כדורי הרגעה

תרופות הרגעה הן סוג של תרופות שאיחדו בתחילה חומרים שנועדו בעיקר לטיפול בתסמיני חרדה והפרעות שינה. היעדר השפעה אנטי-פסיכוטית ויכולתם לגרום להפרעות אקסטרה-פירמידליות בטווח הפעילות הפסיכו-פארמקולוגית שימשו כבסיס לבידודם מתרופות פסיכוטרופיות אחרות. מבחינת המבנה הכימי, תרופות הרגעה מיוצגות בעיקר על ידי נגזרות של בנזודיאזפין, גליצרול, חומצה טריאוקסי-בנזואית; נגזרות של אזפירון ומספר תרכובות כימיות אחרות.

מנגנון הפעולה של נגזרות בנזודיאזפינים

מנגנון הפעולה של נגזרות בנזודיאזפינים נודע בשנת 1977, כאשר התגלו קולטני בנזודיאזפינים והתמקמו במערכת העצבים המרכזית, המקושרים ישירות ל-GABA, אחד המעכבים העיקריים של מערכות נוירוטרנסמיטרים. כאשר GABA נקשר לקולטנים שלו, תעלות יוני כלוריד נפתחות והן חודרות לנוירון, מה שיוצר את עמידותו לעירור. GABA פעיל בעיקר בחלקים הבאים של המוח: נוירונים פנימיים כוכביים בקליפת המוח של ההמיספרות, מסלולים אפרנטיים סטריאטליים של גלובוס פלידוס וסובסטנטיה ניגרה, ותאי פורקינג'ה של המוח הקטן. לתרופות הרגעה של בנזודיאזפינים יש השפעה גאבא-ארגית, כלומר הן מגרות את ייצור הנוירוטרנסמיטר הזה ומקלות על העברת גאבא-ארגית ברמות הקדם- והפוסט-סינפטיות.

השפעות קליניות של נגזרות בנזודיאזפינים

ההשפעות הקליניות של נגזרות בנזודיאזפינים כוללות 6 השפעות עיקריות: מרגיעות או נוגדות חרדה, תרופות סדימנטיות, מרפות שרירים מרכזיות, נוגדות פרכוסים או נוגדות פרכוסים, היפנוטיות או היפנוטיות, מייצבות וגטטיביות ו-2 אופציונליות: תימואנלפטיות, אנטיפוביות. מידת הביטוי של השפעות שונות בספקטרום הפעילות הפסיכוטרופית של נגזרות בנזודיאזפינים שונות אינה זהה, מה שיוצר את הפרופיל האינדיבידואלי של תרופה מסוימת.

מומלץ להשתמש בנגזרות בנזודיאזפינים לתופעות של הסתגלות לקויה הנגרמות מחרדה. השימוש בתרופות אלו אינו מומלץ במקרים בהם חומרת החרדה נמוכה ואינה חורגת מהתגובה הרגילה למצב מלחיץ. בטיפול בחרדה מצבית, שפותחה באופן חריף, ניתנת עדיפות לתרופות בעלות עוצמה נמוכה עם זמן מחצית חיים ארוך, מה שמפחית את הסיכון לתלות בסמים ותסמיני גמילה, בפרט דיאזפאם (לא יותר מ-30 מ"ג ליום). משך הטיפול נקבע לפי זמן החשיפה לגורם הלחץ שתרם להתפתחות החרדה. בטיפול בחרדה בהקשר של מחלות סומטיות, אותן תרופות משמשות.

ההשפעה הבולטת ביותר של נגזרות בנזודיאזפינים בטיפול בהתקפי פאניקה נצפית בתנאי שהן אינן מלוות בתגובות מתמשכות של הימנעות מהמצב מצד המטופלים. ההתחלה המהירה של ההשפעה החרדתית מאפשרת הקלה מלאה בהתקף פאניקה או מניעתו אם התרופה נלקחת מיד לפני אירוע משמעותי מבחינה מצבית. בהתחשב בתדירות הגבוהה של הישנות, לרוב המטופלים נקבע טיפול משולב או שימוש במספר תרופות עם שינוי עוקב במהלך הטיפול. למרות הבטיחות הגבוהה יחסית של תרופות ארוכות טווח, המינון הטיפולי שלהן יכול להיות כה גבוה עד שיגרום להשפעה מרגיעה מוגזמת. בנוכחות תסמיני דיכאון במבנה של הפרעת פאניקה, תרופות נוגדות דיכאון משמשות בטיפול משולב, תוך מתן עדיפות למעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין סלקטיביים.

