתרומיצין הוא אנטיביוטיקה מקרולידית חצי-סינתטית. תכונותיו האנטיבקטריאליות נובעות מדיכוי תהליך הקישור לחלבונים עקב סינתזה עם תת-היחידה הריבוזומלית 50S במיקרובים הרגישים לחומר.

לעיתים קרובות בעל השפעה בקטריוסטטית, אך גם חיידקים בודדים יכולים להיות נתונים לפעולה חיידקית. לתרופה השפעה ספציפית חזקה על מגוון רחב יחסית של אנאירוביים ואאירוביים (גרם-חיוביים וגרם-שליליים כאחד). מדד העיכוב המינימלי של קלריתרומיצין נמוך לעיתים קרובות פי 2 מאותו ערך עבור אריתרומיצין.

קלריתרומיצין מדגים יעילות גבוהה כנגד לגיונלה פנאומופילה ומיקופלזמה פנאומוניה במחקרים in vitro. נתוני in vitro ו-in vivo מראים שלקלריתרומיצין יש השפעה חזקה על זנים מיקובקטריאליים רלוונטיים לתרופה. בנוסף, בדיקות אלו מראות גם שזנים של אנטרובקטריה ופסאודומונדות (כמו גם מיקרואורגניזמים גרם-שליליים שאינם מייצרים לקטוז) עמידים לקלריתרומיצין.

קלריתרומיצין, בבדיקות חוץ גופיות ובפרקטיקה רפואית, משפיע באופן פעיל על רוב זני החיידקים המתוארים להלן:

• אירוביים גרם-חיוביים: סטפילוקוקוס אאורוס, פנאומוקוקוס, סטרפטוקוקוס פיוגנס וליסטריה מונוציטוגנס;
• אירוביים גראם-שליליים: חיידק שפעת, חיידק ההמופילוס פארא-אינפלואנזה, חיידק מורקסלה קטארליס, חיידק גונוקוקוס ולגיונלה פנאומופילה;
• חיידקים אחרים: מיקופלזמה פנאומיונה וכלמידופילה פנאומיונה (TWAR);
• מיקובקטריה: חיידק הנסן, Mycobacterium kansashi, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum ו-Mycobacterium avium קומפלקס, הכולל את Mycobacterium intracellulare ו-Mycobacterium avium.

Β-לקטמאזות מיקרוביאליות אינן משפיעות על תכונותיו של קלריתרומיצין.

רוב זני הסטפילוקוקים העמידים למתיצילין ואוקסצילין עמידים לקלריתרומיצין.

קלריתרומיצין הוכח כפעיל כנגד רוב זני החיידקים המתוארים להלן במחקרים במבחנה, אך הבטיחות והיעילות הרפואית של תרופה זו לא נקבעו:

• אירוביים גרם-חיוביים: סטרפטוקוקוס אגלקטיה, סטרפטוקוקים מסוג C, F ו-G, ומקבוצת הווירידנס;
• אירוביים גרם-שליליים: חיידק שעלת וחיידק Pasteurella multocida;
• חיידקים אחרים: כלמידיה טרכומטיס;
• אנאירוביים גראם-חיוביים: קלוסטרידיום פרפרינגן, פפטוקוקוס ניז'ר ופרופיוניבקטריום אקניס;
• אנאירוביים גרם-שליליים: Bacteriodes melaninogenicus;
• ספירוצטים: בורליה בורגדורפרי וטרפונמה פלידום;
• קמפילובקטר: קמפילובקטר צעיר.

לקלריתרומיצין תכונות חיידקיות כנגד זנים מסוימים של חיידקים: חיידק שפעת, פנאומוקוקוס, סטרפטוקוקוס פיוגנס, סטרפטוקוקוס אגלקטיה, מורקסלה קטארליס, גונוקוקוס, הליקובקטר פילורי וקמפילובקטר.

תוצר הפירוק העיקרי של החומר הוא היסוד 14-הידרוקסי-קלריתרומיצין, אשר מפגין פעילות מיקרוביולוגית. עבור רוב המיקרובים, פעילות זו שווה למדדים דומים של חומר האם, או חלשה פי 1-2 (היוצא מן הכלל היחיד הוא חיידק השפעת, שנגדו יעילות תוצר הפירוק גבוהה פי שניים). ניסויים במבחנה ובחי הראו כי לחומר האם עם תוצר הפירוק העיקרי שלו יש תכונות סינרגטיות או תוסף יחסית לחיידק ההמופילי (זה תלוי בזן החיידקים).

