מנגנון הפעולה של הורמוני בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס

ויסות הורמונלי מתחיל בתהליך הסינתזה וההפרשה של הורמונים בבלוטות האנדוקריניות. הם קשורים זה בזה מבחינה תפקודית ומייצגים שלם אחד. תהליך הביוסינתזה של הורמונים, המתבצע בתאים מיוחדים, מתרחש באופן ספונטני ומתקבע גנטית. בקרה גנטית על הביוסינתזה של רוב הורמוני החלבון-פפטיד, ובפרט הורמונים אדנוהיפופיזוטרופיים, מתבצעת לרוב ישירות בפוליזומים של הורמוני קודמן או ברמת היווצרות ה-mRNA של ההורמון עצמו, בעוד שהביוסינתזה של הורמוני ההיפותלמוס מתבצעת על ידי יצירת mRNA של אנזימי חלבון המווסתים שלבים שונים של היווצרות הורמונים, כלומר, מתרחשת סינתזה חוץ-ריבוזומלית. היווצרות המבנה הראשוני של הורמוני חלבון-פפטיד היא תוצאה של תרגום ישיר של רצפי נוקלאוטידים של ה-mRNA המתאים המסונתז באתרים הפעילים של הגנום של תאים מייצרי הורמונים. המבנה של רוב הורמוני החלבון או קודמיהם נוצר בפוליזומים על פי הסכימה הכללית של ביוסינתזה של חלבונים. יש לציין כי היכולת לסנתז ולתרגם mRNA של הורמון זה או של קודמיו ספציפית למנגנון הגרעין ולפוליזומים של סוג תא מסוים. לפיכך, STH מסונתז באאוזינופילים קטנים של אדנוהיפופיזה, פרולקטין - באאוזינופילים גדולים, וגונדוטרופינים - בתאים בזופיליים מיוחדים. הביוסינתזה של TRH ו-LH-RH בתאי היפותלמוס מתרחשת בצורה שונה במקצת. פפטידים אלה נוצרים לא בפוליזומים על מטריצת mRNA, אלא בחלק המסיס של הציטופלזמה תחת השפעת מערכות הסינתאז המתאימות.

תרגום ישיר של חומר גנטי במקרים של הפרשת רוב הורמוני הפוליפפטיד מוביל לעיתים קרובות להיווצרות של קודמנים בעלי פעילות נמוכה - פרה-פרו-הורמונים פוליפפטידיים (פרה-הורמונים). ביוסינתזה של הורמון פוליפפטיד מורכבת משני שלבים שונים: סינתזה ריבוזומלית של קודמן לא פעיל על גבי מטריצת mRNA ויצירת הורמון פעיל לאחר התרגום. השלב הראשון מתרחש בהכרח בתאי האדנוהיפופיזה, בעוד שהשני יכול להתרחש גם מחוצה לה.

הפעלה פוסט-טרנסלציונית של תוצרי קדם הורמונליים אפשרית בשתי דרכים: על ידי פירוק אנזימטי רב-שלבי של מולקולות של תוצרי קדם מולקולריים גדולים מתורגמים עם ירידה בגודל מולקולת ההורמון המופעל, ועל ידי קשר לא אנזימטי של תת-יחידות פרו-הורמונליות עם עלייה בגודל מולקולת ההורמון המופעל.

במקרה הראשון, הפעלה פוסט-טרנסלציונית אופיינית ל-AKTU, בטא-ליפוטרופין, ובשני - להורמוני גליקופרוטאין, בפרט גונדוטרופינים ו-TSH.

להפעלה הרציפה של הורמוני חלבון-פפטיד יש משמעות ביולוגית ישירה. ראשית, היא מגבילה את ההשפעות ההורמונליות באתר היווצרותן; שנית, היא מספקת תנאים אופטימליים לביטוי של השפעות רגולטוריות רב-תפקודיות עם שימוש מינימלי בחומר גנטי ובונה, וגם מקלה על הובלת הורמונים תאית.

הפרשת הורמונים מתרחשת, ככלל, באופן ספונטני, ולא באופן רציף ואחיד, אלא באופן אימפולסיבי, בחלקים נפרדים. זה נובע ככל הנראה מהאופי המחזורי של תהליכי הביוסינתזה, השקיעה התוך-תאית והובלת הורמונים. בתנאים פיזיולוגיים נורמליים, תהליך ההפרשה חייב לספק רמה בסיסית מסוימת של הורמונים בנוזלים במחזור הדם. תהליך זה, כמו ביוסינתזה, נמצא תחת שליטה של גורמים ספציפיים. הפרשת הורמוני יותרת המוח נקבעת בעיקר על ידי הורמוני השחרור המתאימים של ההיפותלמוס ורמת ההורמונים במחזור הדם בדם. היווצרות הורמוני השחרור ההיפותלמוסיים עצמם תלויה בהשפעת נוירוטרנסמיטרים בעלי אופי אדרנרגי או כולינרגי, כמו גם בריכוז ההורמונים של בלוטות המטרה בדם.