בטיפול בהפרעת חרדה מוכללת, אשר על פי נתונים שונים סובלת מדרגת תחלואה נלווית גבוהה יותר עם הפרעת דיכאון מג'ורית בהשוואה להפרעות חרדה אחרות, תסמיני המטרה הם תופעות קליניות של חרדה ספציפיות לנוזולוגיה זו כמו מתח שרירים, היפראקטיביות של מערכת העצבים האוטונומית ורמת ערות מוגברת. ברוב המקרים של פתולוגיה זו, נגזרות בנזודיאזפינים משמשות יחד עם SSRI ותרופות נוגדות דיכאון בעלות פעולה כפולה (מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין סלקטיביים). יתר על כן, הן במונותרפיה עם נגזרות בנזודיאזפינים והן בשימוש משולב, היעילות והבטיחות גבוהות יותר עבור תרופות ממושכות בעלות זמן מחצית חיים ארוך. לעומת זאת, בעת שימוש בתרופות חזקות עם T1/2 קצר (לדוגמה, אלפרזולם), הסיכון לתלות בתרופה ולהישנות חרדה במרווחים בין המנות עולה. מומלץ להשתמש ב-15-30 מ"ג/יום של דיאזפאם או תרופה אחרת במינון שווה ערך. ככלל, טיפול ארוך טווח (6 חודשים או יותר) יעיל ובטוח ברוב החולים, אם כי יש להפחית את מינון התרופה תוך מעקב אחר הופעה אפשרית של תסמיני חרדה.

נגזרות בנזודיאזפינים אינן נחשבות לתרופות מועדפות בטיפול בפוביות פשוטות בכל המקרים למעט חרדה ציפייה, כאשר ניתן להשתמש בדיאזפאם (10-30 מ"ג/יום) כדי לנטרל גירויים פוביים. פסיכותרפיה מוכוונת התנהגות צריכה כנראה להיות הבסיס לטיפול בפתולוגיה זו.

בטיפול בהפרעות טורדניות-כפייתיות, נגזרות של בנזודיאזפינים פחות יעילות מ-SSRI ומעכבי קליטה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין סלקטיביים בשילוב עם פסיכותרפיה.

הפרעות סומטופורמיות המופיעות כתפקוד לקוי מבודד של איברים מסוימים כפופות לטיפול בנגזרות בנזודיאזפינים רק אם נלקחת בחשבון ההשפעה הישירה של חומרים אלה על רכיבים וגטטיביים ואלגיים שונים של המצב הפתולוגי. יתר על כן, יעילותן של נגזרות בנזודיאזפינים גבוהה משמעותית בתסמינים וגטטיביים מובילים מאשר בתסמינים אלגיים בודדים.

למרות השימוש הקליני הנרחב בנגזרות בנזודיאזפינים במצבי דיכאון, פעילותן נוגדת הדיכאון נמוכה גם במקרים בהם חרדה קיימת בבירור בתמונה הקלינית (הפרעות חרדה-דיכאון). בחולים כאלה, יש להשתמש בנגזרות בנזודיאזפינים רק כטיפול מקביל כדי לשפר את פעילותן של תרופות נוגדות דיכאון. במילים אחרות, הטיפול בדיכאון חרדתי מתחיל בשימוש בתרופות נוגדות דיכאון, ובמשך התקופה הדרושה לפיתוח האפקט הטיפולי שלהן, נקבע בנוסף קורס של תרופות הרגעה הנמשך 1-4 שבועות. מקום מיוחד בטיפול בהפרעות דיכאון תופסות נדודי שינה עמידים לטיפול נוגד דיכאון. במקרים כאלה, מומלץ מתן ממושך יותר של נגזרות בנזודיאזפינים (דיאזפאם, פנזפאם במינונים טיפוליים ממוצעים).

