קדחת ים תיכונית משפחתית (מחלה תקופתית): תסמינים, אבחון, טיפול

קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF, מחלה מחזורית) היא הפרעה תורשתית המאופיינת באירועים חוזרים של חום ודלקת הצפק, לעיתים עם דלקת פלאוריטיס, נגעים בעור, דלקת פרקים, ולעתים רחוקות מאוד דלקת קרום הלב. עמילואידוזיס כלייתי עלול להתפתח, מה שעלול להוביל לאי ספיקת כליות. ההפרעה שכיחה ביותר בקרב אנשים ממוצא ים תיכוני. האבחון הוא קליני ברובו, אם כי קיימות בדיקות גנטיות. הטיפול כולל קולכיצין למניעת התקפים חריפים, וכן עמילואידוזיס כלייתי ברוב החולים. הפרוגנוזה עם טיפול טובה.

קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) היא מחלה המופיעה אצל אנשים ממוצא ים תיכוני, בעיקר יהודים ספרדים, ערבים צפון אפריקאים, ארמנים, טורקים, יוונים ואיטלקים. עם זאת, דווחו מקרים גם בקבוצות אחרות (למשל, יהודים אשכנזים, קובנים, בלגים), דבר המזהיר מפני שלילת האבחנה על סמך מוצא בלבד. לכ-50% מהחולים יש היסטוריה משפחתית של המחלה, בדרך כלל כולל אחים ואחיות.

FMF, המחלה הנפוצה ביותר מבין המחלות המתוארות, משפיעה בעיקר על הלאומים החיים באגן הים התיכון (יהודים ספרדים, טורקים, ארמנים, צפון אפריקאים וערבים), אם כי ניתן למצוא תיאורים של מקרים של מחלה מחזורית אצל יהודים אשכנזים, יוונים, רוסים, בולגרים ואיטלקים. שכיחות ההופעה בהתאם ללאום היא 1:1000 - 1:100000. היא מופיעה בתדירות גבוהה יותר אצל גברים מאשר אצל נשים (1.8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גורם ל מחלה חוזרת

קדחת ים תיכונית משפחתית נגרמת על ידי מוטציות בגן MEFV, הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 16, ועוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. גן MEFV מקודד בדרך כלל חלבון (הנקרא פירין או מרנוסטרין) המתבטא על ידי נויטרופילים במחזור הדם. תפקידו המשוער הוא להפחית את התגובה הדלקתית, כנראה על ידי עיכוב הפעלת נויטרופילים וכימוטקסיס. מוטציות בגן גורמות לסינתזה של מולקולות פירין פגומות; ההנחה היא שגורמים קלים ולא ידועים לתגובה הדלקתית, שבדרך כלל נשלטים על ידי פירין שלם, אינם מדוכאים מכיוון שהפירין פגום. תופעות הלוואי הקליניות כוללות אירועים ספונטניים של דלקת בעיקר נויטרופילית בחלל הצפק ובמקומות אחרים.

פתוגנזה של קדחת ים תיכונית משפחתית

הגן, אשר הפגם בו גורם למחלה זו, ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 16 (Ibr13.3), המכונה MEFV, מתבטא בעיקר בגרנולוציטים ומקודד לחלבון הנקרא פירין (או מרנוסטרין). הגן מורכב מ-10 אקסונים המווסתים את רצף 781 שיירי חומצות האמינו. תוארו 26 מוטציות, בעיקר באקסון 10, וכן באקסון 2. המוטציה הנפוצה ביותר היא M694V (החלפה של מתיונין לוואלין) - מתרחשת ב-80% מהחולים שנבדקו עם מחלה מחזורית, קשורה למהלך חמור של המחלה ולסיכון גבוה לעמילואידוזיס. פירין שייך למשפחת גורמי התעתוק, ונקבע בציטופלזמה של תאים מיאלואידים. בהתבסס על מחקרים שונים, ההנחה היא שלפירין תפקיד רגולטורי שלילי בהתפתחות התהליך הדלקתי.

תסמינים מחלה חוזרת

קדחת ים תיכונית משפחתית מתחילה בדרך כלל בין גיל 5 ל-15 שנים, אך עשויה להתחיל הרבה יותר מאוחר או מוקדם יותר, אפילו בינקות. ההתקפים חוזרים באופן לא סדיר ומשתנים בין אותו מטופל. הם נמשכים בדרך כלל 24-72 שעות, אך חלקם נמשכים שבוע או יותר. תדירות ההתקפים משתנה משתי התקפים בשבוע להתקף אחד בשנה (לרוב התקף אחד כל 2-6 שבועות). חומרת ותדירות ההתקפים נוטים לרדת במהלך ההריון ועם התפתחות עמילואידוזיס. הפוגות ספונטניות עשויות להימשך שנים.

הביטוי העיקרי הוא עלייה בטמפרטורת הגוף ל-40 מעלות צלזיוס, בדרך כלל מלווה בתסמינים של דלקת הצפק. כאבי בטן (המתחילים בדרך כלל ברבע אחד ומתפשטים לכל הבטן) נצפים בכ-95% מהחולים ועשויים להשתנות בחומרתם מהתקף להתקף. ירידה בפריסטלטיקה, נפיחות בבטן, מתח שרירי הבטן ותסמינים של גירוי הצפק מתפתחים לעיתים קרובות בשיא ההתקף ואינם ניתנים להבחנה מניקוב של איבר פנימי בבדיקה גופנית.

