אלח דם אצל ילדים

עד היום, אלח דם בילדים נותר הגורם המוביל לתמותה בבתי חולים בקרב ילדים.

במהלך 10 השנים האחרונות, הגדרת אלח דם בילדים שימשה כמו במבוגרים, עם ערכי סף קריטיים שונים של SIRS. בינתיים, ידוע כי שיעור הילדים עם מחלות נלוות (כולל הפרעות חיסוניות) בקרב ילדים חולים עם אלח דם חמור עולה על זה שבמבוגרים.

כיום, אלח דם מובן כתגובה דלקתית מערכתית עם זיהום חשוד או מוכח (ממקור חיידקי, ויראלי, פטרייתי או ריקטסיאלי).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אלח דם חמור הוא גורם המוות הרביעי בשכיחותו בקרב ילדים מתחת לגיל שנה וגורם המוות השני בשכיחותו בקרב ילדים בגילאי שנה עד 14 שנים. בשנת 1995 דווחו בארצות הברית על יותר מ-42,000 מקרים של אלח דם חיידקי או פטרייתי בילדים, עם שיעור תמותה של 10.3% (כלומר, כ-4,300 חולים, שהם 7% מכלל תמותת הילדים). עלות הטיפול באלח דם בילדים בארצות הברית היא 1.97 מיליארד דולר בשנה.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

סיווג של אלח דם

תסמונת תגובה דלקתית מערכתית - נוכחות של לפחות שניים מתוך ארבעת הקריטריונים הבאים, שאחד מהם חייב להיות טמפרטורה חריגה או ספירת תאי דם לבנים.

1. טמפרטורה מרכזית >38.5 מעלות צלזיוס או <36.0 מעלות צלזיוס,
2. טכיקרדיה, המוגדרת כקצב לב ממוצע העולה על שתי סטיות ריבועיות מנורמת הגיל (בהיעדר גירויים חיצוניים וכואבים, שימוש ארוך טווח בתרופות) למשך יותר מ-30 דקות, לילדים מתחת לגיל שנה - ברדיקרדיה, המוגדרת כקצב לב ממוצע נמוך מאחוזון הגיל העשירי (בהיעדר גירוי חיצוני של הנרתיק, שימוש בחוסמי בטא או מומי לב מולדים) הנמשך יותר מ-30 דקות,
3. קצב נשימה ממוצע העולה על שתי סטיות בריבוע מנורמת הגיל, או הצורך באוורור מכני במחלה חריפה שאינה קשורה להרדמה כללית או למחלות עצב-שריריות,
4. מספר הלויקוציטים גדול או קטן מנורמת הגיל (לא לוקופניה משנית הנגרמת מכימותרפיה) או יותר מ-10% נויטרופילים לא בשלים.

זיהום - משוער או מוכח (תרבית חיידקית, אישור היסטולוגי של זיהום, או PCR חיובי) הנגרם על ידי כל מיקרואורגניזם פתוגני, או תסמונות קליניות הקשורות לסבירות גבוהה לזיהום. עדות לזיהום כוללת ממצאים חיוביים או הסבר קליני בבדיקות הדמיה או מעבדה (לויקוציטים בנוזלי גוף סטריליים וחללים, פריחה פטכיאלית או פורפורית או פורפורה חריפה, חדירות ריאתיות בצילומי רנטגן, ניקוב מעי).

אלח דם - SIRS בנוכחות או כתוצאה מזיהום חשוד או מוכח.

אלח דם חמור הוא אלח דם בתוספת אחת מהבאים: תפקוד לקוי של איברים קרדיווסקולריים או ARDS, או שתיים או יותר תפקודים לקוי של איברים ומערכות אחרים (נשימה, כליות, נוירולוגיות, המטולוגיות, הפטוביליאריות).

הלם ספטי - אלח דם ותפקוד לקוי של איברים קרדיווסקולריים.

ההגדרה והסיווג של אלח דם בילדים התבססו על קריטריוני SIRS ששימשו בניסוי הקליני ENHANCE של חלבון C מופעל באופן רקומביננטי באלח דם חמור בילדים. המומחים לקחו בחשבון שבילדים, טכיקרדיה וטכיפניה הן תסמינים לא ספציפיים של תהליכים פתולוגיים רבים. בהקשר זה, ההבדלים העיקריים בהגדרת SIRS בין מבוגרים לילדים הם ששינויים בטמפרטורת הגוף או שינויים בספירת תאי הדם הלבנים נחוצים כדי לאבחן SIRS בילדים (לא ניתן לאבחן SIRS בילד על סמך קוצר נשימה וטכיקרדיה בלבד). בנוסף, יש לשנות חלק מהקריטריונים תוך התחשבות בגיל הילד. בפרט, ברדיקרדיה עשויה להיות סימן ל-SIRS אצל יילודים ותינוקות, בעוד שאצל ילדים גדולים יותר, קצב לב נדיר הוא סימן למצב טרום-סופני. היפותרמיה (טמפרטורת גוף מתחת ל-36 מעלות צלזיוס) עשויה גם היא להצביע על זיהום חמור, במיוחד אצל תינוקות.

טמפרטורת גוף מעל 38.5 מעלות צלזיוס מגבירה את הספציפיות ומשפיעה על אופי הטיפול הנמרץ. מדידת חום בבוהן באמצעות גישה רקתית או בית שחי אינה יכולה להיחשב מדויקת מספיק. יש למדוד חום מרכזי באמצעות רקטלית, שלפוחית השתן או קטטר מרכזי (בעורק הריאה).

