מיאסטניה גרביס - מה קורה?

פתוגנזה של מיאסטניה גרביס

מיאסטניה היא דוגמה קלאסית למחלה אוטואימונית המתווכת על ידי נוגדנים עצמיים ותלויה בתפקוד תאי T. השינויים הפיזיולוגיים והמורפולוגיים העיקריים במיאסטניה ממוקמים בצומת הנוירו-שרירי ותלויים בעיקר בנוגדנים לאצטילכולין אסטראז, אשר מפחיתים את כמות האצטילכולין אסטראז על הממברנה הפוסט-סינפטית של השריר. על פי מיקרוסקופיית אימונואלקטרונים, IgG ו-complement מושקעים בצומת הנוירו-שרירי במיאסטניה.

בתמציות שרירים במיאסטניה, IgG נמצא בקומפלקס עם אצטילכולין אסטראז. במקרה זה, כמות האצטילכולין אסטראז פוחתת, הארכיטקטורה של הממברנה הפוסט-סינפטית פשוטה משמעותית ויכולתה של הממברנה לשלב AChRs חדשים פוחתת. שינויים אלה יכולים להיגרם או משינוי בקונפורמציה (הפנמה) ופירוק של קולטנים תחת השפעת נוגדנים (מודולציה אנטיגנית) או מנזק למבנה הממברנה הפוסט-סינפטית תחת השפעת נוגדנים ומשלים. הנתונים שהתקבלו מראים ששני התהליכים יכולים לגרום להפרעה בהעברה עצבית-שרירית. במיאסטניה, קומפלקס תקיפה קרומי של משלים נמצא באזור הצומת העצבית-שרירית, ושלפוחיות המכילות את קומפלקס תקיפה הממברנה ממוקמות בסדק הסינפטי המורחב. כתוצאה מתהליך קבוע זה, כמות האצטילכולין אסטראז פוחתת ומבנה אזור הצומת העצבית-שרירית מתפרק. הירידה באצטילכולין אסטראז עשויה לנבוע גם מהיווצרות קשרים צולבים בין אצטילכולין אסטראז תחת השפעת נוגדנים, ולאחר מכן הפנמה ופירוק שלהם. לפיכך, הסיבה להפרעה בהעברה עצבית-שרירית במיאסטניה עשויה להיות שילוב של אפנון אנטיגן ונזק בתיווך המשלים. האפשרות של העברה פסיבית של מיאסטניה מבני אדם לעכברים מצביעה על התפקיד החשוב של מנגנונים הומורליים בפתוגנזה של מיאסטניה, ומראה שנוגדנים עצמם יכולים לשבש את תפקוד הצומת העצבית-שרירית.

גורמים המעוררים ייצור נוגדנים ל-AChR נותרו בלתי ידועים. גילוי אפיטופים נפוצים באצטילכולין אסטראז אנושי ומספר אנטיגנים חיידקיים וויראליים מצביע על תפקיד אפשרי של חיקוי מולקולרי. עם זאת, נוגדנים פוליקלונליים מזוהים במיאסטניה, וניסיונות לבודד את הנגיף או לזהות את הספציפיות של נוגדנים לאנטיגנים חיידקיים מסוימים לא צלחו. לפיכך, ההנחה של חיקוי מולקולרי עם אפיטופ יחיד אינה יכולה להסביר את המאפיינים של שינויים אימונולוגיים במיאסטניה. ידוע כי ייצור נוגדנים ל-AChR דורש נוכחות של לימפוציטים מסוג CD4+ (T-helpers) וגם של לימפוציטים מסוג B. מודלים ניסיוניים של מיאסטניה מצביעים על כך שהתהליך החיסוני הפתולוגי מתחיל על ידי הצגת אצטילכולין אסטראז ללימפוציטים מסוג T. אין ספק שהתימוס מעורב בפתוגנזה של מיאסטניה. ב-70% מהחולים עם מיאסטניה, מתגלה היפרפלזיה של התימוס עם נוכחות מרכזים גרעמינליים בבלוטה, וב-15% מתגלה תימומה בזמן האבחון או מאוחר יותר. לכן, ניתן להניח שהתהליכים הראשונים המובילים להתפתחות מיאסטניה מתרחשים בסביבה המשתנה של התימוס. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע כיצד אנטיגנים של אצטילכולין אסטראז מגיעים לתימוס (ייתכן שמקורם בתאי המיואיד של התימוס), וכיצד התימוס מקדם את האינטראקציה של תאי T ו-B, מה שמוביל לייצור נוגדנים ל-AChR. במיאסטניה, לא זוהה אפיטופ AChR דומיננטי יחיד שנגדו מופעלת התגובה החיסונית, וגם לא סוג תא ה-T המתאים. עובדה זו, כמו גם יכולתם של אפיטופים של AChR לעורר תאי T, הן בתנאים רגילים והן במיאסטניה, מצביעים על תפקיד אפשרי של פגם דיכוי חיסוני בתחילת תהליכים אימונופתולוגיים במיאסטניה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]