במקרים של היפרתימיה ומאניה שטחית, מתן נגזרות בנזודיאזפינים מסייע בהפחתת הפרעות אינסומניה, עצבנות, כעס ותחושות של אי נוחות פיזית הקשורות לרגש מאני.

בטיפול בסכיזופרניה, משתמשים בתרופות הרגעה בהשפעות פסיכוטרופיות מורכבות כסוכנים אדג'ובנטיים שמטרתם להקל על חרדה פסיכוטית ולהפחית את הביטויים של אקתזיה נוירולפטית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

פרמקוקינטיקה של נגזרות בנזודיאזפינים

רוב הבנזודיאזפינים נספגים לחלוטין כאשר הם נלקחים דרך הפה, כאשר ריכוזי שיא של תרכובות אלו בפלזמה מתרחשים תוך מספר שעות. המרה מטבולית של נגזרות בנזודיאזפינים מתרחשת בכבד תחת פעולת ציטוכרומים P450 (CYP) 3A4, 3A7 ו-CYP 2C19. רוב התרופות בקבוצה זו (אלפרזולם, דיאזפאם, מדאזפאם, כלורדיאזפוקסיד) יוצרות מטבוליטים פעילים, מה שמגדיל משמעותית את זמן מחצית החיים שלהן. תרכובות שאינן יוצרות מטבוליטים פעילים (אוקסאזפאם, לוראזפאם) נקשרות מיד לחומצה גלוקורונית ומופנות במהירות מהגוף, מה שמסביר את הסבילות הטובה משמעותית שלהן ואת הסיכון הנמוך יותר לאינטראקציות בין תרופתיות. בהתבסס על משך זמן מחצית החיים, נגזרות בנזודיאזפינים מחולקות לתרופות ארוכות טווח (T1/2 יותר מ-20 שעות): כלורדיאזפוקסיד, דיאזפאם ומדאזפאם; תרופות בעלות פעולה מהירה (T1/2 פחות מ-5 שעות); בינונית-פעולה (T1/2 בין 5 ל-20 שעות); לוראזפאם, ברומאזפאם, אוקסאזפאם וכו'.

מאפיינים של תרופות הרגעה הנגזרות מ-בנזודיאזפינים

סִימָן	נגזרות בנזודיאזפינים קצרות טווח	נגזרות בנזודיאזפינים ארוכות טווח
פּוֹטֵנצִיָה	גָבוֹהַ	נָמוּך
תדירות מתן התרופה במהלך היום	4 פעמים ביום (כל 4-6 שעות)	2 או 1 פעמים ביום
הופעת חרדה במרווחים בין המנות	תָכוּף	נָדִיר
צבירה	מינימלי או ללא	אופייני לרוב התרופות
הַרגָעָה	נעדר או מובע מעט	חומרה קלה עד בינונית
חידוש מצב החרדה	לְעִתִים קְרוֹבוֹת	לְעִתִים רְחוֹקוֹת
סיכון לפתח התמכרות	גָבוֹהַ	קַטִין
תזמון תסמיני גמילה	1-3 ימים	4-7 ימים
משך תסמונת הגמילה	2-5 ימים	8-15 ימים
חומרת תסמונת הגמילה	מבוטא	חומרה קלה עד בינונית
הופעתה של פעולה פרדוקסלית	תָכוּף	נָדִיר
היווצרות אמנזיה אנטרוגרדית	לְעִתִים קְרוֹבוֹת	לְעִתִים רְחוֹקוֹת
הזרקה תוך שרירית	ספיגה מהירה	ספיגה איטית
סיכון לסיבוכים במתן תוך ורידי	קַטִין	גבוה עם הזרקת סילון
נוכחות של מטבוליטים פעילים	אין או באופן מינימלי	מספר גדול

סיווג של תרופות הרגעה

הקבוצות העיקריות של תרופות הרגעה, המחולקות לפי מנגנון הפעולה שלהן, מוצגות בטבלה.

