נוירופיברומטוזיס: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

נוירופיברומטוזיס (מחלת רקלינגהאוזן) היא מחלה תורשתית המאופיינת במומים במבנים האקטו-מזודרמליים, בעיקר העור, מערכות העצבים והשלד, עם סיכון מוגבר לפתח גידולים ממאירים.

נוירופיברומטוזיס היא מחלה תורשתית אוטוזומלית דומיננטית שכיחה יחסית, חודרת מאוד, בעלת ביטוי משתנה, השייכת לקבוצת הפקומטוזה. הוכחה שכיחות גבוהה (כמעט מחצית מהמקרים) של מוטציות חדשות. על פי הסיווג של VM Riccardi (I982), נבדלים שבעה סוגים של המחלה. הנפוץ ביותר (85% מכלל המקרים) הוא סוג I (סינ.: נוירופיברומטוזיס קלאסית, נוירופיברומטוזיס היקפית, מחלת רקלינגהאוזן), שמוקד הגן שלו הוא 17q 11.2. הוכחה גם עצמאות גנטית של סוג II (נוירופיברומטוזיס מרכזית, נוירומה אקוסטית דו-צדדית), מוקד הגן הוא 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים ופתוגנזה של נוירופיברומטוזיס

מחלת רקלינגהאוזן היא הפרעה אוטוזומלית דומיננטית, מוקד הגן הוא 17q 11.2. המחלה נגרמת על ידי מוטציה ספונטנית של הגן. היעדר נוירופיברומטוזיס כתוצאה ממוטציה גנטית יכולה לתרום להופעת תהליך הגידול. רוב המקרים הם תוצאה של מוטציות חדשות, בעיקר ממקור אבהי.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

פתומורפולוגיה של נוירופיברומטוזיס

נוירופיברומות ממוקמות בדרמיס ובחלק העליון של הרקמה התת עורית, אינן בעלות קפסולה, מורכבות מתאים מעוגלים בצורת כישור. ברוב הגידולים יש בזופילים רבים ברקמה. הסטרומה מהווה חלק משמעותי מהגידול. היא מיוצגת על ידי סיבי קולגן המסודרים באופן רופף, שצרורותיהם שלובים זה בזה, הולכים לכיוונים שונים, צבועים בצורה חיוורת באאוזין, כמו גם כלי דם דקים. בזופילים ומקרופאגים ברקמה ממוקמים סביב כלי הדם. מחקרים אימונומורפולוגיים הראו שסוגי קולגן I ו-III שולטים בסטרומה. נוכחות של כמות גדולה של קולגן מסוג III מעידה על חוסר בגרות של הגידול. תגובה חיובית לחלבון S-100, סמן של תאים נוירוגניים, מעידה על מקור נוירוגני של הגידול. לעיתים נצפית ניוון רירי של הסטרומה באזורים בודדים או בגידול כולו, המתגלה כמטכרומזיה כאשר צבוע בכחול טולואידין. מתוארים וריאנטים היסטולוגיים של נוירופיברומה: מיקסואיד, המכיל הרבה ריר בסטרומה; פלקסיפורמי, מורכב ממספר רב של צרורות עצבים בעלי צורה לא סדירה המשובצים במטריצה המכילה כמויות משתנות של תאי ציר, סיבי קולגן גליים, רירית מוח ובזופילים של רקמה; מכיל מבנים הדומים לגופי מגע; פיגמנטי (או מלנוציט); דומה לדרמטופיברוסרקומה בולטת.

בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים גילתה כי התאים העגולים דומים במבנהם לנוירולמוציטים, המבנה העדין של תאים בצורת כישור תואם לזה של פיברובלסטים פרינאורליים. הציטופלזמה של הנוירולמוציטים מכילה אקסונים, קרום בסיס רציף ברוחב 50-70 ננומטר מקיף את התאים. לפיברובלסטים פרינאורליים יש צורה מוארכת, תהליכים דו-קוטביים דקים, לאורך קרום התא יש שלפוחיות פינוציטוטיות המוקפות בקרום בסיס לא רציף, לעיתים רב שכבתי. קרום הבסיס המקיף את התאים מכיל קולגן מסוג IV ו-V ולמינין. שני סוגי התאים המרכיבים את הגידול מסוגלים לסנתז פרוקולגן. מחברים מסוימים מציינים את הדומיננטיות של אלמנטים תאיים מסוימים בנוירופיברומות. תוארו גידולים המורכבים אך ורק מנוירולמוציטים או רק מתאים מסוג פיברובלסט פרינאורלי.