אצל מבוגרים וילדים צעירים, קריטריוני האבחון להלם ספטי שונים באופן משמעותי. בפרקטיקה פדיאטרית, הלם מוגדר כטכיקרדיה (עשויה להיעדר בהיפותרמיה) עם תסמינים של ירידה בפרפוזיה (היחלשות הדופק ההיקפי בהשוואה למרכזי, שינויים במילוי שלו, עלייה בזמן מילוי הקפילרי ל-2 שניות או יותר, גפיים משוישות וקרות, ירידה בדיאורזה). יש לזכור כי אצל ילדים, לחץ דם עורקי הוא סימן מאוחר להלם, ביטוי של פירוק של מערכת הדם, כלומר הלם אצל ילד יכול להתרחש הרבה לפני הופעת לחץ דם עורקי.

יש לציין כי אין בסיס ראיות לנקודות הנ"ל, ולכן המידע המסופק מבוסס על חוות דעת מומחים ונתוני ספרות רפואית.

יש צורך לקחת בחשבון את מאפייני הגיל של החולים, שכן ההבדלים הקליניים בין SIRS לבין אי ספיקת איברים תלויים במידה רבה בשינויים הפיזיולוגיים המתרחשים בגוף הילד ככל שהוא גדל. מסיבה זו, הגדרת אלח דם אצל ילד תלויה הן בגיל הביולוגי והן בגיל בפועל ובנתוני מעבדה. בהתחשב במאפייני מהלך הספסיס, מוצעות 6 קבוצות גיל משמעותיות מבחינה קלינית ופיזיולוגית, כמו גם ערכי סף לאבחון של סימני SIRS.

קבוצות גיל של ילדים ביחס להגדרת אלח דם חמור

יילודים	0-7 ימים של חיים
יילודים	שבוע אחד - חודש אחד
תינוקות	חודש אחד - שנה אחת
ילדי גן	2-5 שנים
תלמידי בית ספר	6-12 שנים
בני נוער	גילאי 13-18

קבוצות גיל אלו נקבעו תוך התחשבות במאפייני הסיכון האפשרי לזיהומים פולשניים, ספציפיות לגיל, טיפול אנטיביוטי ושינויים פיזיולוגיים קרדיו-רספירטוריים הקשורים לגיל. מאפיין חשוב של דרגת הגיל הוא חלוקת הילודים לשתי קבוצות עד 7 ימים ומ-7 ימים עד חודש.

[ 12 ]

קריטריונים לאבחון תפקוד לקוי של איברים אצל ילדים עם אלח דם חמור

תפקוד לקוי של הלב וכלי הדם - לחץ דם עורקי למרות מתן נוזלים תוך ורידי של 40 מ"ל/ק"ג למשך שעתיים (לחץ דם סיסטולי ירד בשתי סטיות ריבועיות מהערך הנורמלי הספציפי לגיל), או צורך בתרופות ווזופרסטוריות כדי לשמור על לחץ הדם בטווח הנורמלי (דופמין או דובוטמין יותר מ-5 מק"ג/ק"ג לדקה או כל מינון של אפינפרין או נוראפינפרין), או שניים מחמשת התסמינים הבאים:

1. חמצת מטבולית (גירעון בסיסי מעל 5 מילימול/ליטר),
2. חומצת חלב מעל 4 מילימול/ליטר,
3. אוליגוריה (דיאורזה <0.5 מ"ל/ק"ג לשעה, בילודים <1 מ"ל/ק"ג לשעה),
4. הארכת זמן מילוי הקפילרי ביותר מ-5 שניות,
5. גרדיאנט טמפרטורת עור-רקטום העולה על 3 מעלות צלזיוס.

תפקוד נשימתי paO2/FiO2 <300 בהיעדר מחלת לב מולדת ציאנוטית או פתולוגיה ריאתית נלווית, או paCO2 >60 mmHg, או 20 mmHg מעל paCO2 הנורמלי, או צורך ב-FiO2 >0.5 כדי לשמור על SaO2 >92%, או צורך באוורור מכני.

תפקוד נוירולוגי לקוי <11 נקודות בסולם תרדמת גלזגו או שינוי חריף במצב הנפשי עם ירידה של 3 נקודות בסולם תרדמת גלזגו.

תפקוד לקוי המטולוגי - ספירת טסיות <80x10 ⁹ /l או ירידה של 50% מהספירה הגבוהה ביותר ב-3 הימים האחרונים (עבור חולים אונקוההמטולוגיים כרוניים).

תפקוד כלייתי לקוי - רמת הקריאטינין בפלזמה גבוהה פי 2 מהנורמה הגילית או עלתה פי 2 מערך הבסיס.

תפקוד לקוי של הכבד:

• ריכוז בילירובין כולל >68.4 מיקרומול/ליטר (למעט יילודים),
• פעילות ALT גבוהה פי 2 מהנורמה הגילית

אבחון מיקרוביולוגי של אלח דם כרוך בבדיקת מקור הזיהום הסביר ודם פריפרי. כאשר מבודד אותו מיקרואורגניזם פתוגני משני הלוקוסים, תפקידו האטיולוגי נחשב מוכח. כאשר מבודדים פתוגנים שונים ממקור הזיהום ודם פריפרי, יש להעריך את המשמעות האטיולוגית של כל אחד מהם. יש לזכור כי בקטרמיה (נוכחות מיקרואורגניזם בזרם הדם הסיסטמי) אינה סימן פתוגומוני לאלח דם. גילוי מיקרואורגניזמים ללא אישור קליני ומעבדתי של SIRS צריך להיחשב לא כאלח דם, אלא כבקטרמיה חולפת.

כאשר מבודדים מיקרואורגניזמים פתוגניים אופייניים (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, פטריות), תוצאה חיובית אחת מספיקה כדי לקבוע אבחנה. כאשר מבודדים ספרופיטים עוריים, יש צורך בשתי תרבית דם כדי לאשר בקטרמיה אמיתית.