פרמקוקינטיקה

קלריתרומיצין נספג ממערכת העיכול (בעיקר דרך המעי הדק) באופן מלא ומהיר. החומר נשאר פעיל כאשר הוא מגיב עם מיץ קיבה. נטילתו עם אוכל מאטה מעט את הספיגה, אך אינה משפיעה על מידתה. רמת הזמינות הביולוגית היא כ-55%.

הוא עובר מטבוליזם בכבד באמצעות מערכת ההמופרוטאין P450 עם האנזים CYP3A4. זה מתרחש בשלוש שיטות עיקריות (תהליכי הידרוקסילציה ודה-מתילציה, כמו גם הידרוליזה) עם היווצרות של 8 תוצרי פירוק. כ-20% מהתרופה לאחר הספיגה עוברת מטבוליזם, שבמהלכו נוצר 14-הידרוקסי-קלריתרומיצין, בעל פעילות ביולוגית דומה לקלריתרומיצין.

קלריתרומיצין, יחד עם תוצר הפירוק העיקרי שלו, מופץ ברוב הנוזלים הביולוגיים והרקמות. בריכוזים גבוהים, הוא מצטבר בשקדים, ברירית האף וברקמות הריאה. המדדים בתוך הרקמות גבוהים יותר מאשר בזרם הדם, מכיוון שלחומר יש ערכים תוך תאיים גבוהים. התרופה עוברת בקלות למקרופאגים עם לויקוציטים, וגם לרירית הקיבה. רמת הקלריתרומיצין ברקמות הקיבה וברירית הקיבה גבוהה יותר במקרה של שילוב עם אומפרזול מאשר במהלך טיפול יחיד.

רמות שיא של קלריתרומיצין בסרום נצפות לאחר 2-3 שעות והן שוות ל-1-2 מק"ג/מ"ל בעת שימוש במינון של 250 מ"ג פעמיים ביום. בעת נטילת 500 מ"ג של התרופה פעמיים ביום, מדד זה הוא 3-4 מק"ג/מ"ל.

כ-80% מהתרופה מסונתזת עם חלבון פלזמה. זמן מחצית החיים של 250 מ"ג של התרופה (פעמיים ביום) הוא 2-4 שעות, וכאשר נוטלים 500 מ"ג של התרופה פעמיים ביום, הוא מגיע ל-5 שעות. זמן מחצית החיים של המטבוליט הפעיל 14-הידרוקסי הוא בתוך 5-6 שעות לאחר נטילת התרופה במינון של 250 מ"ג פעמיים ביום.

כ-70-80% מהחומר מופרש בצואה, ועוד 20-30% מופרשים ללא שינוי בשתן. שיעור זה עשוי לעלות אם מינון התרופה עולה.

אם לא מופחת מינון התרופה אצל אנשים עם אי ספיקת כליות, רמות הקלריתרומיצין בפלזמה שלהם עולות.

מינון וניהול

יש ליטול את הטבליות בשלמותן עם מים (אין ללעוס או לכתוש אותן).

בני נוער מגיל 12 ומעלה ומבוגרים נדרשים ליטול 250 מ"ג של התרופה במרווחים של 12 שעות. אם נצפית צורה חמורה של זיהום, ניתן להגדיל את המינון ל-500 מ"ג במרווחים של 12 שעות.

לעיתים קרובות מהלך הטיפול נמשך 6-14 ימים. יש להמשיך את הטיפול לפחות יומיים נוספים לאחר היעלמות הסימנים העיקריים של הפתולוגיה. משך הטיפול נקבע על ידי הרופא, באופן פרטני, בהתאם למהלך המחלה.

חיסול תהליכים זיהומיים אודונטוגניים.

המינון הרגיל הוא 250 מ"ג, הנלקח כל 12 שעות. יש ליטול אותו על פני תקופה של 5 ימים.

טיפול בזיהומים מיקובקטריאליים.

המינון היומי ההתחלתי הוא שתי מנות של 500 מ"ג של התרופה. אם אין שיפור במהלך המחלה במהלך תקופת הטיפול של 3-4 שבועות, יש צורך להגדיל את מינון האזיקלר לשתי מנות של 1000 מ"ג של התרופה.

