חוסר במעכב C1.

מחסור במעכב Cl (C1I) מוביל להתפתחות תסמונת קלינית אופיינית - אנגיואדמה תורשתית (HAE). הביטוי הקליני העיקרי של אנגיואדמה תורשתית הוא בצקת חוזרת, אשר עלולה לסכן את חיי המטופל אם היא מתפתחת באזורים חיוניים.

פתוגנזה של מחסור במעכבי Cl

החסר נגרם על ידי מוטציה בגן של מעכב Cl, פרוטאז סרין אשר מנטרל את רכיבי המשלים C1r ו-Cls, כמו גם את מערכת קליקריין-קינין ואת הגורמים המופעלים XI ו-XII של מפל הקרישה. למרות שמעכב C1 אינו מעכב פלסמין משמעותי, הוא נצרך על ידי פלסמין, ובהיעדרו, הפעלת פלסמין היא אחד הגורמים החשובים ביותר לאפיזודות בצקת. הסיבה העיקרית לעלייה בחדירות כלי הדם ב-HAE היא עודף ברדיקינין, שהוא תוצאה של פרוטאוליזה מוגזמת של קינינוגן מולקולרי גבוה על ידי קליקריין.

חסר מולד ב-C1I הוא הפרעה אוטוזומלית דומיננטית עם פיזור גזעי ומיני שווה והוא הנפוץ ביותר מבין כל פגמי המשלים. שלושה סוגים עיקריים של פגמים נבדלים בחולים עם אנגיואדמה תורשתית: ב-85% מהמקרים, יש ירידה או היעדר של מעכב Cl עקב תעתוק לקוי; בנוכחות מוטציה של missense במרכז הפעיל, ריכוז מעכב ה-Cl עשוי להיות תקין או אף מוגבר, אך החלבון אינו מתפקד. HAE מסוג III נגרם על ידי נוכחות נוגדנים עצמיים למעכב Cl.

תסמינים של מחסור במעכב Cl

סימני המחלה בחולים עם אנגיואדמה תורשתית נצפים בעיקר בשנים הראשונות לחיים. ברוב המקרים המתוארים בספרות, ביטוי המחלה התרחש לפני גיל 18, אם כי ישנם מקרים של גילוי ראשוני של המחלה בגיל 52. מבחינה קלינית, אנגיואדמה תורשתית מאופיינת בבצקת בחלקים שונים של הגוף. בצקת מופיעה במהירות, מגיעה למקסימום תוך 1-2 ימים וחולפת באופן ספונטני לאחר 3-4 ימים. בצקת בדרך כלל אינה מלווה בפריחה, גירוד, שינוי צבע העור ותסמיני כאב. עם זאת, בצקת של דופן המעי יכולה להתבטא ככאבי בטן עזים. בהקשר זה, חולים עם ביטויים מסוג זה של אנגיואדמה תורשתית הם נושאים תכופים להתערבויות כירורגיות. אצל חלק מהחולים, אובדן תיאבון, הקאות והתכווצויות בטן הם הביטויים הקליניים היחידים של אנגיואדמה תורשתית, ללא בצקת תת עורית. בצקת של הגרון היא לעתים קרובות קטלנית, במיוחד אצל ילדים צעירים. הגורמים המעוררים בצקת אינם מוגדרים, אם כי חולים מקשרים לעתים קרובות התקפים עם לחץ, טראומה קלה, בדרך כלל עם בצקת של הגפיים. בצקת בפנים ובדרכי הנשימה עלולה להופיע לאחר עקירת שן או כריתת שקדים.

אבחון של חוסר במעכב Cl

רמת Cl-I התקינה היא 0.15-0.33 גרם/ליטר למבוגרים ו-0.11-0.22 גרם/ליטר לילדים. הפעילות התפקודית של Cl-I בילדים בשנה הראשונה לחיים היא 47-85% מזו שבמבוגרים. ירידה בריכוז C1I או ירידה משמעותית בפעילות התפקודית של C1I היא אבחנתית. במהלך התקף חריף של אנגיואדמה תורשתית, יש ירידה משמעותית בכותרים המוליטיים של C4 ו-C2, ובניגוד לחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית ומחלות קומפלקס חיסוני אחרות, רמת C3 נשארת תקינה. בשל סוג התורשה האוטוזומלי הדומיננטי, לחולים עם אנגיואדמה תורשתית יש לעיתים קרובות היסטוריה משפחתית חיובית.