ישנם מומחים הממליצים על טיפול מוקדם ואגרסיבי בחולי ילדים עם אלח דם חמור והלם ספטי כדי להפחית את התמותה ב-25% במהלך 5 השנים הקרובות. טיפול נמרץ מקיף לאלח דם בילדים צריך לכלול בקרת מקור (בשיתוף פעולה עם מנתחים), טיפול אנטיבקטריאלי הולם, טיפול נמרץ מקביל רב-מרכיבי ומניעת תפקוד לקוי של איברים.

[ 13 ]

טיפול באלח דם אצל ילדים

טיפול אנטיבקטריאלי

המרכיב החשוב ביותר בטיפול נמרץ בספסיס הוא אנטיביוטיקה, שכן טיפול אנטיבקטריאלי אמפירי מוקדם הולם בספסיס מסייע בהפחתת התמותה ותדירות סיבוכיו. לפיכך, יש לרשום אנטיביוטיקה לאלח דם מיד עם קביעת אבחנה נוזולוגית ולפני קבלת תוצאות המחקר הבקטריולוגי. לאחר קבלת תוצאות המחקר הבקטריולוגי, ניתן לשנות את משטר הטיפול האנטיביוטי תוך התחשבות ברגישות המיקרופלורה המבודדת.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

מינונים בודדים של אנטיביוטיקה לטיפול בספסיס בילדים

פניצילין

אמוקסיצילין/קלוולנט	30 מ"ג/ק"ג אמוקסיצילין פעמיים ביום	30-40 מ"ג/ק"ג אמוקסיצילין 3 פעמים ביום
אמפיצילין	50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	50 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום
אוקסצילין	50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	50 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום
טיקרצילין/קלוולנט	80 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום	80 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום

צפאזולינים מדור I-III ללא פעילות אנטי-פסאודומונאלית

צפאזלין	20 מ"ג/ק"ג 2-3 פעמים ביום	30 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
צפוטקסים	50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	30-50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
צפטריאקסון	50 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום	50-75 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום
צפורוקסים	50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
צפאזולינים מדור I-III עם פעילות אנטי-פסאודומונאלית
צפפימה	30 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	30 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
צפופרזון	30 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום	30 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
צפטזידיים	50 מ"ג/ק"ג 2-3 פעמים ביום	50 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
צפופרזון/סולבקטם	20 מ"ג/ק"ג צפופרזון פעמיים ביום	20 מ"ג/ק"ג צפופרזון פעמיים ביום

קרבפנמים

מרופנם	20 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	20 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום
אימיפנם/צילסטטין	| 15 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום |	15 מ"ג/ק"ג 4 פעמים ביום

אמינוגליקוזידים

אמיקצין	7.5-10 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום	10-15 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום
גנטמיצין	2-4 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום	4 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום
נטילמיצין	4-6 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום	5-7 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום

פלואורוקינולונים

ציפרופלוקסצין

לא רלוונטי

5-10 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום

תרופות בעלות פעילות אנטי-אנאירובית

מטרונידזול

3.5 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום

7.5 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום

תרופות בעלות פעילות אנטי-סטפילוקוקלית

ונקומיצין	20 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום	20-30 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום
לינזוליד	10 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום	10 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום
ריפמפיצין	5 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום	5 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום
פוסידין	20 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום	20 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום

תרופות בעלות פעילות אנטי-פטרייתית

אמפוטריצין B	0.25-1 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום	0.25-1 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום
ווריקונזול	אין נתונים	8 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום הראשון, לאחר מכן 4 מק"ג פעמיים ביום
קספופונגין	50 מ"ג/מ"ר פעם אחת ביום	50 מ"ג/מ"ר פעם אחת ביום
פלוקונאזול	10-15 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום	10-15 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום

כדי לבצע בדיקת דם מיקרוביולוגית תקינה, יש להקפיד על הכללים הבאים:

• יש לאסוף דם לבדיקה לפני מתן אנטיביוטיקה. אם כבר ניתן טיפול אנטיבקטריאלי, יש לאסוף דם לפני מתן התרופה. נטילת דם בשיא החום אינה מגבירה את רגישות השיטה.
• יש לאסוף דם לבדיקה מווריד היקפי.
• יש לאסוף דם מצנתר ורידי לצורך בדיקה מיקרוביולוגית רק אם יש חשד לאלח דם הקשור לקטטר. במקרה זה, יש לבצע מחקר בקטריולוגי כמותי בו זמנית של דם שנלקח מווריד היקפי שלם ומקטטר חשוד. אם מבודד אותו מיקרואורגניזם משתי הדגימות והיחס הכמותי בין ספירת החיידקים בדגימות הקטטר והווריד שווה או גדול מ-5, הקטטר הוא ככל הנראה מקור האלח ויש להסירו.

הכנה מדוקדקת של העור במקום ניקוב הווריד ההיקפי, פקק הבקבוק עם המדיום ושימוש במערכות איסוף דם מסחריות עם מתאם יכולים להפחית את מידת הזיהום של הדגימות ל-3% או פחות.

הבחירה האמפירית של תרופות אנטיבקטריאליות כבר בשלב הראשון של הטיפול קובעת את השימוש באנטיביוטיקה בעלת ספקטרום פעילות רחב מספיק, לעיתים בשילוב, בהתחשב ברשימה הנרחבת של פתוגנים פוטנציאליים בעלי רגישויות שונות. כאשר הנגע הראשוני ממוקם בחלל הבטן ובלוע הפה, יש לחשוד גם בהשתתפות של מיקרואורגניזמים אנאירוביים בתהליך הזיהומי. פרמטר נוסף הקובע את תוכנית הטיפול האמפירית הראשונית לאלח דם הוא חומרת המחלה. לאלח דם חמור עם MOF יש שיעור תמותה גבוה יותר והלם ספטי סופני, לכן, יש לבצע את השימוש במשטר הטיפול האנטיבקטריאלי המקסימלי בילד עם אלח דם חמור בשלב המוקדם ביותר של הטיפול. בשל העובדה ששימוש מוקדם בטיפול אנטיבקטריאלי הולם מפחית את הסיכון למוות, גורם יעילות האנטיביוטיקה צריך לגבור על עלותו.

