סנטור

סנטור היא תרופה מקטגוריית אנטגוניסטים לאנגיוטנסין 2.

[ 1 ], [ 2 ]

אינדיקציות סנטורה

הוא משמש לטיפול בהפרעות הבאות:

• אי ספיקת לב כרונית (ניתן להשתמש בה רק כחלק מטיפול משולב או אם למטופל יש אי סבילות למעכבי ACE);
• ערכי לחץ דם גבוהים (כולל חולים עם סוכרת מסוג 1 בשילוב עם חלבון בשתן).

טופס שחרור

השחרור מיוצר בצורת טבליות, בכמות של 10 יחידות בתוך צלחת שלפוחית. הקופסה מכילה 1 או 3 לוחות כאלה.

פרמקודינמיקה

לוסרטן הוא אנטגוניסט סופי מלאכותי של אנגיוטנסין 2 (סוג AT1) הניתן דרך הפה. המרכיב אנגיוטנסין 2 הוא מכווץ כלי דם חזק והורמון RAS פעיל, אחד הגורמים הפתופיזיולוגיים החשובים ביותר בעליית לחץ הדם. רכיב זה מסונתז עם הטרמינל AO1, הנמצא בתוך רקמות רבות (לדוגמה, בתוך השרירים החלקים של כלי הדם, וגם בלב עם הכליות ובלוטת יותרת הכליה), ומקדם את התפתחותן של תגובות ביולוגיות חשובות רבות, כולל שחרור אלדוסטרון והתכווצות כלי דם. יחד עם זאת, לאנגיוטנסין 2 יש השפעה מעוררת על תהליך התפשטות תאי שריר חלק.

לוסרטן מסונתז באופן סלקטיבי עם סיומת AO1. בבדיקות in vitro ו-in vivo, אלמנט זה, יחד עם תוצר המטבולי הפרמקואקטיבי שלו (חומצה קרבוקסילית), חוסם את כל ההשפעות הפיזיולוגיות המשמעותיות של אנגיוטנסין 2, ללא קשר למסלול הקישור ולמקור הופעתו.

כאשר נותנים לוסרטן, ערכי הרנין בפלזמה עולים, וכתוצאה מכך עלייה בערכים דומים של אנגיוטנסין 2 (השפעה דומה קשורה לכיבוי הפעולה ההפוכה השלילית הנגרמת על ידי אנגיוטנסין 2). אך גם בהתחשב בהשפעות כאלה, השפעת התרופה בצורה של ירידה בלחץ הדם וירידה בערכי האלדוסטרון נשמרת. זה מדגים את יעילות התרופה בחסימת פעילות טרמינל אנגיוטנסין 2.

לוסרטן מפגין סינתזה סלקטיבית עם סיומת AO1, מבלי להיות מסונתז או לחסום קצוות הורמונליים אחרים או תעלות יונים החשובות לוויסות תפקוד מערכת הלב וכלי הדם. יחד עם זאת, אלמנט זה אינו חוסם את פעילות ה-ACE (קינינאז 2, אשר מפרק ברדיקינין), מה שמאפשר לו למנוע התפתחות של כמה ביטויים שאינם קשורים ישירות לחסימת סיומת AT1 (כלומר, הגברת התגובות הנגרמות על ידי ברדיקינין - כגון נטייה לפתח בצקת).

לוסרטן חוסם את התפתחות ההשפעות הנגרמות על ידי פעולת אנגיוטנסין 1 ו-2, מבלי להשפיע על השפעות הברדיקינין. במקביל, מעכבי ACE חוסמים את ההשפעות הנגרמות על ידי אנגיוטנסין 1 ומגבירים את התגובה לפעולת הברדיקינין, מבלי להשפיע על ההשפעה המקבילה של אנגיוטנסין 2. השפעה זו היא העומדת בבסיס ההבדל הפרמקודינמי בין מעכבי ACE ללוסרטן.