סיווג תרופות הרגעה לפי מנגנון פעולה (וורונינה סרדנין SV, 2002)

מנגנון הפעולה	נציגים
תרופות נוגדות חרדה מסורתיות
אגוניסטים ישירים של קומפלקס קולטני GABAA-בנזודיאזפינים	נגזרות בנזודיאזפינים: עם דומיננטיות של אפקט חרדה בפועל (כלוריאזפוקסיד, דיאזפאם, פנזפאם, אוקסאזפאם, לוראזפאם וכו'); עם השפעה היפנוטית בעיקר (ניטרזפאם, פלוניטרזפאם); עם פעולה נוגדת פרכוסים בעיקר (קלונאזפאם)
תרופות בעלות מנגנוני פעולה שונים	תכשירים בעלי מבנים שונים: מביקאר, מפרובמט, בנקטיזין, בנזוקלידין וכו'.
תרופות נוגדות חרדה חדשות
אגוניסטים חלקיים של קולטן GABA-בנזידיאזפין, חומרים בעלי זיקה שונה לתת-היחידות של קולטן הבנזודיאזפין וקולטן GABA	אבקרניל, אימידזולירידינים (אלידם, זולידם), אימידזובנזודיאזפינים (אימידזניל, ברטזניל, פלומאזניל), דיוואלון, גידאזפאם
מווסתים אנדוגניים (מודולטורים) של קומפלקס קולטני GABA-benzodiazepine	שברי אנדוספינים (בפרט, DBI - מעכב קשירת דיאזפאם), נגזרות בטא-קרבול (אמבוקרב, קרבצטאם), ניקוטינאמיד ואנלוגים שלו

[ 10 ], [ 11 ]

תרופות נוגדות חרדה שאינן בנזודיאזפינים

למרות העובדה שנגזרות בנזודיאזפינים תופסות מקום מוביל מבחינת מידת המחקר והיקף היישום, תרופות חרדה אחרות משמשות גם בפרקטיקה הרפואית.

אפובזול (INN: morphoinoethylthioethoxybenzimidazole) היא תרופה פרמקולוגית מקומית מקבוצת החרדה, התרופה הסלקטיבית הראשונה בעולם נגד חרדה מסדרת הנבנדיאזפינים. לאפובזול נטולת תופעות הלוואי של נגזרות בנזודיאזפינים: פעולה מהפנטת, אפקט מרפה שרירים, הפרעות זיכרון וכו'.

לאפובזול יש אפקט חרדתי עם מרכיב מפעיל, שאינו מלווה בהשפעות היפנוטיות (האפקט המרדים של אפובזול מזוהה במינונים העולים פי 40-50 על ED50 עבור אפקט חרדתי). לתרופה אין תכונות מרפות שרירים, השפעה שלילית על הזיכרון והקשב; לא נוצרת תלות בתרופה ולא מתפתחת תסמונת גמילה. הפחתה או ביטול של חרדה (דאגה, רגשות רעים, פחדים, עצבנות), מתח (ביישנות, דמעות, תחושת חוסר שקט, חוסר יכולת להירגע, נדודי שינה, פחד), ולכן הפרעות סומטיות (שריריות, חושיות, קרדיווסקולריות, נשימות, תסמינים במערכת העיכול), הפרעות וגטטיביות (יובש בפה, הזעה, סחרחורת) וקוגניטיביות (קשיי ריכוז, זיכרון מוחלש) נצפות לאחר 5-7 ימי טיפול באפובזול. ההשפעה המקסימלית מתרחשת בסוף 4 שבועות של טיפול ונמשכת בתקופה שלאחר הטיפול בממוצע של 1-2 שבועות.

התרופה מיועדת לשימוש בטיפול בהפרעות נוירוטיות. מומלץ במיוחד לרשום אפובזול לאנשים עם תכונות אישיות אסתניות בעיקר בצורה של חשדנות חרדתית, חוסר ביטחון, פגיעות מוגברת וחוסר יציבות רגשית, ונטייה לתגובות רגשיות-לחץ.

אפובזול אינו רעיל (LD50 בחולדות הוא 1.1 גרם ו-ED50 הוא 0.001 גרם). זמן מחצית החיים של אפובזול כאשר נלקח דרך הפה הוא 0.82 שעות, הריכוז המקסימלי הממוצע (Cmax) הוא 0.130±0.073 מיקרוגרם/מ"ל, וזמן אצירת התרופה הממוצע (MRT) הוא 1.60±0.86 שעות. אפובזול מופץ באופן אינטנסיבי בכל איברים בעלי כלי דם טובים. הוא נלקח דרך הפה לאחר הארוחות. המינון האופטימלי ליחידה של התרופה הוא 10 מ"ג, המינון היומי הוא 30 מ"ג, המחולק ל-3 מנות במהלך היום. משך הטיפול בתרופה הוא 2-4 שבועות. במידת הצורך, ניתן להגדיל את המינון ל-60 מ"ג/יום.