בנוסף, הבחירה הרציונלית של משטר הטיפול האנטיבקטריאלי הראשוני עבור אלח דם תלויה לא רק בלוקליזציה של מקור (מוקד) הזיהום, אלא גם בתנאי התרחשות הזיהום (נרכש בקהילה או בית חולים). כמו כן, יש צורך לתכנן לא רק את כיסוי כל הפתוגנים הפוטנציאליים, אלא גם את האפשרות להשתתף בתהליך הזיהומי של זני מיקרואורגניזמים עמידים לתרופות מרובות (מה שנקרא מיקרואורגניזמים בעייתיים) בבית החולים. אלה כוללים חיידקים רבים בעלי גרם חיובי (סטפילוקוקים עמידים למתיצילין, פנאומוקוקים עמידים לפניצילין, אנטרקוקים עמידים לתרופות מרובות) וחיידקים בעלי גרם שליליים (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp). בהקשר זה, משטר הטיפול האמפירי האופטימלי עבור אלח דם בית חולים חמור הוא שימוש בקרבפנמים (מרופנם, אימיפנם) כתרופות בעלות ספקטרום הפעילות הרחב ביותר ורמת העמידות הנמוכה ביותר מבין זני החיידקים ה"בעייתיים" של גרם שליליים. כאשר רושמים אימיפנם לילד, יש לזכור כי יש להשתמש בתמיסה המוכנה תוך שעה, אחרת היא הופכת לבלתי שמישה (כלומר, לא מקובל לתת את התרופה מבקבוק אחד למטופל תוך 24 שעות). בנוסף, מרופנם חודר לרקמת המוח טוב יותר ולכן משמש כתרופה המועדפת לאלח דם על רקע דלקת קרום המוח, בעוד שאימיפנם, עם חדירות לקויה של ה-BBB, יכול לגרום להתקפים כתוצאה מפעולת רכיב הצילאסטטין.

טיפול אנטיבקטריאלי לאלח דם עם מיקוד עיקרי לא ידוע

תנאי התרחשות	תרופות קו ראשון	תרופות אלטרנטיביות
אלח דם שפותח בקהילה	אמוקסיצילין/קלוולנט (סולבקטם) ± אמינוגליקוזיד	ציפרופלוקסצין + מטרונידזול
	אמפיצילין/סולבקטם + אמינוגליקוזיד
	צפטריאקסון ± מטרונידזול
	צפוטקסים ± מטרונידזול
אלח דם נרכש בבית חולים ללא MODS	צפפים ± מטרונידזול	מרופנם
	צפופרזון/סולבקטם	אימיפנם
		צפטזידים ± מטרונידזול
		ציפרופלוקסצין + מטרונידזול
אלח דם שפותח במסגרת בית חולים, נוכחות של MODS	מרופנם	צפפים + מטרונידזול
	אימיפנם	צפופרזון/סולבקטם
		ציפרופלוקסצין ± מטרונידזול

אם משטרי הטיפול המצוינים אינם יעילים, יש להעריך את כדאיות מתן נוסף של ונקומיצין או לינזוליד, כמו גם נוגדי פטריות סיסטמיים (פלוקונאזול, קספופונגין, ווריקונאזול).

כאשר מזוהה מיקרואורגניזם משמעותי מבחינה אטיולוגית מהדם או ממקור הזיהום העיקרי, ניתן לבצע טיפול אתיוטרופי תוך התחשבות ברגישות, מה שמגדיל משמעותית את יעילות הטיפול.

המלצות לטיפול אתיוטרופי בספסיס

סטרפטוקוקוס וירידנס

סטרפטוקוקוס דלקת ריאות

אנטרוקוקוס פאקליס

בורכולדנה צפציקה

אורגניזמים גראם-חיוביים
סטפילוקוקוס אאורוס, סטפילוקוקוס אפידרמידס	אוקסצילין	אמוקסיצילין/קלוולנט
	צפאזולין	צפורוקסים
אוה
סטפילוקוקוס אאורוס, סטפילוקוקוס אפידרמידס	ונקומיצין	ריפמפיצין + קו-טרימוקסאזול (ציפרופלוקסצין)
	לינזוליד
פותח		פוסידין + קו-טרימוקסאזול (ציפרופלוקסצין)
אמפיצילין	ונקומיצין
בנזילפניצילין	צפוטקסים
	צפטריאקסון
צפוטקסים	אמפיצילין
צפטריאקסון	בנזילפניצילין
צפפימה	ונקומיצין
	מרופנם
	אימיפנם
אמפיצילין + גנטמיצין	ונקומיצין ± גנטמיצין
	לינזוליד
אנטרוקוקוס פאסיום	לינזוליד	ונקומיצין + גנטמיצין
אורגניזמים גראם-שליליים
אי קולי,	אמוקסיצילין/קלוולנט	מרופנם
P mirabilis	צפוטקסים	אימיפנם
	צפטריאקסון	צפפימה
		ציפרופלוקסצין
ק. דלקת ריאות	מרופנם	אמיקצין
פ וולגריס	אימיפנם	צפפימה
		צפופרזון/סולבקטם
		צפוטקסים
		צפטריאקסון
		ציפרופלוקסצין
מיני אנטרובקטר	מרופנם	אמיקצין
מיני ציטרובקטר	אימיפנם	צפוטקסים
מיני סראטיה	צפפימה	צפטריאקסון
		ציפרופלוקסצין
אצינטובקטר spp	מרופנם	אמפיצילין/סולבקטם
	אימיפנם	צפטזידיים + אמיקסין
	צפופרזון/סולבקטם	ציפרופלוקסצין + אמיקסין
פ. אירוגינוזה	מרופנם	צפופרזון/סולבקטם + אמיקסין
	צפטזידיים + אמיקסין	ציפרופלוקסצין ± אמיקסין
	צפפימה + אמיקסין	אימיפנם
מרופנם	צפטזידיים
ציפרופלוקסצין	צפופרזון
	קו-טרימוקסאזול
סטנוטרופומונס מלטופיליה	קו-טרימוקסאזול	טיקרצילין/קלוולנט
מיני קנדידה	פלוקונאזול	ווריקונזול
	קספופונגין	אמפוטריצין B