אצל אנשים עם לחץ דם מוגבר (ללא סוכרת, אך עם פרוטאינוריה), השימוש באשלגן לוסרטן מוביל לירידה משמעותית בפרוטאונוריה, כמו גם להפרשה תקופתית של חלבונים עם אימונוגלובולין מסוג G.

הרכיב הפעיל של התרופה שומר על קצב הסינון הגלומרולרי ובמקביל מפחית את מקטע הסינון. הוא גם מפחית את רמות האוריאה התוך-פלזמית (ערך ממוצע - <24 מיקרומול/ליטר), אשר נשארות באותה רמה במהלך טיפול ממושך.

לוסרטן אינו משפיע על הרפלקסים האוטונומיים או על רמות הנוראדרנלין בפלזמה.

התרופה במינון של לא יותר מ-150 מ"ג פעם ביום אינה משפיעה על ערכי הכולסטרול עם הטריגליצרידים, כמו גם על רמת HDL-C בסרום אצל אנשים עם יתר לחץ דם. מינונים דומים של לוסרטן לא השפיעו על ערכי הסוכר בדם כאשר נלקחה על קיבה ריקה.

[ 3 ], [ 4 ]

פרמקוקינטיקה

קְלִיטָה.

כאשר נלקח דרך הפה, לוסרטן נספג די טוב. החומר עובר תהליך של מטבוליזם ראשוני, שבמהלכו נוצר תוצר פירוק קרבוקסילי פעיל אחד ומטבוליטים אחרים שאין להם פעילות רפואית. רמת הזמינות הביולוגית של החומר היא כ-33%. ערכי שיא של לוסרטן יחד עם תוצר המטבולי הפעיל שלו נצפו לאחר כשעה ו-3-4 שעות, בהתאמה. צריכת מזון אינה מובילה לשינוי משמעותי בפרמטרים הפרמקוקינטיים של התרופה.

תהליכי הפצה.

יותר מ-99% מהמרכיב הפעיל יחד עם תוצר המטבולי הפעיל שלו מסונתז עם חלבונים בפלזמת הדם (בעיקר עם אלבומינים). נפח ההפצה של החומר הוא 34 ליטר. ניסויים בחולדות הראו שרק חלק קטן מהלוסרטן יכול לעבור דרך מערכת הבבליה הראשית (BBB) (או שהוא לא עובר כלל).

תהליכי חילופי דברים.

כ-14% מהמינון הנלקח דרך הפה מומר לתוצר פירוק פעיל. לאחר מתן פומי של לוסרטן המסומן ב-14C, רמת הרדיואקטיביות בפלזמת הדם עולה תחת השפעת המרכיב הפעיל של התרופה יחד עם המטבוליט שלה. במספר קטן של אנשים (כ-1%), כמות מינימלית של המטבוליט נוצרת מלוסרטן.

בנוסף לתוצר הפירוק הפרמקואקטיבי, נוצרים גם מספר מטבוליטים לא פעילים. העיקריים שבהם נוצרים על ידי הידרוקסילציה של שרשרת הצד של בוטיל, ומרכיב פחות משמעותי הוא N-2-טטרזול גלוקורוניד.

הַפרָשָׁה.

קצב הסילוק של החומר הפעיל הוא 600 מ"ל/דקה, והמטבוליט הפעיל שלו הוא 50 מ"ל/דקה. קצב הסילוק של יסודות אלה בכליות הוא 74 ו-26 מ"ל/דקה, בהתאמה. לאחר מתן פומי של התרופה, כ-4% מהרכיב הבלתי משתנה ו-6% כתוצר פירוק פעיל מופרשים בשתן. החומרים מפגינים תכונות פרמקוקינטיות ליניאריות.

כאשר התרופה נלקחת דרך הפה, ערכי החומר הפעיל יחד עם המטבוליט שלה יורדים באופן פוליאקספוננציאלי. זמן מחצית החיים הסופי של לוסרטן הוא כשעתיים, תוצר המטבוליזם הוא כ-6-9 שעות. במינון יומי של 0.1 גרם, לא נצפית הצטברות משמעותית של שני המרכיבים הפעילים של התרופה בפלזמת הדם.

