חוסר פירובט קינאז: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

חוסר בפעילות פירובט קינאז הוא הגורם השני בשכיחותו לאנמיה המוליטית תורשתית לאחר חוסר ב-G6PD. הוא עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי, מתבטא כאנמיה המוליטית כרונית (לא ספרוציטית), מופיע בשכיחות של 1:20,000 באוכלוסייה, ונצפה בכל הקבוצות האתניות.

פתוגנזה של חוסר פירובט קינאז

עקב מחסור בפירובט קינאז בכדורית האדומה, מתרחשת חסימה של גליקוליזה, מה שמוביל לייצור לא מספק של אדנוזין טריפוספט (ATP). כתוצאה מירידה ברמת ה-ATP בכדורית האדומה הבוגרת, מופרעת הובלת הקטיונים - אובדן יוני אשלגן והיעדר עלייה בריכוז יוני הנתרן בכדורית האדומה, וכתוצאה מכך ריכוז היונים החד-ערכיים יורד ומתרחשת התייבשות התא.

פירובט קינאז הוא אחד האנזימים העיקריים במסלול הגליקוליזה. פירובט קינאז מזרז את ההמרה של פוספואנולפירובט לפירובט וכך משתתף בתגובה הגליקוליטית של יצירת ATP (אדנוזין טריפוספט). האנזים מופעל אלוסטרית על ידי פרוקטוז-1,6-דיפוספט (F-1,6-DP) ומעוכב על ידי ה-ATP שנוצר. עם מחסור בפירובט קינאז, 2,3-דיפוספוגליצרט ותוצרי גליקוליזה אחרים מצטברים באדנוציטים. ריכוז ה-ATP, הפירובט והלקטט באדנוציטים מצטמצם. באופן פרדוקסלי, ריכוז האדנוזין מונופוספט (AMP) וה-ADP באדנוציטים מצטמצם גם הוא בעיקר בשל התלות של ATP בסינתטאז פוספוריבוזל פירופוספט ואנזימים אחרים המעורבים בסינתזה של נוקלאוטידים אדנין. מחסור ב-ATP משפיע גם על הסינתזה של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD). מכיוון שקצב הגליקוליזה מוגבל על ידי הזמינות (כמות) של NAD, סינתזה לא מספקת של NAD תורמת לירידה נוספת ביצירת ATP ומעוררת המוליזה של תאי דם אדומים. המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי.

אבחון של חוסר פירובט קינאז

בהתבסס על קביעת פעילות פירובט קינאז באדומים אדומים, ככלל, הפעילות מצטמצמת ל-5-20% מהנורמה. כדי לאשר את האופי התורשתי של המחלה, יש צורך לבדוק את ההורים וקרובי משפחתם של החולים.

פרמטרים המטולוגיים

בדיקת דם כללית מגלה סימנים של אנמיה המוליטית לא ספרוציטית:

• ריכוז המוגלובין - 60-120 גרם/ליטר;
• המטוקריט - 17-37%;
• נורמוכרומיה;
• נורמוציטוזיס (אצל ילדים מתחת לגיל שנה ועם רטיקולוציטוזה גבוהה, מקרוציטוזיס אפשרית);
• רטיקולוציטים 2.5-15%, לאחר כריתת טחול - עד 70%;
• מאפיינים מורפולוגיים:
  • פוליכרומזיה של אריתרוציטים;
  • אניזוציטוזיס;
  • פויקילוציטוזיס;
  • נוכחות של נורמובלסטים אפשרית.

העמידות האוסמוטית של אריתרוציטים לפני הדגירה לא משתנה, לאחר הדגירה היא מצטמצמת ומתוקנת על ידי הוספת ATP.

אוטוהמוליזה מוגברת משמעותית ומתוקנת על ידי הוספת ATP, אך לא גלוקוז.

פעילות פירובט קינאז של כדוריות הדם האדומות מצטמצמת ל-5-20% מהנורמה, תכולת ה-2,3-דיפוספוגליצרט ומטבוליטים ביניים אחרים של גליקוליזה עולה פי 2-3; עקב העלייה בתכולת ה-2,3-דיפוספוגליצרט, עקומת דיסוציאציה של חמצן מוזזת ימינה (הזיקה של המוגלובין לחמצן מצטמצמת).

בדיקת הסינון מבוססת על פלואורסצנציה של NADH תחת אור אולטרה סגול: פוספואנולפירובט, NADH ולקטט דהידרוגנאז מוסיפים לדם הנבדק, מורחים על נייר סינון ונבדקים תחת אור אולטרה סגול. במקרה של מחסור בפירוובט קינאז, לא נוצר פירובט ולא נעשה שימוש ב-NADH, וכתוצאה מכך הפלואורסצנציה נמשכת 45-60 דקות. בדרך כלל, הפלואורסצנציה נעלמת לאחר 15 דקות.

תסמינים של מחסור בפירובט קינאז

ניתן לאתר את המחלה בכל גיל, אך לרוב מתבטאת בשנים הראשונות לחייו של הילד. חומרת המצב משתנה, ייתכן שתופיע אנמיה חמורה, שאינה נגרמת על ידי נטילת תרופות. צהבת מתפתחת בדרך כלל מלידה. המוליזה ממוקמת תוך תאית, מתרחשת באופן אחיד באיברים שונים המכילים תאים רטיקולואנדותליאליים. לחולים יש עור חיוור, צהבת, טחול. טחול כמעט תמיד נוכח. עם הגיל מתפתחים כולליתיאסיס, עומס ברזל משני ושינויים בעצמות השלד (עקב עירויים תכופים של כדוריות דם אדומות). משברים אפלסטיים נגרמים על ידי זיהום בנגיף הפרבו B19.

טיפול בחסר פירובט קינאז

חומצה פולית 0.001 גרם/יום מדי יום.

טיפול חלופי באמצעות כדוריות דם אדומות לשמירה על רמות המוגלובין מעל 70 גרם/ליטר.

כריתת טחול משמשת רק כאשר הצורך בעירויי תאי דם אדומים עולה על 200-220 מ"ל/ק"ג לשנה (עם רמת חום של תאי דם אדומים של 75%), טחול מלווה בכאב בהיפוכונדריה השמאלית ו/או איום של קרע בטחול, וכן במקרים של היפרספלניזם. לפני טיפול כירורגי, יש לחסן את המטופל נגד זיהום מנינגוקוקלי, פנאומוקוקלי וזיהום מסוג B של המופילוס אינפלואנזה.

לא רצוי להשתמש בסליצילטים, שכן בתנאים של מחסור בפירובט קינאז, סליצילטים מעוררים שיבוש של זרחון חמצוני במיטוכונדריה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]