טיפול בחסר במעכבי Cl

סוגים שונים של תרופות הוצעו לטיפול באנגיואדמה תורשתית. ניתן לחלק אותן לקבוצות הבאות:

אנדרוגנים. בשנת 1960, הוכח לראשונה כי למתילטסטוסטרון יש השפעה מניעתית בולטת על חומרת ותדירות התקפי HAE. בשנת 1963, הושגה אנלוג סינתטי של מתינילטסטוסטרון, דנזול. הפעולות הפרמקולוגיות העיקריות של התרופה הן עיכוב גונדוטרופינים, דיכוי סינתזת הורמוני מין וקשירה תחרותית לקולטני פרוגסטרון ואנדרוגן. דנזול משמש לטיפול באנדומטריוזיס, גינקומסטיה, איבוד דם מוגבר הקשור למחזור החודשי, המופיליה A ו-B להפחתת דימום, ובתרומבוציטופניה אידיופטית, שם התרופה יכולה לסייע בהגדלת ספירת טסיות הדם. דנזול הוכח כמגביר את ריכוזי Cl-I ברוב החולים עם אנגיואדמה תורשתית. למרות שדנזול הוא אחד הסוכנים הנפוצים ביותר בטיפול מניעתי של אנגיואדמה תורשתית, מנגנון הפעולה שלו נותר לא ידוע. למרבה הצער, עם שימוש מניעתי ממושך, נצפית נוכחות של תופעות לוואי אופייניות לתרופות מסוג אנדרוגן. יש נטייה להשמנת יתר, אמנוריאה, ירידה בחשק המיני, עלייה ברמות האמינוטרנספראזות ובכולסטרול, התכווצויות שרירים, כאבי שרירים, עייפות מוגברת, כאבי ראש. השימוש בתרופה בילדים ובנשים בהריון מוגבל במיוחד.

תרופות אנטי-פיברינוליטיות. השימוש המוצלח הראשון בתרופות אנטי-פיברינוליטיות באנגיואדמה תורשתית תואר על ידי רופאים שוודים. חומצה אלפא-אמינוקפרואית, שהיא מעכבת פלסמין, וחומצה טרנקסמית ניתנות לשימוש בהצלחה חלקית כדי למנוע התקפי אנגיואדמה תורשתית, במיוחד כאשר לא ניתן להשתמש בדנזול. בהתקפים חריפים של אנגיואדמה תורשתית, טיפול בתרופות אלו אינו יעיל. לחומצה אלפא-אמינוקפרואית יש את תופעות הלוואי הבאות: בחילות, כאבי ראש, שלשולים, מיוזיטיס, נטייה לפתח פקקת.

עירויי פלזמה טרייה ו-Cl-I מטוהר. ככלל, כאשר מתרחשת אנגיואדמה תורשתית, עירוי פלזמה טרייה קפואה מפחית את עוצמת הבצקת תוך דקות. עם זאת, פלזמה טרייה קפואה המכילה Cl-I מכילה גם את כל שאר רכיבי המשלים, שנוכחותם בתכשיר המועבר עלולה להחמיר את מצבו של המטופל. יתר על כן, פלזמה טרייה קפואה היא מקור אפשרי לזיהומים ויראליים כמו HIV, הפטיטיס B ו-C. בשנים האחרונות, קריופרציפיט Cl-I נמצא בשימוש מוצלח במדינות רבות. מכל הבחינות, Cl-I היא תרופה אידיאלית לחולים בסיכון גבוה לפתח בצקת בדרכי הנשימה העליונות ולחולים בהם השימוש בדנזול אינו מוביל לעלייה בריכוזי Cl-I או שהוא התווית נגד.

לסיכום, יש לקחת בחשבון את הגישה התלת-שלבית לטיפול באנגיואדמה תורשתית: טיפול מונע ארוך טווח, טיפול מונע קצר טווח לפני התערבות מתוכננת, וטיפול בהתקפים חריפים של אנגיואדמה תורשתית. כיום, טיפול מונע ארוך טווח מתבצע באמצעות אנדרוגנים ותרופות אנטי-פיברינוליטיות. טיפול מונע קצר טווח, בעיקר בחולים עם אנגיואדמה תורשתית שעוברים הליכים דנטליים וכירורגיים, כמו גם טיפול בבצקת מסכנת חיים, מתבצע באמצעות פלזמה קפואה טרייה, ואם זמין, קריוקונצנטרט C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]