כאשר מסיימים זיהומים מפושטים הנגרמים על ידי MAC אצל אנשים עם איידס, יש צורך ליטול טבליות למשך כל התקופה בה נצפית היעילות המיקרוביולוגית והרפואית של התרופה. ניתן להשתמש בתרופה בשילוב עם תרופות אנטי-מיקובקטריאליות אחרות.

הרס חיידקי הליקובקטר פילורי אצל אנשים עם פתולוגיה כיבית בתריסריון (אצל מבוגרים):

• טיפול משולש - נטילת 500 מ"ג של קלריתרומיצין (פעמיים ביום) בשילוב עם אמוקסיצילין (1000 מ"ג) ואומפרזול (20 מ"ג, פעם אחת) פעמיים ביום למשך 7-10 ימים;
• טיפול משולש - שימוש בקלריתרומיצין (500 מ"ג פעמיים ביום), לנופרזול (30 מ"ג פעמיים ביום) ואמוקסיצילין (1000 מ"ג פעמיים ביום) למשך 10 ימים;
• טיפול כפול - מתן שלוש פעמים ביום של 500 מ"ג קלריתרומיצין, וגם אומפרזול (מנה בודדת של 20 או 40 מ"ג של התרופה ליום) למשך 14 ימים;
• טיפול כפול - קלריתרומיצין 500 מ"ג שלוש פעמים ביום, בתוספת לנופרזול 60 מ"ג פעם ביום למשך שבועיים. דיכוי נוסף של הפרשת חומצה הידרוכלורית עשוי להיות נחוץ כדי להפחית את תסמיני הכיוב.

ניתן להשתמש בקלריתרומיצין גם במשטרי המינונים הבאים:

• שילוב עם טינידזול, כמו גם אומפרזול/לנסופרזול;
• מתן בו זמנית עם מטרונידזול, כמו גם לנופרזול/אומפרזול;
• שילוב עם טטרציקלין, ביסמוט סובסליצילאט ורניטידין;
• שילוב עם אמוקסיצילין, כמו גם לנסופרזול;
• בשילוב עם רניטידין וביסמוט ציטראט.

כאשר משתמשים בתרופה זו באנשים עם אי ספיקת כליות חמורה (מדדי CR הם פחות מ-30 מ"ל/דקה), יש להפחית את המינון היומי הכולל בחצי: יש ליטול 250 מ"ג פעם ביום או 250 מ"ג פעמיים ביום (בזיהומים חמורים). משך הטיפול בחולים כאלה אינו יכול לעלות על שבועיים.

[ 1 ]

השתמש אזיקלרה במהלך ההריון

אין מידע על בטיחות נטילת אזיקלר במהלך הריון או הנקה. התרופה מותרת לשימוש רק במצבים בהם התועלת האפשרית לאישה עולה על הסיכון האפשרי לסיבוכים לעובר.

מאחר שקלריתרומיצין יכול לחדור לחלב אם, יש להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• נוכחות של רגישות יתר לקלריתרומיצין או לרכיבים אחרים של התרופה ולמקרולידים אחרים;
• שילוב עם תרופות מסוימות: ציסאפריד, טרפנדין ואסטמיזול עם פימוזיד (שילוב זה עלול לגרום להארכת מרווח QT, כמו גם להופעת הפרעות קצב לב, כולל טכיקרדיה חדרית, פרפור חדרי והפרעות קצב מסוג פירואט). בנוסף, עם אלקלואידים של חרוב, כולל ארגוטמין עם דיהידרו-ארגוטמין (גורם להתפתחות השפעות ארגוטוקסיות) וסטטינים, אשר עוברים מטבוליזם משמעותי על ידי היסוד CYP3A4 (חומרים לובסטטין או סימבסטטין), מכיוון ששילוב זה מגביר את הסבירות למיופתיה (זה כולל גם רבדומיוליזה);
• מתן משולב של התרופה עם מידזולם;
• היסטוריה של הפרעות קצב חדריות (כולל טורסאדס דה פואנטס) והארכת מרווח QT;
• נוכחות של היפוקלמיה (הארכת מרווח QT);
• אי ספיקת כבד חמורה ואי ספיקת כליות במקביל;
• שילוב של קלריתרומיצין (כמו גם מעכבים חזקים אחרים של היסוד CYP3A4) עם החומר קולכיצין אצל אנשים עם אי ספיקת כבד או כליות;
• שימוש משולב באזיקלר ורנולזין או טיקגרלור.