ביטויים נוספים כוללים דלקת פלאוריטיס חריפה (ב-30%); דלקת פרקים (ב-25%), בדרך כלל הכוללת את הברכיים, המרפקים והירכיים; פריחה דמוית אריסיפלה ברגליים התחתונות; ונפיחות ורגישות של שק האשכים הנגרמות מדלקת בקרומי האשכים. דלקת קרום הלב היא נדירה מאוד. עם זאת, הביטויים הפלאורליים, הסינוביאליים והעוריים של קדחת ים תיכונית משפחתית משתנים בשכיחותם בין אוכלוסיות שונות והם פחות שכיחים בארצות הברית מאשר בכל מקום אחר.

הסיבוך החמור ביותר של קדחת ים תיכונית משפחתית הוא אי ספיקת כליות כרונית הנגרמת על ידי משקעי עמילואיד בכליות. משקעי עמילואיד עשויים להימצא גם במערכת העיכול, בכבד, בטחול, בלב, באשכים ובבלוטת התריס.

אבחון מחלה חוזרת

אבחון של קדחת ים תיכונית הוא קליני ברובו, אך כיום קיימות שיטות אבחון גנטיות והן שימושיות במיוחד בבדיקת ילדים עם ביטויים קליניים לא טיפוסיים. סימנים לא ספציפיים כוללים לויקוציטוזיס נויטרופילי, שקיעת דם מואצת, רמות מוגברות של חלבון C-ריאקטיבי ופיברינוגן. פרוטאינוריה יומית מעל 0.5 גרם/יום מצביעה על התפתחות עמילואידוזיס כלייתית. אבחנה מבדלת מתבצעת עם פורפיריה לסירוגין חריפה, אנגיואדמה תורשתית עם התקפי בטן, דלקת לבלב חוזרת וחום תורשתי חוזר אחר.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

יַחַס מחלה חוזרת

למרות שהתסמינים חמורים במהלך התקפים חריפים, הם חולפים במהירות אצל רוב החולים והמטופלים נשארים בריאים עד לאפיזודה הבאה. השימוש הנרחב בקולכיצין פרופילקטי הוביל לירידה משמעותית בשכיחות העמילואידוזיס ואי ספיקת כליות לאחר מכן.

מינון המונע של קולכיצין הוא 0.6 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום (חלק מהחולים זקוקים ל-4 מנות של קולכיצין, בעוד שחלק מהחולים יכולים ליטול אותו פעם אחת). מינון זה מספק הפוגה מלאה או שיפור ניכר בכ-85% מהחולים. בחולים עם התקפים נדירים המתפתחים עם תקופה מקדימה קודמת, ניתן לרשום קולכיצין רק עם התפתחות תסמינים ראשוניים, והמינון הוא 0.6 מ"ג דרך הפה כל שעה במשך 4 שעות, לאחר מכן כל שעתיים במשך 4 שעות, ולאחר מכן כל 12 שעות במשך 48 שעות. ככלל, מתן קולכיצין בשיא ההתקף, גם אם הוא ניתן דרך הווריד, אינו יעיל. כדי להשיג אפקט מונע טוב, ילדים זקוקים לעיתים קרובות למינונים של מבוגרים. קולכיצין אינו מגביר את הסיכון לאי פוריות ולהפלה אצל נשים עם קדחת ים תיכונית תקופתית, ואינו מגביר את שכיחות המומים המולדים בעובר כאשר הוא נלקח על ידי האם במהלך ההריון.

אי-תגובה לקולכיצין נובעת לעיתים קרובות מאי-היענות למשטר או למינון המומלצים, אך נמצא גם מתאם בין תגובה ירודה לטיפול בקולכיצין לבין ריכוזי קולכיצין נמוכים במונוציטים במחזור הדם. מתן תוך ורידי שבועי של קולכיצין עשוי להפחית את תדירות וחומרת ההתקפים בחולים שאינם מגיבים למשטרי פרופילקסיס קונבנציונליים של קולכיצין. חלופות לקולכיצין שלא נחקרו כוללות אינטרפרון אלפא 3-10 מיליון יחידות באופן תת עורי, פרזוזין 3 מ"ג דרך הפה 3 פעמים ביום, ותלידומיד.

לעיתים ייתכן שיהיה צורך באופיואידים כדי להקל על כאבים, אך יש לרשום אותם בזהירות כדי למנוע התמכרות.

קריטריונים לאבחון קדחת ים תיכונית משפחתית (מחלה מחזורית)

קריטריונים אבחוניים עיקריים	קריטריונים נוספים לאבחון
1 דלקת הצפק ו/או דלקת פלאוריטיס מפושטת המופיעות באופן תקופתי (2-3 ימים), מלוות בתסמונת כאב חמורה 2 חום מלווה בכאב 3 עמילואידוזיס 4 השפעה טיפולית של קולכיצין	5. התקפי דלקת פרקים חוזרים 6. אדמתם אריזיפלואידית 7. הופעת המחלה בילדות המוקדמת או בגיל ההתבגרות 3. לאום 9. היסטוריה משפחתית עמוסה 10. התערבויות כירורגיות חוזרות ונשנות, לא מוצדקות, בצורה בטנית או מעורבת 11. רמיסיה במהלך ההריון וחידוש ההתקפים לאחר הלידה

תַחֲזִית

סיבוך של פתולוגיה זו הוא עמילואידוזיס (סוג AA) עם נזק כלייתי דומיננטי. ההסתברות לפתח עמילואידוזיס עולה עם הגורמים הבאים: נוכחות של עמילואידוזיס משני אצל קרובי משפחה, מין זכר, מוטציה M694V, הומוזיגוטיות עבור SAA1-6.