בדיקה היסטולוגית של העור מאזור כתמי ה"קפה או לייט" מגלה כמות גדולה של מלנין בתאי האפיתל הקוציים הבסיסיים והסופר-בסיסיים. גרגירי פיגמנט ממוקמים הן במלנוציטים והן בתאי אפיתל. גרגירים ענקיים (מקרומלנוזומים) בעלי צורה כדורית או אליפסואידית, הממוקמים לא רק בשכבה הבסיסית אלא גם גבוה יותר, עד לשכבת הקרנית, אופייניים לנוירופיברומטוזיס. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים של אלמנטים אלה הראתה כי מלנוציטים שונים מעט במבנה מתאים נורמליים דומים. הם מכילים שלושה סוגים של מלנוזומים: מלנוזומים קטנים בעלי מבנה נורמלי (הם שולטים); גרגירים גדולים יותר בעלי צפיפות אלקטרונים בינונית עם מרכז דחוס ומקרומלנוזומים - גרגירי פיגמנט ענקיים. מקרומלנוזומים ממוקמים בדרך כלל ליד הגרעין, מורכבים ממטריצה צפופה באלקטרונים, גופים עגולים מכוסים בקרום צפוף באלקטרונים בקוטר 40-50 ננומטר עם גרגירים פחות צפופים בפנים וגרגירים קטנים בעלי צפיפות אלקטרונים בינונית. לפי מספרם ופיזורם של רכיבים אלה, נבדלים שלושה סוגים של מקרומלנוזומים, אשר ככל הנראה מייצגים שלבים שונים בהתפתחותם.

באזור הכתמים הפסאודו-אטרופיים, נמצאה ירידה במספר סיבי הקולגן בדרמיס ובצבירים של תאים פריוסקולריים, שהם תאים מסוג נוירולמוציטים המקיפים סיבי עצב רבים בעלי מיאלין ולא בעלי מיאלין.

בדיקה היסטולוגית של כתמי הפיגמנט בכפות הידיים גילתה אקנתוזיס מוגבל עם התארכות של צמיחות אפידרמליות, תכולת מלנין מוגברת באפידרמיס ללא עלייה במספר המלנוציטים. בדרמיס שמתחת נמצאו צברים קטנים של תאים בצורת כישור וסיבי קולגן גליים הדומים לנוירופיברומות מיניאטוריות.

שוואנומות (נוירולמומות) הן גידולים עטופים באנקפסולציה המורכבים מתאים מוארכים בצורת כישור (תאי שוואן) ומטריצה חוץ-תאית אאוזינופילית פיברילרית.

אזורי הצטברות של שורות מקבילות של תאים נקראים אזורי אנטוני A. שורות מקבילות של תאים המופרדות זו מזו על ידי מרחב א-תאי יוצרות גופי ורוקי אופייניים. אזורים של סטרומה רירית בצקתית נקראים אזורי אנטוני B.

היסטוגנזה של נוירופיברומטוזיס

סוגיות רבות של היסטוגנזה שנויות במחלוקת, הסיבות לפולימורפיזם הקליני של המחלה אינן ברורות. מושג הנוירוקריסטופתיה שהוצע על ידי ר.פ. בולאנדה (1974) מאפשר לנו להסביר את הפולימורפיזם של הביטויים הקליניים על ידי הפרה של התפתחות הרכס העצבי, נדידה, צמיחה והתמיינות של תאיו. תאים שמקורם ברכס העצבי ממוקמים באיברים ומערכות שונות, ותפקוד לקוי שלהם באיבר אחד יכול להוביל לתפקוד לקוי בו זמנית ברקמות אחרות.