בנזוקלידין מעכב את פעילותם של נוירונים קורטיקליים ואת היווצרות הרשתית של גזע המוח, מפחית את הרגישות של המרכז הוואזומוטורי ומשפר את זרימת הדם המוחית. תרופה זו משמשת לטיפול בהפרעות חרדה, כולל מצבי חרדה-דיכאון (במיוחד מצבים קלים ואלו הקשורים לאי ספיקת דם מוחית). בנוסף, בנזוקלידין נרשמת לחולים קשישים עם טרשת עורקים עם הפרעות מוחיות, יתר לחץ דם עורקי וטכיקרדיה התקפית.

הידרוקסיזין הוא חוסם קולטנים מרכזיים מסוג M-כולינרגי וקולטני H1. ההשפעה המרדימה והחרדתית הבולטת קשורה לדיכוי הפעילות של כמה מבנים תת-קורטיקליים של מערכת העצבים המרכזית. הידרוקסיזין מאופיין בהתפתחות מהירה למדי של פעולה חרדתית (במהלך השבוע הראשון לטיפול), בהיעדר השפעה אמנסטית. שלא כמו בנזודיאזפינים, עם שימוש ממושך, הידרוקסיזין אינו גורם להתמכרות ולתלות, ולא נצפו תסמונות גמילה או ריבאונד.

בנקטיזין הוא נגזרת של דיפנילמתאן, ההשפעה החרדתית של התרופה נובעת מחסימה הפיכה של קולטנים מרכזיים מסוג M-כולינרגי. בשל ההשפעה הבולטת על מבנים כולינרגיים מרכזיים, בנקטיזין מסווג כאנטיכולינרגי מרכזי. ההשפעה על מערכת העצבים המרכזית מתבטאת קלינית בהשפעה מרגיעה, דיכוי ההשפעה העוויתית והרעילה של חומרים אנטיכולינאסטראז וכולינומימטיים, פעילות מוגברת של ברביטורטים ותרופות היפנוטיות, משככי כאבים וכו'. נכון לעכשיו, בשל זמינותם של תרופות הרגעה יעילות, כמו גם בגלל תופעות לוואי לא רצויות הקשורות לפעולה דמוית אטרופין (יובש בפה, טכיקרדיה, מידריאזיס וכו'), בנקטיזין כמעט ולא משמש כאקסיוליטי.

נציגים של הדור השלישי של תרופות חרדה הם בוספירון, אוקסימתילאתילפירידין סוקצינט (מקסידול) וכו'. ההשפעה החרדתית של מקסידול קשורה להשפעתה המווסתת על ממברנות, כולל קומפלקס קולטני GABA, ומתבטאת בשיפור בהעברה הסינפטית.

בוספירון הוא אגוניסט חלקי של קולטני סרוטונין, בעל זיקה גבוהה לקולטני סרוטונין 5-HT1a. מנגנון הפעולה אינו מובן במלואו. ידוע שבוספירון מפחית את הסינתזה והשחרור של סרוטונין, את הפעילות של נוירונים סרוטונרגיים, כולל בגרעין הרפה הגבי. בנוסף, הוא חוסם באופן סלקטיבי (אנטגוניסט) קולטני D2-דופמין פרה-וסינפטיים ופוסט-סינפטיים (זיקה בינונית) ומגביר את קצב העירור של נוירוני דופמין במוח האמצעי. נתונים מסוימים מצביעים על כך שבוספירון משפיע על מערכות נוירוטרנסמיטרים אחרות. הוא יעיל בטיפול במצבי חרדה-דיכאון מעורבים, הפרעות פאניקה וכו'. ההשפעה החרדתית מתפתחת בהדרגה, מופיעה לאחר 7-14 ימים ומגיעה למקסימום לאחר 4 שבועות. שלא כמו בנזודיאזפינים, לבוספירון אין השפעה מרגיעה, אינו משפיע לרעה על תפקודים פסיכומוטוריים, אינו גורם לסבילות, תלות בסמים ותסמיני גמילה, ואינו מעצים את השפעות האלכוהול.