מיקרואורגניזמים אנאירוביים אינם בעלי משמעות קלינית בכל צורות הספסיס, אלא בעיקר כאשר המוקד העיקרי ממוקם בחלל הבטן (בדרך כלל Bacteroides spp.) או ברקמות רכות (Clostridium spp. וכו'). במקרים אלה, מומלץ לרשום משטרי טיפול אנטיבקטריאליים עם פעילות אנטי-אנאירובית. β-לקטמים וקרבפנמים מוגנים מפגינים פעילות גבוהה כנגד מיקרואורגניזמים אנאירוביים וניתן להשתמש בהם כטיפול יחיד. לצפלוספורינים, אמינוגליקוזידים ופלואורוקינולונים (למעט מוקסיפלוקסצין) אין פעילות משמעותית קלינית כנגד אנאירוביים, ולכן יש לשלב אותם עם מטרונידזול.

אלח דם פטרייתי נחשב לצורה החמורה ביותר של המחלה, עם שיעור תמותה העולה על 50%. בטיפול נמרץ, אלח דם פטרייתי מתייחס לרוב לקנדידהמיה ולקנדידה מפושטת חריפה. קנדידמיה היא בידוד יחיד של מיני קנדידה במהלך תרבית דם, הנלקחת בתקופה של עלייה בטמפרטורת הגוף מעל 38 מעלות צלזיוס או בנוכחות סימנים אחרים של SIRS. קנדידה מפושטת חריפה מובנת כשילוב של קנדידה עם סימנים מיקולוגיים או היסטולוגיים של נזק לרקמות עמוקות או בידוד של מיני קנדידה משני מיקומים או יותר בגוף, שהם בדרך כלל סטריליים.

למרבה הצער, אפשרויות הטיפול בספסיס פטרייתי מוגבלות כיום לארבע תרופות: אמפוטריצין B, קספופונגין, פלוקונאזול ווריקונאזול. בבחירת תרופה נגד פטריות, חשוב להכיר את הסוג של קנדידה, מכיוון שחלקן (C. glabrata, C. krusei, C parAPSilosis) עמידות לרוב לאזולים, אך נותרות רגישות לאמפוטריצין B ולקספופונגין, שהוא הרבה פחות רעיל למקרואורגניזם. בנוסף, יש לזכור כי השימוש התכוף באופן בלתי מוצדק בפלוקונאזול למניעת זיהום-על פטרייתי מוביל לבחירת זני C albicans העמידים גם הם לאזולים, אך בדרך כלל רגישים לקספופונגין.

יש לזכור כי השימוש בטיפול אנטיבקטריאלי אינו אומר צורך במתן בו זמנית של תרופות נגד פטריות למניעת זיהום-על פטרייתי. השימוש בתרופות נגד פטריות למניעה ראשונית של קנדידה פולשנית מומלץ רק לחולים בסיכון גבוה לפתח סיבוך זה (לידה פגה, דיכוי חיסוני, ניקוב חוזר של המעי).

בבחירת משטר טיפול אנטיבקטריאלי, יש לקחת בחשבון גם את תפקודי הכבד והכליות. באי ספיקת כליות חריפה, אמינוגליקוזידים וונקומיצין אינם ניתנים לשימוש, יש צורך בהתאמת מינון של פלוקונאזול, ובאי ספיקת כליות חריפה והיפרבילירובינמיה של יילודים, אין להשתמש בצפטריאקסון, מטרונידזול ואמפוטריצין B.

קריטריונים להלימות של טיפול אנטיבקטריאלי לאלח דם:

• דינמיקה חיובית של תסמיני האיברים העיקריים של זיהום.
• אין סימנים של SIRS.
• נורמליזציה של תפקוד מערכת העיכול.
• נורמליזציה של מספר הלויקוציטים בדם ונוסחת הלויקוציטים.
• תרבית דם שלילית.

הימשכות סימן אחד בלבד לזיהום חיידקי (חום או לויקוציטוזיס) אינה נחשבת אינדיקציה מוחלטת להמשך טיפול אנטיבקטריאלי. חום תת-חום מבודד (טמפרטורה מקסימלית ביום בטווח של 37.9 מעלות צלזיוס) ללא צמרמורות ושינויים בבדיקת הדם בדרך כלל אינו מהווה אינדיקציה להמשך טיפול אנטיביוטי, כמו גם הימשכות לויקוציטוזיס בינונית (9-12x10 ⁹ /l) בהיעדר הסטה שמאלה וסימנים אחרים לזיהום חיידקי.

בהיעדר תגובה קלינית ומעבדתית יציבה לטיפול אנטיבקטריאלי הולם תוך 5-7 ימים, יש צורך בבדיקה נוספת (אולטרסאונד, CT, MRI וכו') כדי לאתר סיבוכים או מוקד זיהומי בלוקליזציה אחרת. בנוסף, יש לזכור שבספסיס על רקע אוסטאומיאליטיס, אנדוקרדיטיס, דלקת קרום המוח המוגלתית, יש צורך בטיפול אנטיבקטריאלי ממושך יותר עקב הקושי להשיג ריכוזים יעילים של תרופות באיברים הנ"ל. עבור זיהומים הנגרמים על ידי S. aureus, מומלץ בדרך כלל קורסים ארוכים יותר של טיפול אנטיביוטי (2-3 שבועות).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

טיפול עירוי-עירוי של אלח דם

טיפול אינטנסיבי בעירוי נחשב לטיפול הראשוני בספסיס. מטרותיו הן להשלים את הגירעון בנפח הדם במחזור הדם ולהשיב זרימת דם מספקת לרקמות, להפחית את ריכוז הפלזמה של מטבוליטים רעילים וציטוקינים מעודדי דלקת, ולנרמל הפרעות הומאוסטטיות.