ביוסינתזה והפרשה קשורות זו בזו באופן הדוק. האופי הכימי של ההורמון ומאפייני מנגנוני ההפרשה שלו קובעים את מידת הצמידה של תהליכים אלה. לפיכך, אינדיקטור זה הוא מקסימלי במקרה של הפרשת הורמונים סטרואידים, אשר מתפזרים בחופשיות יחסית דרך קרומי התא. גודל הצמידה של ביוסינתזה והפרשת הורמונים חלבוניים-פפטידיים וקטכולאמינים הוא מינימלי. הורמונים אלה משתחררים מגרגירי הפרשה תאיים. מיקום ביניים במדד זה תופסים הורמוני בלוטת התריס, אשר מופרשים על ידי שחרורם מצורה הקשורה לחלבון.

לכן, יש להדגיש כי הסינתזה והפרשת ההורמונים של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס מתבצעות במידה מסוימת בנפרד.

המרכיב המבני והתפקודי העיקרי של תהליך ההפרשה של הורמוני חלבון-פפטיד הם גרגירים או שלפוחיות הפרשה. אלו הן תצורות מורפולוגיות מיוחדות בצורת אליפסה בגדלים שונים (100-600 ננומטר), המוקפות בקרום ליפופרוטאין דק. גרגירים הפרשה של תאים מייצרי הורמונים נובעים מקומפלקס גולג'י. אלמנטיו מקיפים את הפרהורמון או ההורמון, ויוצרים בהדרגה גרגירים המבצעים מספר פונקציות הקשורות זו בזו במערכת התהליכים הגורמים להפרשת הורמונים. הם יכולים לשמש כמקום ההפעלה של פרוהורמונים פפטידיים. הפונקציה השנייה שמבוצעת על ידי גרגירים היא אחסון הורמונים בתא עד לרגע פעולת גירוי הפרשה ספציפי. קרום הגרגירים מגביל את שחרור ההורמונים לציטופלזמה ומגן על ההורמונים מפני פעולת אנזימים ציטופלזמיים שיכולים להשבית אותם. חומרים ויונים מיוחדים הכלולים בתוך הגרגירים בעלי משמעות מסוימת במנגנוני השקיעה. אלה כוללים חלבונים, נוקלאוטידים ויונים, שמטרתם העיקרית היא ליצור קומפלקסים לא קוולנטיים עם הורמונים ולמנוע את חדירתם דרך הממברנה. לגרגירים הפרשה יש תכונה חשובה נוספת - היכולת לנוע לפריפריה של התא ולהעביר את ההורמונים המופקדים בהם לממברנות הפלזמה. תנועת הגרגירים מתבצעת בתוך התאים בהשתתפות אברוני התא - מיקרופילמנטים (קוטרם 5 ננומטר), הבנויים מחלבון אקטין, ומיקרו-צינורות חלולים (קוטר 25 ננומטר), המורכבים מקומפלקס של חלבונים מתכווצים טובולין ודינאין. אם יש צורך לחסום תהליכי הפרשה, בדרך כלל משתמשים בתרופות שהורסות מיקרופילמנטים או מפרקות מיקרו-צינורות (ציטוכלאסין B, קולכיצין, וינבלסטין). הובלה תוך-תאית של גרגירים דורשת עלויות אנרגיה ונוכחות של יוני סידן. ממברנות הגרגירים וקרומי הפלזמה, בהשתתפות סידן, באים במגע זה עם זה, וההפרשה משתחררת לחלל החוץ-תאי דרך ה"נקבוביות" שנוצרות בקרום התא. תהליך זה נקרא אקסוציטוזה. הגרגירים המרוקנים מסוגלים במקרים מסוימים להיבנות מחדש ולחזור לציטופלזמה.

נקודת הטריגר בתהליך הפרשת הורמוני חלבון-פפטיד היא היווצרות מוגברת של AMP (cAMP) ועלייה בריכוז התוך-תאי של יוני סידן, החודרים לקרום הפלזמה ומגרים את המעבר של גרגירי הורמונים לקרום התא. התהליכים שתוארו לעיל מווסתים הן תוך-תאית והן חוץ-תאית. אם הוויסות התוך-תאי והוויסות העצמי של תפקוד ייצור ההורמונים של תאי בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס מוגבלים באופן משמעותי, אז מנגנוני הבקרה הסיסטמיים מבטיחים את הפעילות התפקודית של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס בהתאם למצב הפיזיולוגי של הגוף. הפרה של תהליכים רגולטוריים עלולה להוביל לפתולוגיה חמורה של תפקודי הבלוטות, וכתוצאה מכך, של הגוף כולו.