בנוסף לתרופות השייכות לקבוצת החרדה, לתרופות מקבוצות פרמקולוגיות אחרות יש השפעה נוגדת חרדה בדרגות שונות: חלק מחוסמי TNF (פרופרנולול, אוקספרנולול, אצבוטולול, טימולול וכו'), אלפא-אדרנומימטיקה (קלונידין). לפיכך, פרופרנולול יעיל בטיפול במצבי חרדה הקשורים להיפר-ריאקטיביות של מערכת העצבים הסימפתטית ומלווים בתסמינים סומטיים ווגטיביים בולטים, לקלונידין יש את היכולת להפחית ביטויים סומטווגטטיביים בתסמונת גמילה של התמכרות לאופיאטים.

כיום, נמשך חיפוש אינטנסיבי אחר תרופות חדשות בעלות פעולה נוגדת חרדה, ובו זמנית בטוחות ויעילות יותר מתרופות קיימות. סינון של נגזרות בנזודיאזפינים נועד לזהות את התרופות בעלות הפעולה הסלקטיבית ביותר, בעלות הפעולה הנוגדת חרדה הבולטת ביותר עם מינימום תופעות לוואי. החיפוש נערך גם בין חומרים המשפיעים על העברה סרוטונרגית, אנטגוניסטים של חומצות אמינו מעוררות (גלוטמט, אספרטט) וכו'.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

תופעות לוואי של כדורי הרגעה

בשלב המוקדם של הטיפול, ההשפעה המשמעותית ביותר נחשבת לאפקט הרגעה, אשר נעלמת מעצמה תוך מספר שבועות עם התפתחות ההשפעה החרדתית. כמו כן, בעת שימוש במינונים סטנדרטיים של תרופות, עקב רגישות אישית, עלולים להופיע בלבול, אטקסיה, תסיסה, התרוממות רוח, לחץ דם נמוך חולף, סחרחורת והפרעות במערכת העיכול.

חוסר עכבות נפשי הוא תופעת הלוואי החמורה ביותר של נגזרות בנזודיאזפינים, המאופיינת בעוינות, דיספוריה ואובדן שליטה על מעשיו של האדם. תפקידו המוביל של אלכוהול בהתפתחותן הוכח כאשר משתמשים בו יחד עם נגזרות בנזודיאזפינים. שכיחותן של הפרעות אלו היא פחות מ-1%.

פגיעה קוגניטיבית נצפית בחולים הנוטלים מינונים טיפוליים מינימליים של נגזרות בנזודיאזפינים במשך זמן רב. איכות הפעילויות החזותיות-מרחביות יורדת והקשב מידרדר. ככלל, החולים עצמם אינם מבחינים בכך.

מנת יתר של חומרי הרגעה

לא דווח על מקרים של מנת יתר קטלנית. אפילו עם הזרקה של מינונים גדולים, ההחלמה מתרחשת די מהר וללא השלכות חמורות. בשילוב עם מינונים גדולים של מדכאי מערכת העצבים המרכזית מקבוצות אחרות, חומרת הרעלה תלויה במידה רבה יותר בסוג ובכמות החומר הנלווה מאשר בריכוז נגזרות בנזודיאזפינים בדם.

בעת מרשם נגזרות בנזודיאזפינים, מוקדשת תשומת לב מיוחדת לתכונות האישיות ולפרופיל ההתנהגותי של המטופל, דבר המסייע במניעת מקרים של שימוש לרעה בתרופות אלו.