במקרה של לחץ דם נמוך סיסטמי, יש צורך לתת נוזלים דרך הווריד בנפח של 40 מ"ל/ק"ג למשך שעתיים. לאחר מכן, יש לקבל את כמות הנוזלים היומית המרבית המותרת לגילו, במידת הצורך - על רקע טיפול משתן.

נכון לעכשיו, אין המלצות ברורות לגבי בחירת סוג מצע העירוי עבור אלח דם בילדים. ניתן להשתמש הן בקריסטלואידים (תמיסות מלח מאוזנות, תמיסת נתרן כלורי איזוטונית, תמיסת גלוקוז 5%) והן בקולואידים (אלבומין, תמיסות עמילן הידרוקסיאתיל). תמיסות קריסטלואידים אינן משפיעות לרעה על המוסטאזיס, אינן גורמות לתגובות אנפילקטואידיות, בעוד שקולואידים מסתובבים במיטת כלי הדם זמן רב יותר על רקע תסמונת דליפה מעגלית ומעלים את ה-CCP במידה רבה יותר. באופן כללי, הניסיון בשימוש בקולואידים סינתטיים בילדים (במיוחד יילודים) נמוך משמעותית מאשר אצל חולים בוגרים. בהקשר זה, אצל יילודים וילדים בשנה הראשונה לחיים עם היפווולמיה, קריסטלואידים בשילוב עם תמיסות אלבומין (10-20 מ"ל/ק"ג) נחשבים לתרופות המועדפות. אצל ילדים גדולים יותר, הרכב תוכנית הטיפול בעירוי אינו שונה מזה של מבוגרים ותלוי במידת ההיפווולמיה, נוכחות ושלב של DIC, נוכחות בצקת פריפרית וריכוז אלבומין בדם. אין לתת תמיסות סודה או טרומטמול (טריסאמין) בערכי pH > 7.25.

יש לזכור שבמצב של ARDS חמור, אלבומין הניתן דרך הווריד חודר לאינטרסטיציום הריאתי ויכול להחמיר את חילוף הגזים. מסיבה זו, במצב של ARF חמור, יש צורך לתת מינון ניסיון של 5 מ"ל/ק"ג של אלבומין ולהפסיק את העירוי כדי להעריך את חילוף הגזים; אם אין הידרדרות בחמצון תוך 30 דקות, ניתן לתת את כמות האלבומין הנותרת. עירוי של FFP וקריופרציפיטט מסומן רק בנוכחות סימנים קליניים של DIC. באשר לעירוי של אריתרוציטים, אין המלצות חד משמעיות לשימוש בהם בספסיס בילדים. רוב המומחים ממליצים לשמור על רמת המוגלובין של 100 גרם/ליטר בספסיס. תנאי חובה לעירוי FFP ואריתרוציטים מתורם הוא שימוש במסנני לויקוציטים, מכיוון שליקוציטים מתורם ממלאים תפקיד מוביל בהחמרת הביטויים של SIRS ו-ARDS.

טיפול אינוטרופי ווזואקטיבי בספסיס

אם לאחר מתן תוך ורידי של 40 מ"ל/ק"ג נוזל למשך שעתיים או הגעה ללחץ ורידי מרכזי של 10-12 מ"מ כספית, לחץ הדם נשאר מתחת לנורמה הגילית, יש להתחיל עירוי של קטכולאמינים (דופמין, דובוטמין, אפינפרין, נוראפינפרין). עקב חוסר האפשרות להשתמש בקטטר סוואן-גנץ ובשיטת התרמודילושן למדידת CO בילדים, בבחירת קטכולאמין, יש צורך להתמקד בנתוני אקו לב. אם יש ירידה ב-LVEF ל-40% או פחות, יש להתחיל עירוי של דופמין או דובוטמין במינון של 5-10 מק"ג/(ק"ג × דקה). שילוב של עירוי דופמין ודובוטמין אפשרי אם טיפול יחיד עם אחד מהם במינון של 10 מק"ג/(ק"ג × דקה) אינו מוביל לייצוב המודינמי. אם נצפה לחץ דם סיסטמי על רקע של מקטע חילוף חלקים LVEF תקין (מעל 40%), התרופות המועדפות הן נוראדרנלין או אפינפרין (במינון של 0.02 מק"ג/ק"ג לדקה ומעלה - עד להשגת ערך לחץ דם מקובל). עירוי אפינפרין מותווה גם כאשר מקטע חילוף חלקים LVEF יורד, אם מתן שילוב של דופמין ודובוטמין [במינון של לפחות 10 מק"ג/(ק"ג × דקה) כל אחד] אינו מספיק לשמירה על זרימת דם יציבה.

חשוב לזכור שחוק פרנק-סטארלינג אינו פועל אצל ילדים צעירים, והדרך היחידה לפצות על ירידה בתפוקת הלב היא קצב לב גבוה. בהקשר זה, אי אפשר להילחם בטכיקרדיה אצל ילד, וכל תרופה אנטי-אריתמית היא התווית נגד במצבים של תפוקת לב נמוכה.