לוסרטן, יחד עם המטבוליטים שלו, מופרש דרך מערכת השתן, וגם עם מרה.

לאחר מתן פומי של 14C-לוסרטן המסומן איזוטופית, כ-35% מהרדיואקטיביות מזוהה בשתן ועוד 58% בצואה.

[ 5 ], [ 6 ]

מינון וניהול

עבור כל אינדיקציה שנקבעה, יש ליטול את הטבליות פעם ביום באותה שעה ביום. ניתן ליטול את התרופה ללא קשר למזון, תוך שתיית הטבליות עם מים רגילים (כוס אחת).

לחץ דם מוגבר.

לעיתים קרובות, מטופלים מקבלים מנה בודדת של 50 מ"ג של התרופה ליום (מינון התחלתי ותחזוקה). ההשפעה המרבית נגד יתר לחץ דם מושגת לאחר 3-6 שבועות של שימוש בסנטורה. חלק מהמטופלים יכולים להגדיל את המינון ל-0.1 גרם ליום (בבוקר).

ניתן לשלב את התרופה עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם, במיוחד תרופות משתנות (כגון הידרוכלורותיאזיד).

עם ערכי לחץ דם גבוהים (אצל אנשים עם היפרטרופיה של חדר שמאל שאובחנה באמצעות א.ק.ג.).

כדי להפחית את הסבירות לסיבוכים ואת הסיכון למוות, יש לרשום לחולים כאלה 50 מ"ג של התרופה פעם ביום. בהתחשב בשינויים במדדי לחץ הדם, ניתן להוסיף מינון קטן של הידרוכלורותיאזיד או להגדיל את מינון הלוסרטן ל-0.1 גרם פעם ביום.

מתן הגנה על הכליות אצל אנשים עם סוכרת מסוג 1 וחלבון בשתן.

המינון ההתחלתי הוא 50 מ"ג פעם ביום. בהתאם לקריאות לחץ הדם, ניתן להגדיל את המינון החד פעמי ל-0.1 גרם.

ניתן לשלב את התרופה עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם (כגון חוסמי תעלות סידן, תרופות משתנות, תרופות בעלות פעולה מרכזית או חוסמי α ו-β אדרנרגיים), כמו גם עם אינסולין ותרופות אחרות המשמשות לטיפול בסוכרת (גליטזונים, נגזרות סולפונילאוריאה ומעכבי α גלוקוזידאז).

לאי ספיקת לב.

כדי למנוע הפרעה זו, יש צורך להשתמש בתרופה במינון התחלתי של 12.5 מ"ג/יום. יש להגדיל מינון זה במרווחים שבועיים ובהתחשב בסבילות של המטופל (יש להגיע לרמת מינון התחזוקה, שהיא מנה בודדת של 50 מ"ג ליום). המינון היומי המרבי המותר הוא 150 מ"ג.

מצבים בהם נצפית היפווולמיה.

אנשים עם BCC מופחת (לדוגמה, עקב מתן מינונים גבוהים של תרופות משתנות) צריכים ליטול בתחילה את סנטור במינון יומי של 25 מ"ג (מנה בודדת).

שימוש באנשים עם תפקוד כבד לקוי.

אנשים עם היסטוריה של הפרעות כאלה צריכים לשקול שימוש במינון נמוך יותר של התרופה.

אין נתונים על השימוש בתרופה בקרב אנשים הסובלים מצורות חמורות של הפרעות, ולכן אסור לרשום אותה לקטגוריה זו של אנשים.

יַלדוּת.

המידע על בטיחותה ויעילותה הרפואית של התרופה בטיפול בלחץ דם גבוה בילדים בגילאי 6-18 מוגבל. כמו כן, קיים מידע מועט על הפרמטרים הפרמקוקינטיים בעת שימוש בתרופה בתינוקות מעל גיל חודש הסובלים מלחץ דם גבוה.