ניתן לחלק השפעות רגולטוריות לגורמות ולמעכבות. כל תהליכי הרגולציה מבוססים על עקרון המשוב. המקום המוביל בוויסות התפקודים ההורמונליים של בלוטת יותרת המוח שייך למבני מערכת העצבים המרכזית, ובעיקר להיפותלמוס. לפיכך, ניתן לחלק את המנגנונים הפיזיולוגיים של הבקרה על בלוטת יותרת המוח לעצביים ולהורמונליים.

כאשר בוחנים את תהליכי הוויסות של הסינתזה וההפרשה של הורמוני בלוטת יותרת המוח, יש צורך להצביע תחילה על ההיפותלמוס, בעל יכולתו לסנתז ולהפריש נוירו-הורמונים - הורמונים משחררים. כפי שצוין, ויסות הורמוני האדנו-היפופיזה מתבצע בעזרת הורמונים משחררים המסונתזים בגרעינים מסוימים של ההיפותלמוס. לאלמנטים קטנים-תאיים של מבנים היפותלמוסיים אלה יש מסלולים מוליכים המגיעים לכלי הדם של רשת הנימים הראשונית, דרכם נכנסים הורמוני השחרור ומגיעים לתאי האדנו-היפופיזה.

בהתייחס להיפותלמוס כמרכז נוירואנדוקריני, כלומר כמקום של טרנספורמציה של דחף עצבי לאות הורמונלי ספציפי, שנשאיו הם הורמונים משחררים, מדענים חוקרים את האפשרות של השפעתן הישירה של מערכות מתווכות שונות על תהליכי הסינתזה וההפרשה של הורמונים אדנוהיפופיזיים. באמצעות טכניקות מתודולוגיות משופרות, חוקרים זיהו, למשל, את תפקידו של דופמין בוויסות הפרשתם של מספר הורמונים טרופיים של אדנוהיפופיזה. במקרה זה, דופמין פועל לא רק כמוליך עצבי המווסת את תפקוד ההיפותלמוס, אלא גם כהורמון משחרר המשתתף בוויסות תפקוד האדנוהיפופיזה. נתונים דומים התקבלו ביחס לנוראפינפרין, המשתתף בבקרת הפרשת ACTH. עובדת הבקרה הכפולה של הסינתזה וההפרשה של הורמונים אדנוהיפופיזיוטרופיים נקבעה כעת. נקודת היישום העיקרית של נוירוטרנסמיטרים שונים במערכת הוויסות של הורמונים משחררים היפותלמוסיים הם מבני ההיפותלמוס שבהם הם מסונתזים. כיום, ספקטרום החומרים הפעילים פיזיולוגית המעורבים בוויסות נוירו-הורמונים בהיפותלמוס הוא רחב למדי. מדובר במוליכים עצביים קלאסיים בעלי אופי אדרנרגי וכולינרגי, מספר חומצות אמינו, חומרים בעלי השפעה דמוית מורפין - אנדורפינים ואנקפלינים. חומרים אלה הם החוליה העיקרית בין מערכת העצבים המרכזית למערכת האנדוקרינית, מה שבסופו של דבר מבטיח את אחדותם בגוף. הפעילות התפקודית של תאי נוירואנדוקריניים בהיפותלמוס ניתנת לשליטה ישירה על ידי חלקים שונים במוח באמצעות דחפים עצביים המגיעים דרך מסלולים אפרנטיים שונים.

לאחרונה, צצה בעיה נוספת בנוירואנדוקרינולוגיה - חקר התפקיד התפקודי של הורמוני שחרור הממוקמים במבנים אחרים של מערכת העצבים המרכזית, מחוץ להיפותלמוס ואינם קשורים ישירות לוויסות הורמונלי של תפקודי אדנו-היפופיזה. אושר בניסוי כי ניתן להתייחס אליהם הן כנוירוטרנסמיטרים והן כנוירומודולטורים של מספר תהליכים מערכתיים.

בהיפותלמוס, הורמוני שחרור ממוקמים באזורים או גרעינים מסוימים. לדוגמה, LH-RH ממוקם בהיפותלמוס הקדמי והאמצעי-בסיסי, TRH בהיפותלמוס האמצעי, ו-CRH בעיקר בחלקיו האחוריים. אין בכך כדי לשלול את הפיזור המפוזר של נוירו-הורמונים בבלוטה.