תמיכה תזונתית

התפתחות טרשת נפוצה בספסיס מלווה בדרך כלל בהיפרמטבוליזם. אוטוקניבליזם (כיסוי צורכי האנרגיה על חשבון חומר התאים של האדם עצמו) מוביל להחמרת ביטויי הטרשת הנפוצה. בהקשר זה, תמיכה תזונתית נאותה ממלאת את אותו תפקיד חשוב בספסיס כמו טיפול אנטיביוטי. בחירת שיטת התמיכה התזונתית תלויה במידת החסר התזונתי ובהפרעה במערכת העיכול - תזונה אנטרלית דרך הפה, תזונה דרך צינור, תזונה פרנטרלית, תזונה מעורבת.

יש להתחיל הזנה אנטרלית מוקדם ככל האפשר, אם אפשר - בתוך 24-36 השעות הראשונות לאחר אשפוז הילד ביחידה לטיפול נמרץ. כתערובת התחלתית להזנה אנטרלית, יש צורך להשתמש בפורמולות אנטרליות לילדים חצי-אלמנטריות, ולאחר מכן (על רקע נורמליזציה של תפקוד מערכת העיכול) מעבר לפורמולות חלב סטנדרטיות מותאמות. נפח ההזנה ההתחלתי הוא 3-4 מ"ל/ק"ג, ולאחר מכן עלייה הדרגתית לנורמה הגילית תוך 2-3 ימים.

הזנה פרנטרלית בספסיס מסומנת כאשר לא ניתן לבצע הזנה אנטרלית מלאה, היא אינה שונה מזו שבמצבים אחרים. הדבר היחיד שיש לזכור הוא שבשלב האקוטי יש צורך להכניס את כמות האנרגיה המינימלית לגיל נתון, ובשלב ההיפרמטבוליזם היציב מכניסים את כמות האנרגיה המקסימלית. ישנן עדויות לכך שהעשרה של הזנה אנטרלית ופרנטרלית בגלוטמין (דיפפטיבן) בספסיס מסייעת בהפחתת תמותה ותחלואה בבתי חולים.

התוויות נגד לכל תמיכה תזונתית:

• הלם עמיד (היפוטנסיה עקב עירוי של אפינפרין או נוראפינפרין במינון של יותר מ-0.1 מק"ג/ק"ג לדקה).
• היפוקסמיה עורקית בלתי מבוקרת.
• חמצת מטבולית לא מפוצה.
• היפוולמיה לא מתוקנת.

חלבון C מופעל

הופעתו של חלבון C פעיל (Zigris), המבוססת על נתונים שהתקבלו במחקרים רב-מרכזיים (PROWESS, ENHANCE), הפכה לפריצת דרך משמעותית בטיפול בספסיס חמור במבוגרים. בינתיים, המחקר על יעילותו של חלבון C פעיל בילדים (RESOLVE) לא הושלם נכון לכתיבת הנחיה זו. אף על פי כן, הנתונים הראשוניים שהתקבלו מאפשרים לנו להמליץ על מתן חלבון C פעיל בספסיס חמור עם MOF ובילדים.

אינדיקציות לשימוש בחלבון C פעיל בילדים כוללות נוכחות של אי ספיקת נשימה חריפה או אי ספיקת נשימה חריפה על רקע אלח דם. תפקוד לקוי של מערכת הלב וכלי הדם, כפי שמיושמת במתן חלבון C פעיל, מובן כצורך בעירוי של >5 מק"ג/ק"ג לדקה של דופמין או דובוטמין, או אפינפרין/נוראפינפרין/פנילאפרין בכל מינון, למרות מתן של 40 מ"ל/ק"ג נוזל במשך שעתיים. תפקוד לקוי של מערכת הנשימה מובן כצורך באוורור מכני פולשני על רקע אלח דם. מאפיין מיוחד של השימוש בחלבון C פעיל הוא מתן שלו ב-24 השעות הראשונות מתחילת האינדיקציות הנ"ל. על פי מחקר ENHANCE, התמותה בקבוצת החולים שהחלו עירוי של חלבון C פעיל ב-24 השעות הראשונות לאחר תחילת תפקוד לקוי של האיברים הייתה נמוכה יותר מאשר בקבוצה עם תחילת עירוי מאוחרת יותר. התרופה ניתנת דרך הווריד בטפטוף במשך 24 שעות במינון של 24 מק"ג/ק"ג לשעה.

במהלך התערבויות פולשניות אבחנתיות וטיפוליות, נדרשת הפסקה בעירוי התרופה. ניטור פרמטרי קרישה יכול לסייע בזיהוי חולים עם סיכון גבוה יותר לדימום, אך תוצאותיו אינן משמשות בסיס להתאמת מינון התרופה. OPN ו- HD אינם נחשבים להתווית נגד לטיפול בחלבון C פעיל, בעוד שהתאמת מינון על רקע שיטות ניקוי רעלים חוץ-גופיות תחת הפריניזציה מערכתית אינה נדרשת.

הפסקות בעירוי חלבון C פעיל במהלך פרוצדורות פולשניות - פעולות מומלצות

הליכים "קטנים"
צנתור של עורק הרדיאלי או הירך	יש להפסיק את העירוי שעתיים לפני ההליך ולחדש אותו מיד לאחריו אם אין דימום.
צנתור ורידים הירך
החלפת צינור אינטובציה או טרכאוסטומיה (אם לא במקרה חירום)
פרוצדורות פולשניות יותר
החדרת קטטר ורידי מרכזי או קטטר סוואן-גנץ (לתוך הווריד התת-בריחי או הווריד הצווארי)	יש להפסיק את העירוי שעתיים לפני ההליך ולחדש אותו שעתיים לאחריו אם אין דימום.
ניקור מותני
ניקוז חזה או בדיקת חזה, בדיקת פרצנטזה, ניקוז מלעורי, נפרוסטומיה, גסטרוסקופיה (ביופסיה אפשרית), טיפול כירורגי בפצע (כיב דקוביטלי, פצע נגוע, החלפת חבישה על חלל הבטן הפתוח וכו').
הליכים "גדולים"
ניתוח (ניתוח לפרוטומיה, ניתוח בית חזה, טיפול כירורגי ממושך בפצע וכו')	יש להפסיק את העירוי שעתיים לפני ההליך ולחדש אותו 12 שעות לאחר סיומו.
קטטר אפידורלי	אין להשתמש בדרוטרקוגין אלפא (מופעל) במהלך צנתור אפידורלי או להתחיל עירוי התרופה 12 שעות לאחר הוצאת הקטטר.