מחקרים אימונוהיסטוכימיים הראו שתאי נוירופיברומה מקורם נוירוגני. פיברובלסטים פרינוראלים יכולים להתמיין מאלמנטים מזודרמליים או ממזנכימה נוירואקטודרמלית פרימיטיבית. באמצעות תרבית רקמה, הוכח שפיברובלסטים פרינוראלים מתרבים תחת השפעת גורם מגרה פיברובלסטים, אך היעדר השפעתו המגרה על תרבית הפיברובלסטים של אנשים בריאים מצביע על כך שפיברובלסטים סרטניים שונים באופן משמעותי מפיברובלסטים רגילים. H. Nakagawa ואחרים (1984) סבורים שמקרומלנוזומים נוצרים בתהליך של התפרקות של קומפלקסים של מלנוזומים רגילים, המתמזגים זה עם זה ועם ליזוזומים, ויוצרים אוטופגוזומים. לתמיכה בנקודת מבט זו, ניתנים נתונים על נוכחות חומצה פוספטאזית במקרומלנוזומים, האופיינית לליזוזומים, כמו גם על גילוי מקרומלנוזומים בתאים אחרים (אפיתליוציטים, מקרופאגים תוך-אפידרמליים).

היסטופתולוגיה של נוירופיברומטוזיס

נוירופיברומות מאופיינות בהתפשטות של תאים בצורת כישור עם גרעינים גליים, סיבים סיביים, כלי דם דקים, שרידי צרורות עצבים, בזופילים של רקמות, ובכתמי פיגמנט - גרגירי פיגמנט ענקיים (מקרומלנוזומים) ומלנוציטים חיוביים ל-DOPA. בשלב הגדילה הפעיל של נוירופיברומות, נצפית עלייה בכמות המוקופוליסכרידים החומציים.

תסמינים של נוירופיברומטוזיס

המחלה מתחילה בדרך כלל בילדות. התמונה הקלינית מאופיינת בהופעת כתמי פיגמנט ונוירופיברומות. הסימן המוקדם ביותר הוא מספר כתמי פיגמנט קטנים, סגלגלים, בעלי משטח חלק בצבע חום-צהבהב (צבע של "קפה עם חלב"). הכתמים ממוקמים בעיקר על הגו, בבתי השחי ובקפלי המפשעה. עם הגיל, גודל ומספר הכתמים עולים. התסמין האופייני השני הוא נוירופיברומות (עוריות ו/או תת עוריות) בצורת בליטות דמויות בקע ללא כאבים בקוטר של עד כמה סנטימטרים. בעת מישוש תצורות דמויות גידול, האצבע נופלת כאילו לתוך חלל (התסמין של "נפילה לתוך חלל" או תופעת "כפתור"). יש להן צבע של עור רגיל, ורדרד-כחלחל או חום, מרקם רך או, לעיתים רחוקות, צפוף. נוירופיברומות ממוקמות בעיקר על הגו, אך ניתן למצוא אותן בכל אזור. לפעמים יש נוירופיברומטוזיס מפושטת עם התפשטות מוגזמת של רקמת חיבור, עור ורקמה תת עורית עם היווצרות גידולים ענקיים (נוירופיברומות ענקיות). נוירופיברומות פלקסיפורמיות מופיעות לעיתים קרובות לאורך גזעי העצבים (עצבי גולגולת, עצבים בצוואר ובגפיים). לרוב הן הופכות לנוירופיברוסרקומות (שוואנומות ממאירות). באזור הנוירופיברומות, ייתכנו הפרעות מסוגים שונים של רגישות. באופן סובייקטיבי, מורגשים כאב, נימול (paresthesia) וגירוד. כיום, כדי לקבוע אבחנה, יש צורך לקחת בחשבון את נוכחותם של שניים או יותר מהתסמינים הבאים:

• שישה או יותר כתמי קפה-או-לה בקוטר גדול מ-5 מ"מ אצל ילדים לפני גיל ההתבגרות וגדול מ-15 מ"מ אצל ילדים לאחר גיל ההתבגרות;
• שתיים או יותר נוירופיברומות מכל סוג או נוירופיברומה פלקסיפורמית אחת;
• כתמי פיגמנט קטנים הדומים לנמשים בבתי השחי ובקפלי המפשעה;
• גליומה של עצב הראייה;
• שני צמתים או יותר של לית';
• דיספלזיה של כנף עצם הספנואיד של הגולגולת או דילול השכבה הקורטיקלית של עצמות צינוריות עם או בלי פסאודוארתרוזיס;
• נוירופיברומטוזיס אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה.