ילדים מתחת לגיל 12 נדרשים ליטול את התרופה בצורת תרחיף, מכיוון שהשימוש בתרופה בצורת טבליות בקבוצת גיל זו לא נחקר.

תופעות לוואי אזיקלרה

התסמינים הנפוצים ביותר המתפתחים עם אזיקלר כוללים שלשולים, הפרעות בטעם, כאבי בטן והקאות עם בחילות. הפרעות אלו לרוב קלות. תופעות לוואי נוספות כוללות:

• תהליכים פולשניים ומדבקים: זיהום בנרתיק וקנדידה בחלל הפה. בנוסף, עלולים להתפתח גסטרואנטריטיס, שושנת, קוליטיס מדומה, צלוליטיס ואריתרזמה;
• מערכת הלימפה והמטופויאטית: התפתחות של טרומבוציטו-, לויקו- ונויטרופניה, כמו גם אגרנולוציטוזיס, אאוזינופיליה ותרומבוציטמיה;
• תגובות חיסוניות: ביטויים אנפילקטיים ואנפילקטואידיים, כמו גם רגישות יתר;
• תהליכים מטבוליים: אובדן תיאבון, התפתחות אנורקסיה, וגם הופעת היפוגליקמיה אצל אנשים הנוטלים אינסולין או תרופות נגד סוכרת;
• הפרעות נפשיות: תחושות של חוסר התמצאות, חרדה, עצבנות ובלבול, נדודי שינה, דיכאון, הזיות, פסיכוזה וסיוטים. בנוסף, צרחות, חוסר התמצאות והתפתחות מאניה אפשריים;
• תגובות של מערכת העצבים המרכזית: אובדן הכרה, כאבי ראש, נמנום וסחרחורת. דיסגעוזיה, אגאוזיה, דיסקינזיה ואנוסמיה עם סחרחורת עלולות להתפתח גם כן. ייתכנו הפרשתזיה, עוויתות ורעידות;
• תגובות של איברי השמיעה: בעיות שמיעה, טינטון, וכן אובדן שמיעה הפיך;
• הפרעות לב: הארכת מרווח QT, עלייה בקצב הלב, אקסטרסיסטולה חדרית, פרפור פרוזדורים ודום לב;
• תפקוד לקוי של כלי הדם: התפתחות של הרחבת כלי דם והופעת דימום;
• תגובות של איברי הנשימה, המדיאסטינום ועצם החזה: לעיתים מתרחשים דימומים מהאף, מתפתחת אסטמה או תסחיף ריאתי;
• ביטויים במערכת העיכול: התפתחות של דיספפסיה, דלקת גרון חריפה (GERD), דלקת סטומטיטיס, דלקת ושט, דלקת פרקטלגיה וגלוסיטיס עם דלקת קיבה, כמו גם עצירות, גזים, רירית פה יבשה, דלקת לבלב חריפה וגיהוקים. ייתכנו שינויים בגוון השיניים והלשון;
• הפרעות במערכת הכבד והמרה: שינויים במדדי רכיבי הכבד - עלייה בערכי AST, GGT ו-ALT, כמו גם בילירובין. בנוסף, התפתחות דלקת כבד, כולסטזיס (גם צורתה התוך-כבדית), אי ספיקת כבד וצהבת פרנכימטית;
• רקמות תת-עוריות ועור: הזעה מוגברת, פריחות, גירוד, כמו גם פריחה מקולופפולרית ואורטיקריה. עלולים להתפתח תסמונת לייל או תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, דלקת עור בולוסית, אקנה, אלרגיה עורית הנגרמת על ידי תרופות עם אאוזינופיליה עם תסמינים כלליים (DRESS), ודלקת כלי דם דימומית;
• תגובות של רקמות חיבור ואיברי שלד-שרירים: התכווצויות שרירים, מיופתיה עם מיאלגיה, רבדומיוליזה ונוקשות של שרירי השלד;
• תגובות של איברי השתן והכליות: התפתחות של אי ספיקת כליות או דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית, כמו גם עלייה ברמות אוריאה או קריאטינין;
• הפרעות מערכתיות: חום, תחושת עייפות וחולשה, כאבים בחזה, כמו גם צמרמורות ואסטניה;
• תוצאות בדיקות מעבדה: עלייה ברמות LDH או ALP, שינויים ביחסי אלבומין/גלובולין, הארכת זמן הפטנט, עלייה ב-INR, קריאטינין בסרום ו-AMC. צבע השתן עשוי להשתנות.