התוויות נגד ואמצעי זהירות בעת שימוש ב-aRS

התוויות נגד

אמצעי זהירות

דימום פנימי פעיל שבץ מוחי דימומי לאחרונה (בתוך 3 חודשים) ניתוח מוח או חוט שדרה לאחרונה (בתוך חודשיים) או פגיעת ראש חמורה המחייבת אשפוז טראומה עם סיכון מוגבר לדימום מסכן חיים (למשל, פגיעה בכבד, פגיעה בטחול או שבר מסובך באגן) חולים עם קטטר אפידורלי חולים עם גידול תוך גולגולתי או הרס מוחי שאובחן על ידי פריצה מוחית

הפרין במינון של >15 יחידות לק"ג לשעה יחס מנורמל בינלאומי (INR) >3 ספירת טסיות דם <30,000/ mm3 גם אם הספירה עולה לאחר עירויי טסיות דם (ארה"ב). זוהי התווית נגד לפי הקריטריונים של הסוכנות האירופית להערכת תרופות. דימום במערכת העיכול לאחרונה (בתוך 6 שבועות) מתן טיפול טרומבוליטי לאחרונה (בתוך 3 ימים) מתן נוגדי קרישה דרך הפה או מעכבי גליקופרוטאין IIb/IIIa לאחרונה (פחות מ-7 ימים) שימוש לאחרונה (פחות מ-7 ימים) באספירין >650 מ"ג/יום או במעכבי טסיות דם אחרים שבץ איסכמי לאחרונה (פחות מ-3 חודשים) מום עורקי-ורידי תוך-גולגולתי היסטוריה של דיאתזה דימומית אי ספיקת כבד כרונית קשה כל מצב אחר שבו דימום מהווה סיכון משמעותי או דימום שיהיה קשה במיוחד לטיפול בשל מיקומו.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

גלוקוקורטיקואידים

נתונים עדכניים מצביעים על כך שהשימוש במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים (בפרט, מתילפרדניזולון, בטאמתזון) בהלם ספטי אינו מפחית את התמותה, אך מלווה בעלייה בשכיחות הסיבוכים המוגלתיים-ספטיים. הגלוקוקורטיקואיד היחיד המומלץ כיום לשילוב בטיפול המורכב בספסיס הוא הידרוקורטיזון במינון של 3 מ"ג/ק"ג ליום (ב-3-4 זריקות). האינדיקציות לכך הן די צרות:

• הלם ספטי עמיד לקטכולאמינים,
• אלח דם חמור עקב אי ספיקת בלוטות יותרת הכליה (ריכוז קורטיזול בפלזמה נמוך מ-55 ננומול/ליטר אצל יילודים ופחות מ-83 ננומול/ליטר אצל ילדים גדולים יותר).

אימונוגלובולינים

השימוש באימונוגלובולינים תוך ורידיים במסגרת טיפול אימונו-החלפתי לאלח דם חמור הוא השיטה היחידה המוכחת לתיקון אימונו נכון לעכשיו. התוצאות הטובות ביותר הושגו עם הכנסת שילוב של ו-(פנטגלובין). התרופה ניתנת במינון של 5 מ"ל/ק"ג למשך 3 ימים. בהלם ספטי, מותר לתת 10 מ"ל/ק"ג ביום הראשון ו-5 מ"ל/ק"ג ביום שלמחרת.

נוגדי קרישה

על מנת למנוע סיבוכים תרומבואמבוליים בחולים עם אלח דם, יש צורך לתת הפרין נתרן (200 יחידות/ק"ג ליום). בנוכחות טרומבוציטופניה, יש לתת עדיפות להפרינים בעלי מולקולות נמוכות. מניעת היווצרות כיבי לחץ במערכת העיכול.

כמו אצל חולים בוגרים, אצל ילדים גדולים יותר (מעל גיל שנה) יש צורך למנוע היווצרות כיבי לחץ באזור הקיבה והתריסריון. התרופה המועדפת היא מעכב משאבת הפרוטונים אומפרזול. בספסיס חמור או בהלם ספטי, היא ניתנת דרך הווריד במינון של 1 מ"ג/ק"ג (לא יותר מ-40 מ"ג) פעם ביום.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

שליטה גליקמית

הנתונים שהתקבלו בקבוצת חולים בוגרים, לפיהם התמותה מאלח דם מופחתת על ידי בקרת גליקמיה עם אינסולין (שמירה על ריכוז גלוקוז בפלזמה ברמה של 4.4-6.1 מילימול/ליטר), אינם ניתנים להיקרש גם לילדים צעירים (ובהתאם, לאלו בעלי משקל גוף נמוך). הסיבה לכך היא הקשיים הטכניים במינון ובמתן מדויקים של אינסולין בילדים במשקל של פחות מ-10 ק"ג. בחולים אלו, הסיכון להיפרגליקמיה שתהפוך להיפוגליקמיה הוא גבוה ביותר.

בהתבסס על האמור לעיל, ככל הנראה יש לבצע בקרת גליקמיה (שמירה על ריכוזי גלוקוז בפלזמה באמצעות אינסולין בטווח של 4.5-6.1 מילימול/ליטר) אצל ילדים במשקל 15 ק"ג ומעלה.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]