ילדים המסוגלים לבלוע טבליות בשלמותן ומשקלם נע בין 20 ל-50 ק"ג צריכים ליטול סנטור במינון של 25 מ"ג (פעם ביום). במקרים חריגים, ניתן להגדיל את המינון למינון המרבי המותר של 50 מ"ג פעם ביום. יש להתאים את גודל המינון תוך התחשבות בהשפעת התרופה על ערכי לחץ הדם.

ילדים במשקל של יותר מ-50 ק"ג צריכים ליטול 50 מ"ג של התרופה פעם ביום. במידת הצורך, ניתן להגדיל את המינון לערך המקסימלי - מנה בודדת של 100 מ"ג ליום.

לא נערכו מחקרים בילדים עם מינונים יומיים העולים על 1.4 מ"ג/ק"ג או 0.1 גרם. אין לתת את התרופה לילדים עם קצב סינון גלומרולרי של <30 מ"ל/דקה/1.73 ^מ"ר, מכיוון שאין מידע רלוונטי על שימוש כזה.

אין לתת לוסרטן לילדים עם בעיות בכבד.

[ 11 ]

השתמש סנטורה במהלך ההריון

אסור לרשום סנטור לנשים בהריון או לאלו המתכננות הריון. אם מתגלה הריון בשלב הטיפול, יש להפסיק מיד את נטילת התרופה ולהחליפה בתרופה חלופית המאושרת לשימוש במהלך ההריון.

מאחר שאין נתונים על השימוש בלוסרטן במהלך הנקה, אסור לרשום אותו לאמהות מניקות. מומלץ לבחור טיפול חלופי באמצעות תרופות שפרופיל הבטיחות שלהן לשימוש במהלך הנקה נחקר בצורה יסודית יותר. זה נכון במיוחד עבור יילודים ופגים.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• נוכחות של רגישות גבוהה למרכיב הפעיל של התרופה או למרכיבים אחרים שלה;
• הפרעות תפקודיות חמורות בכבד.

[ 7 ], [ 8 ]

תופעות לוואי סנטורה

ערכי לחץ דם גבוהים.

בבדיקות שבהן מבוגרים עם יתר לחץ דם חיוני נטלו לוסרטן, נמצאו תופעות הלוואי הבאות:

• הפרעות במערכת העצבים: לעיתים קרובות מופיעים סחרחורת או ורטיגו. לעיתים מתפתחים כאבי ראש, התכווצויות שרירים, נדודי שינה או תחושת נמנום;
• הפרעות לב: לעיתים מופיעים תעוקת חזה, דפיקות לב או טכיקרדיה;
• בעיות בתפקוד כלי הדם: לעיתים מתפתחת תסמונת היפוטונית (במיוחד אצל אנשים עם התייבשות תוך-וסקולרית - אנשים עם אי ספיקת לב חמורה; או במהלך טיפול במינונים גדולים של תרופות משתנות), פריחות וקריסה אורתוסטטית תלוית מינון;
• הפרעות המשפיעות על פעילות העיכול: לעיתים מופיעים תסמינים של דיספפטיה, כאבי בטן או עצירות;
• ביטויים המשפיעים על פעילות הנשימה: נזלת עם דלקת גרון ודלקת סינוסים, כמו גם שיעול וזיהום בדרכי הנשימה העליונות;
• הפרעות כלליות: לעיתים קרובות נצפית תחושה של חולשה, אסתניה ובצקת;
• תוצאות בדיקות מעבדה: שינויים משמעותיים קלינית בערכי מעבדה סטנדרטיים עלולים להיגרם לעיתים עקב נטילת התרופה. אלה כוללים עליות נדירות בערכי ALT (אשר לעיתים קרובות מתייצבות לאחר הפסקת התרופה) והיפרקלמיה (רמות אשלגן בסרום >5.5 mmol/L).