התפקיד העיקרי של הורמוני האדנו-היפופיזה הוא הפעלת מספר בלוטות אנדוקריניות היקפיות (קליפת האדרנל, בלוטת התריס, הגונדות). הורמוני בלוטת יותרת המוח הטרופיים - ACTH, TSH, LH ו-FSH, STH - גורמים לתגובות ספציפיות. לפיכך, הראשון גורם להתרבות (היפרטרופיה והיפרפלזיה) של האזור הפסקיקולרי של קליפת האדרנל ולסינתזה מוגברת של גלוקוקורטיקואידים בתאיו; השני הוא הרגולטור העיקרי של מורפוגנזה של מנגנון הזקיקים של בלוטת התריס, שלבים שונים של סינתזה והפרשה של הורמוני בלוטת התריס; LH הוא הממריץ העיקרי של ביוץ ויצירת הגופיף הצהוב בשחלות, צמיחת תאים אינטרסטיציאליים באשכים, סינתזה של אסטרוגנים, פרוגסטין ואנדרוגנים של הגונדות; FSH מאיץ את צמיחת זקיקי השחלות, הופך אותם לרגישות לפעולת LH, וגם מפעיל יצירת זרע; STH, הפועל כממריץ על הפרשת סומטומדינים על ידי הכבד, קובע את הצמיחה הליניארית של הגוף ואת התהליכים האנבוליים; LTH מקדם את ביטוי פעולת הגונדוטרופינים.

כמו כן יש לציין כי הורמוני בלוטת יותרת המוח הטרופיים, הפועלים כווסתים של תפקודי הבלוטות האנדוקריניות ההיקפיות, מסוגלים לעיתים קרובות להפעיל השפעה ישירה. לדוגמה, ACTH כווסת העיקרי של סינתזת גלוקוקורטיקואידים מייצר מספר השפעות חוץ-אדרנליות, בפרט ליפוליטיות ומגרות מלנוציטים.

הורמונים ממקור ההיפותלמוס-יותרת המוח, כלומר חלבון-פפטיד, נעלמים מהדם במהירות רבה. זמן מחצית החיים שלהם אינו עולה על 20 דקות וברוב המקרים נמשך 1-3 דקות. הורמוני חלבון-פפטיד מצטברים במהירות בכבד, שם הם עוברים פירוק אינטנסיבי והשבתה תחת פעולת פפטידאזות ספציפיות. תהליך זה ניתן לראות גם ברקמות אחרות, כמו גם בדם. מטבוליטים של הורמוני חלבון-פפטיד מופרשים ככל הנראה בעיקר בצורת חומצות אמינו חופשיות, מלחיהן ופפטידים קטנים. הם מופרשים בעיקר עם שתן ומרה.

להורמונים לרוב יש טרופיזם פיזיולוגי בולט למדי. לדוגמה, ACTH פועל על תאי קליפת האדרנל, רקמת השומן, רקמת העצבים; גונדוטרופינים - על תאי הגונדות, ההיפותלמוס ומספר מבנים אחרים, כלומר על איברים, רקמות, תאי מטרה. להורמונים של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס יש מגוון רחב של פעולות פיזיולוגיות על תאים מסוגים שונים ועל תגובות מטבוליות שונות באותם תאים. מבני הגוף, בהתאם למידת התלות של תפקודיהם בפעולת הורמונים מסוימים, מחולקים לתלויי הורמונים ותאים רגישים להורמונים. אם הראשונים מותנים לחלוטין בנוכחות הורמונים בתהליך של התמיינות ותפקוד מלאים, אז תאים רגישים להורמונים מציגים בבירור את המאפיינים הפנוטיפיים שלהם גם ללא ההורמון המתאים, שמידת הביטוי שלו מווסתת על ידו בטווח שונה ונקבעת על ידי נוכחות קולטנים מיוחדים בתא.

האינטראקציה של הורמונים עם חלבוני הקולטן המתאימים מצטמצמת לקשירה לא קוולנטית והפיכה של מולקולות הורמונליות וקולטן, וכתוצאה מכך נוצרים קומפלקסים ספציפיים של חלבון-ליגנד המסוגלים לכלול השפעות הורמונליות מרובות בתא. אם חלבון הקולטן נעדר בו, אז הוא עמיד לפעולת ריכוזים פיזיולוגיים של ההורמון. קולטנים הם נציגים היקפיים הכרחיים של התפקוד האנדוקריני המתאים, וקובעים את הרגישות הפיזיולוגית הראשונית של התא המגיב להורמון, כלומר את האפשרות ועוצמת הקליטה, ההולכה והביצוע של סינתזה הורמונלית בתא.

יעילות הוויסות ההורמונלי של חילוף החומרים התאי נקבעת הן על ידי כמות ההורמון הפעיל הנכנסת לתא המטרה והן על ידי רמת הקולטנים בו.