ניתן לראות מספר תצורות דמויות גידול בחלל הפה, באזור שורשי עמוד השדרה, בתוך הגולגולת, המתבטאות בתסמינים תואמים. המחלה משולבת לעיתים קרובות עם פתולוגיות של מערכת השרירים והשלד, מערכות העצבים, האנדוקריניות והלב וכלי הדם.

תסמיני העור העיקריים של נוירופיברומטוזיס מסוג I הם כתמי פיגמנט ונוירופיברומות. התסמין המוקדם ביותר הוא כתמי פיגמנט חומים-צהבהבים גדולים ("קפה או לייט"), מולדים או מופיעים זמן קצר לאחר הלידה. כתמי פיגמנט קטנים, הדומים לנמשים, ממוקמים בעיקר בבתי השחי ובקפלי המפשעה. נוירופיברומות (עוריות ו/או תת עוריות), בדרך כלל מרובות, מופיעות בדרך כלל בעשור השני לחיים. צבען כצבע עור רגיל, ורדרד-כחלחל או חום. מעל גידולים הממוקמים עמוק, אופיינית בליטה פריצתית, שבמישושה האצבע נופלת כאילו לתוך חלל ריק. נוירופיברומות פלקסיפורמיות, שהן גידולים מפושטים דמויי גידול לאורך מהלך גזעי העצבים, הן בדרך כלל מולדות. הן יכולות להיות ממוקמות הן באופן שטחי - לאורך עצבי הגולגולת, עצבי הצוואר והגפיים, והן עמוק במדיאסטינום, בחלל הרטרופריטונל, פארא-ספינלי. נוירופיברומות פלקסיפורמיות שטחיות יכולות להיראות כמו גידולים אונתיים תלויים, מסיביים, לעתים קרובות היפר-פיגמנטיים. בעומקם, גזעי עצבים מעובים ומפותלים מורגשים (elephanthiasis neurofibromatosa). נוכחות של נוירופיברומה פלקסיפורמית עמוקה יכולה להיות מסומנת על ידי כתמים פיגמנטיים גדולים ושעירים, במיוחד כאלה שחוצים את קו האמצע של הגוף. נוירופיברומות פלקסיפורמיות נוטות לרוב לממאירות עם התפתחות נוירופיברוסרקומה. ביטויים עוריים אחרים הנצפים לעיתים הם כתמים כחלחלים ופסאודו-אטרופיים, כתמים מלנוטיים על כפות הידיים וכפות הרגליים, נוירינומות. אצל ילדים, הופעת קסנטוגרנולומות נעורים מלווה לעיתים קרובות בהתפתחות לוקמיה מיאלוציטית.

שינויים פתולוגיים ניתן לראות כמעט בכל האיברים והמערכות, לרוב באיברי הראייה, העצבים, השלד והמערכת האנדוקרינית.

אבחון נוירופיברומטוזיס מסוג I דורש שניים או יותר מהמאפיינים הבאים (WHO, 1992): שישה או יותר כתמי קפה-או-לה בקוטר גדול מ-5 מ"מ אצל ילדים לפני גיל ההתבגרות ו/או 15 מ"מ אצל ילדים לאחר גיל ההתבגרות; שתיים או יותר נוירופיברומות מכל סוג או נוירופיברומה פלקסיפורמית אחת; נוכחות של כתמים פיגמנטיים קטנים הדומים לנמשים בקפלי בית השחי והמפשעה; גליומה של מערכת העצבים האופטית; שתיים או יותר גושים מסוג ליש; דיספלזיה של כנפי הספנואיד או דילול קורטיקלי של עצמות צינוריות עם או בלי פסאודו-ארתרוזיס; נוכחות נוירופיברומטוזיס מסוג I אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה לפי אותם קריטריונים.