נוכחות של היפרטרופיה של חדר שמאל אצל המטופל.

בין התגובות השליליות:

• פגיעה בתפקוד מערכת העצבים: סחרחורת נצפית לעיתים קרובות;
• הפרעות באיברי השמיעה: לעיתים קרובות מתפתחת ורטיגו;
• הפרעות מערכתיות: לעיתים קרובות מתרחשת תחושה של חולשה או אסתניה.

אם לחולה יש אי ספיקת לב (CHF).

השפעות שליליות עיקריות:

• הפרעות בתפקוד מערכת העצבים: לעיתים מופיעים כאבי ראש או סחרחורת. לעיתים מתפתחת הפרשתזיה;
• בעיות בתפקוד הלב: לעיתים נצפים שבץ מוחי, עילפון ופרפור פרוזדורים;
• הפרעות בכלי הדם: לעיתים נצפית ירידה בערכי לחץ הדם (זה כולל גם קריסה אורתוסטטית);
• סימנים מאיברי עצם החזה והמדיאסטינום, כמו גם ממערכת הנשימה: לפעמים מופיעה קוצר נשימה;
• הפרעות עיכול: לעיתים מופיעות בחילות, שלשולים או הקאות;
• נגעים של רקמות תת עוריות ואפידרמיס: לפעמים מופיעים פריחות, אורטיקריה או גירוד;
• הפרעות מערכתיות: לעיתים קרובות מופיעה תחושה של חולשה או אסתניה;
• תוצאות בדיקות מעבדה: לעיתים ערכי אוריאה או רמות קריאטינין או אשלגן בסרום מוגברות.

אנשים עם לחץ דם גבוה וסוכרת מסוג 1, המלווה במחלת כליות.

בין ההפרות:

• הפרעות המשפיעות על תפקוד מערכת העצבים: סחרחורת מתרחשת לעיתים קרובות;
• בעיות במערכת כלי הדם: רמות לחץ הדם יורדות לעיתים קרובות;
• נגעים מערכתיים: לעיתים קרובות מתרחשת תחושה של חולשה או אסתניה;
• תוצאות בדיקות מעבדה: לעיתים קרובות מתפתחת היפרקלמיה או היפוגליקמיה.

נתוני מחקר פוסט-שיווקי.

תופעות הלוואי הבאות זוהו במהלך בדיקות לאחר שיווק:

• הפרעות בתפקודים הלימפטיים וההמטופויאטיים: התפתחות של טרומבוציטופניה או אנמיה;
• נזק לאיברי השמיעה: הופעת טינטון;
• הפרעות חיסוניות: לעיתים מופיעים תסמינים של חוסר סבילות (כגון בצקת קווינקה (כולל נפיחות בגלוטיס ובגרון, הגורמת לחסימה של דרכי הנשימה, כמו גם נפיחות בפנים, בלוע עם לשון או שפתיים) ותגובות אנפילקטיות);
• תגובות ממערכת העצבים: דיסגעוזיה או מיגרנה;
• תסמינים המשפיעים על עצם החזה עם המדיאסטינום ודרכי הנשימה: הופעת שיעול;
• הפרעות עיכול: הקאות או שלשולים, כמו גם דלקת לבלב;
• הפרעות כלליות: הופעת תחושת חולשה;
• ביטויים במערכת הכבד והמרה: לעיתים נצפית דלקת כבד. בעיות בתפקודי כבד עלולות להתרחש;
• נגעים של האפידרמיס והשכבה התת עורית: אריתרודרמה או אורטיקריה, כמו גם פריחות, גירוד ורגישות לאור;
• הפרעות בתפקוד רקמת החיבור ופעילות של מערכת השלד והשרירים: ארתרלגיה או מיאלגיה, כמו גם רבדומיוליזיס;
• הפרעות המשפיעות על בלוטות החלב ואיברי הרבייה: התפתחות אימפוטנציה;
• בעיות בדרכי השתן ובכליות: עקב האטת פעילות RAS, חלו שינויים בתפקוד הכליות, כולל אי ספיקת כליות אצל אנשים בסיכון. הפרעות כאלה הן הפיכות אם הטיפול מופסק באופן מיידי;
• הפרעות נפשיות: דיכאון;
• נתוני מעבדה: התפתחות היפונתרמיה.