יש מידע על התפתחות בצקת קווינקה וכאבי מפרקים.

דלקת ענביה דווחה לעיתים רחוקות, בעיקר באנשים הנוטלים את התרופה ריפאבוטין בשילוב עם אזיקלר. התגובות היו לעיתים קרובות ניתנות לטיפול.

ישנו גם מידע על התרחשות רעילות קולכיצין (במקרים מסוימים אף קטלנית) עקב שילוב של קלריתרומיצין וקולכיצין. זה נכון במיוחד עבור קשישים, כמו גם כאשר נלקח על רקע אי ספיקת כליות.

חולים עם הפרעות חיסוניות.

אצל אנשים עם איידס או הפרעות חיסוניות אחרות שנטלו את התרופה במינונים גבוהים במשך תקופה ארוכה יותר מהנדרש לחיסול זיהומים מיקובקטריאליים, לא תמיד ניתן להבחין בין תופעות הלוואי הנגרמות משימוש בתרופה לבין ביטויי הפתולוגיה הבסיסית וההפרעות הנלוות.

אזיקלר 500 מכיל את הצבע טרטרזין (יסוד E 102), אשר עלול לעורר תגובות אלרגיות.

מנת יתר

מנת יתר של התרופה עלולה לגרום לתופעות במערכת העיכול, כמו גם להיפוקלמיה, כאבי ראש והיפוקסמיה. מטופל אחד עם היסטוריה של פסיכוזה דו קוטבית פיתח שינויים נפשיים, היפוקסמיה עם היפוקלמיה ופרנויה בעת נטילת 8 גרם של קלריתרומיצין.

אם מתרחשת מנת יתר, יש צורך להפסיק את השימוש בתרופה.

לתרופה אין נוגדן ספציפי. שטיפת קיבה ופחם פעיל משמשים לטיפול. בנוסף, מתבצע הטיפול הסימפטומטי הנדרש כדי לתמוך בתפקודן של מערכות ואיברים חיוניים. הסבירות שדיאליזה פריטונאלית והמודיאליזה יוכלו להשפיע על רמות הקלריתרומיצין בסרום נמוכה למדי. לכן, הם אינם מומלצים.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

אזיקלר מגביר את רמות התרופות שעוברות מטבוליזם על ידי מערכת ההמופרוטאין P450 בגוף. תרופות כאלה כוללות אלפרזולם, ריפאבוטין וטרפנדין עם ציסאפריד, כמו גם ברומוקריפטין עם אסטמיזול, פימוזיד עם ולפרואטים, וורפרין ואלקלואידים של ארגוט עם הקסוברביטל ומידזולם. בנוסף, טריאזולם ופניטואין, ציקלוספורין עם דיגוקסין, סילדנפיל עם כינידין, דיסופרמיד, מתילפרדניזולון ווינבלסטין עם תיאופילין, טקרולימוס וזידובודין. אם שילוב כזה נחוץ, יש לעקוב מקרוב אחר רמות הדם שלהן ולהתאים את המינון בצורה יעילה.

בשילוב עם החומר ארגוטמין או דיהידרו-ארגוטמין, עלולות להתרחש איסכמיה של רקמות שונות (כולל רקמות בגפיים ובמערכת העצבים המרכזית) ועווית כלי דם.

שימוש בו-זמני עם סימבסטטין, כמו גם לובסטטין ואטורבסטטין, עלול לגרום לרבדומיוליזה.

שילוב עם קולכיצין מוביל לעלייה בתכונות הרעילות של תרופה זו.

[ 2 ], [ 3 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את התרופה במקום שאינו נגיש לילדים קטנים. תנאי טמפרטורה - לא יותר מ-30 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש באזיקלר למשך 3 שנים מיום שחרור התרופה.