בהתבסס על היחס בין ביטויי העור העיקריים, זיהינו 4 צורות קליניות של נוירופיברומטוזיס מסוג I: עם נוכחות של נוירופיברומות בעיקר; כתמי פיגמנט גדולים; כתמים קטנים כלליים; מעורבים.

התפתחות נוירופיברומטוזיס מסוג II (מרכזי) קשורה להיעדר התוצר הראשוני של הגן - שוואנומה (מרלין), אשר ככל הנראה מעכבת את צמיחת הגידול ברמת קרום התא. ביטויים עוריים עשויים להיות מינימליים: כתמי פיגמנט מופיעים בכ-42% מהחולים, נוירופיברומות - ב-19%. אופייניים יותר הם גידולים תת-עוריים כואבים, צפופים וניידים - נוירינומות (שוואנומות). נוירינומה דו-צדדית (שוואנומה) של עצב השמיעה מתפתחת כמעט בכל המקרים וגורמת לאובדן שמיעה, בדרך כלל בגיל 20-30 שנים. אבחנה של נוירופיברומטוזיס מסוג II יכולה להתבצע בנוכחות אחד מהקריטריונים הבאים: נוירינומה אקוסטית דו-צדדית שאושרה רדיולוגית; נוירינומה אקוסטית דו-צדדית אצל קרוב משפחה מדרגה ראשונה ונוכחות של אחד מהסימנים הבאים אצל המטופל:

• נוירומה אקוסטית חד-צדדית;
• נוירופיברומה פלקסיפורמית או שני גידולים אחרים: מנינגיומות, גליומות, נוירופיברומות, ללא קשר למיקומן;
• כל גידול תוך גולגולתי או בעמוד השדרה.

נוירופיברומטוזיס מסוג III, או מעורבת (מרכזית-פריפרית), מאופיינת בגידולים של מערכת העצבים המרכזית המתפתחים בגיל 20-30 וככלל, מתקדמים במהירות. נוכחות נוירופיברומות בכפות הידיים נחשבת לקריטריון אבחוני המאפשר להבדיל את המחלה מנוירופיברומטוזיס מרכזית מסוג II, אולם, על פי הנתונים שלנו, נוירופיברומות בכפות הידיים ובסוליות מופיעות ב-24% מהחולים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1.

נוירופיברומטוזיס מסוג IV (וריאנט) שונה מנוירופיברומטוזיס מרכזית מסוג II במספר רב יותר של נוירופיברומות עוריות, סיכון גבוה יותר לפתח גליומה של עצב הראייה, נוירולמות ומנינגיומות.

נוירופיברומטוזיס מסוג V - נוירופיברומטוזיס סגמנטלית, מאופיינת בנגעים חד-צדדיים (נוירופיברומות ו/או כתמי פיגמנטציה) של כל מקטע עור או חלק ממנו. התמונה הקלינית עשויה להידמות להמיהיפרטרופיה.

נוירופיברומטוזיס מסוג VI מאופיינת בהיעדר נוירופיברומות;
נמצאים רק כתמי פיגמנט.

נוירופיברומטוזיס מסוג VII היא גרסה מאוחרת של המחלה, המאופיינת בהופעת נוירופיברומות לאחר גיל 20.

הצורה המעי של נוירופיברומטוזיס מאופיינת בהתפתחות גידולי מעיים אצל מבוגרים; תסמינים האופייניים לסוג קלאסי I נצפים לעיתים רחוקות.

כתמים פיגמנטיים עשויים להיות חלק מתסמונת לשקה. נוירופיברומטוזיס עשויה להיות קשורה לתסמונת נונאן, פאוכרומוציטומה וקרצינואיד בתריסריון.

טיפול בנוירופיברומטוזיס

ניתן להסיר נוירופיברומות גדולות בניתוח.