מאפיינים של אנשים הנוטלים תרופות הרגעה המכילות בנזודיאזפינים לטיפול ושימוש בתרופות אלו למטרות שאינן רפואיות

אנשים הנוטלים נגזרות בנזודיאזפינים למטרות טיפוליות	אנשים הנוטלים נגזרות בנזודיאזפינים למטרות טוקסיקומניות
לעתים קרובות יותר נשים בגילאי 50 ומעלה	לרוב גברים בגילאי 20-35
נגזרות בנזודיאזפינים נלקחות לפי המרשם ותחת פיקוחו של רופא עבור מחלה ספציפית.	הם נוטלים נגזרות בנזודיאזפינים לפי מרשם רופא או ללא מרשם, אך לא למחלה ספציפית, אלא רושמים לעצמם תרופות באופן עצמאי לצורך גירוי מלאכותי.
נלקח בדרך כלל רק במינונים שנקבעו מראש. נלקחים רק נגזרות של בנזודיאזפינים.	חריגה מהמינונים המומלצים בדרך כלל, נעשה שימוש לרעה במספר תרופות, כאשר נגזרות בנזודיאזפינים נלקחות בשילוב עם אלכוהול, סמים נרקוטיים וכו'.
סובלנות בדרך כלל לא מתפתחת	סבילות מתפתחת בדרך כלל במהירות, ומטופלים נוטים להגדיל את המינון כדי להשיג את האפקט הרצוי.
הם סובלים מההשפעה המרדימה של נגזרות בנזודיאזפינים. הם לעיתים רחוקות נוטלים דיאזפאם במינונים העולים על 40 מ"ג/יום (או תרופות ומינונים מקבילים אחרים). הסיכון לפתח תסמונת גמילה בולטת אינו משמעותי. נטילת התרופות אינה גורמת לבעיות סומטיות או חברתיות משמעותיות. הם אינם מבקשים להשיג מרשמים באופן בלתי חוקי.	הם מבקשים להגביר את ההשפעה המרדימה של נגזרות בנזודיאזפינים. לעתים קרובות הם נוטלים דיאזפאם במינון של 80-120 מ"ג ליום או יותר. לעתים קרובות הם סובלים מתסמונת גמילה חמורה. השימוש בסמים מוביל לבעיות בריאותיות וחברתיות. לעתים קרובות הם משיגים תרופות ומרשמים עבורן באופן לא חוקי.

תסמונת גמילה

כל נגזרות הבנזודיאזפינים עלולות לגרום לתסמונת גמילה בדרגות שונות. מצב פתולוגי זה מתבטא בדרך כלל בצורת הפרעות שונות במערכת העיכול, הזעת יתר, רעידות, עוויתות, טכיקרדיה, נמנום, סחרחורת, צפלגיה, היפראקוזיס, עצבנות.

במקרים מסוימים, עם הפסקה פתאומית של הטיפול, מופיעים תסמינים חמורים כגון דיכאון חמור וממושך, מצבים פסיכוטיים מתפתחים בצורה חריפה, הזיות, אופיסטונוס, כוריאוטוזיס, מיוקלונוס, מצבים דליריים עם אפיזודות קטטוניות וכו'.

תסמונת גמילה היא נדירה אם מהלך הטיפול בנגזרות בנזודיאזפינים אינו עולה על 3-4 שבועות. תופעות גמילה כוללות גם מה שנקרא תסמיני אינטר-מינון, או תסמיני פריצת דרך - חזרת התסמינים בין מנות של נגזרות בנזודיאזפינים (מעובד מנתונים של האגודה הפסיכיאטרית האמריקאית, 1990). בעת הפסקת הטיפול בנגזרות בנזודיאזפינים, חשוב לפעול לפי ההמלצות הבסיסיות הבאות.

• לפתח תוכנית ברורה לשימוש טיפולי בתרופה על מנת למנוע שימוש לרעה בה.
• חשוב לשקול נכון את האיזון בין היתרונות לבין ההיבטים השליליים האפשריים של הטיפול.
• יש להפחית את המינון בהדרגה, תוך מעקב צמוד אחר תסמיני גמילה אפשריים.
• פתרון סוגיית הטיפול האלטרנטיבי (פסיכותרפיה, טיפול התנהגותי או תרופות).
• יש צורך לשמור על רוח של שיתוף פעולה בקשר עם המטופל כדי לחזק את ההיענות לטיפול.

ההמלצה הכללית להפחתת המינון היומי של נגזרות בנזודיאזפינים כדי למנוע הופעת תסמונת גמילה היא אפשרות להפחתה מהירה למדי של 50% מהמינון שנלקח על ידי המטופל; עם זאת, יש לבצע הפחתה איטית יותר (ב-10-20% מהמינון החדש כל 4-5 ימים).