[ 9 ], [ 10 ]

מנת יתר

בין סימני ההרעלה - בהתחשב בכמות השיכרון, עלולים להתפתח ברדיקרדיה או טכיקרדיה, ורמת לחץ הדם עשויה לרדת. אך באופן כללי, לא דווח על מנת יתר.

צורת הטיפול בהרעלה תלויה במשך הזמן שחלף מאז נטילת התרופה, ובנוסף, באופי ובחומרת ביטויי ההפרעה.

הדבר החשוב ביותר במקרה של שכרות הוא לייצב את עבודת מערכת הלב וכלי הדם. יש צורך לרשום לקורבן נטילת מינון מתאים של פחמן פעיל. לאחר מכן יש צורך לפקח באופן קבוע על תפקודים חיוניים, תוך התאמת תהליכים אלה במידת הצורך. לא ניתן יהיה להסיר את לוסרטן עם תוצרי הפירוק הפעילים שלו באמצעות המודיאליזה.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

השימוש המשולב בתרופה עם חומרים כגון קומדין, הידרוכלורותיאזיד, קטוקונזול עם צימטידין, וגם דיגוקסין עם פנוברביטל ואריתרומיצין, אינו גורם לתגובות משמעותיות של התרופה.

ישנן עדויות לכך ששילוב של סנטורה עם ריפמפיצין ופלוקונאזול מוביל לירידה ברמות תוצר הפירוק של לוסרטן בדם אנושי. עם זאת, אין מידע שאושר רשמית בנוגע לנתונים אלה.

שימוש בו זמנית בתרופה ובמשתנים חוסכי אשלגן (כגון ספירונולקטון, טריאמטרן או אמילוריד) עלול להוביל להתפתחות היפרקלמיה.

שילוב עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) עלול לגרום לתפקוד כלייתי לקוי, ובנוסף, לעלייה בערכי אשלגן. ניתן למנוע תגובות כאלה. שילוב של קטגוריה זו של תרופות אצל קשישים דורש ניטור מתמיד של תפקוד הכליות לאורך כל תקופת הטיפול.

מתן בו זמנית עם מלחי ליתיום גורם לעלייה ניתנת לטיפול ברמות הליתיום בדם, ולכן יש לנטר את רמותיו באופן מתמיד.

ניתן לשלב את סנטור עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם, כולל אינסולין, תרופות משתנות ותרופות אחרות המשמשות באופן פעיל לטיפול בסוכרת.

[ 12 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את סנטור במקום יבש, הרחק מהישג ידם של ילדים. ערכי הטמפרטורה הם מקסימום 25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש בסנטור במשך 5 שנים מיום שחרור התרופה הטיפולית.

[ 13 ]

שימוש בילדים

יעילות ובטיחות השימוש התרופתי בילדים מתחת לגיל 6 לא נקבעו, לכן התרופה אינה ניתנת לקבוצת גיל זו.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם תרופות כגון אנגיסארטן, לוזר ואנגיזאר עם קוזאר, בלוקטרן ולוריסטה, כמו גם לוספ, טרנזול, ריפאס ואחרים.

ביקורות

סנטור מקבל ביקורות טובות על יעילותו הרפואית, וגם מוערך באופן חיובי בשל פשטותו וקלות השימוש בו. בין היתרונות, יש גם מספר רב של אנלוגים שונים שיכולים להחליף את התרופה במידת הצורך.

בין החסרונות, יש רשימה ארוכה למדי של תסמינים שליליים, כמו גם התוויות נגד.