היבטים גנטיים ומטבוליים של הפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית

תפקידם של גורמים מכניים בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית אינו ניתן להכחשה, אך ישנן ראיות משכנעות לכך שצורות מסוימות של דלקת מפרקים ניוונית עוברות בתורשה על פי חוקי מנדל. ניתן לחלק אוסטאוארתרופתיה תורשתית ל:

• דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית (PGAO),
• ארתרופתיות הקשורות לקריסטלים,
• דלקת מפרקים ניוונית מוקדמת עקב אוסטאוכונדרודיספלזיה תורשתית.

בשנת 1803 תיאר וו. הברדן "בלוטות מעט צפופות, בגודל של אפונה קטנה" על המשטח הגבי של המפרקים הבין-פלנגאליים הדיסטליים של הידיים. תסמין זה, לדברי המחבר, מבדיל דלקת מפרקים ניוונית ממחלות מפרקים אחרות, כולל גאוט. ג'. הייאגרת' (1805) הרחיב את התיאור הקליני של בלוטות הברדן, וציין את הקשר התכוף שלהן לארתרוזיס של מיקומים אחרים. מאוחר יותר תיאר בושאר בלוטות דומות על המשטח הגבי של המפרקים הבין-פלנגאליים הפרוקסימליים של הידיים. באמצעות המונח "בלוטות הברדן ובושאר", הבחין וו. אוזייר בין "דלקת מפרקים היפרטרופית" ו"דלקת מפרקים מעוותת" (1909). בשנת 1953 גילו ר.מ. סטכר וה. הרש את שכיחות בלוטות הברדן בקרב בני משפחה והסיקו שהן עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. מחקרים מאוחרים יותר בעקבות הגילוי של ר.מ. סטכר וה. הרש חשפו קשר בין בלוטות הברדן ובושאר לנגעים ניווניים של מפרקים אחרים. בהתבסס על נתוני בדיקה קלינית וקביעת טיפוס HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence ואחרים (1983) הציעו נוכחות של תורשה פוליגנית ולא פגם גנטי יחיד.

הספקטרום הפנוטיפי של דלקת מפרקים ניוונית תורשתית משתנה במידה רבה, מצורות קלות הופכות בולטות קלינית רק בבגרות המאוחרת ועד צורות קשות מאוד המתבטאות בילדות. באופן מסורתי, כל הצורות הללו סווגו כאוסטאוארתריטיס משנית. כיום ידוע שחלק מהפנוטיפים הללו נגרמים על ידי מוטציות בגנים המקודדים מקרומולקולות של הסחוס המפרקי (ECM), אשר משבשות את שלמות מטריצת הסחוס ואת ויסות התפשטות הכונדרוציטים וביטוי גנים. מחלות תורשתיות אלו מייצגות תת-קבוצה נפרדת של דלקת מפרקים ניוונית, הנבדלת מאוסטאוארתריטיס משנית.

הבדלים בין דלקת מפרקים ניוונית תורשתית ומשנית (על פי Williams CJ ו- Jimenez SA, 1999)

	דלקת מפרקים ניוונית תורשתית	דלקת מפרקים ניוונית משנית
אֶטִיוֹלוֹגִיָה	מוטציה של גנים המתבטאים בסחוס המפרקי	מחלות תורשתיות ונרכשות שונות
פתוגנזה	נזק לרכיבים המבניים או התפקודיים של הסחוס המפרקי	ביטויים משניים של המחלה, אשר לא תמיד משפיעים רק על הסחוס המפרקי
יַחַס	טיפול גנטי עשוי להיות אפשרי לתיקון הפגם הגנטי	טיפול במחלה הבסיסית

כונדרדיספלזיה/אוסטאוכונדרודיספלזיה היא קבוצה של מחלות הטרוגניות קלינית המאופיינות בחריגות בגדילה והתפתחות של סחוס מפרק ופלטת הגדילה. חלק מהמחלות CD/OCD מובילות להתפתחות מוקדמת של דלקת מפרקים ניוונית, המאופיינת קלינית במהלך חמור. ביניהן ניתן להבחין במחלות הבאות:

• דיספלזיה ספונדילואפיפיזית (SED),
• תסמונת סטיקלר,
• דיספלזיה קניסטה,
• דיספלזיה אפיפיזית מרובת (MED),
• כונדרודיספלזיה מטאפיזית (MCD),
• כמה דיספלזיות אוטו-ספונדילו-מטה-אפיפיזיות (OSMED).

דיספלזיות תורשתיות המאופיינות באוסטאוארתריטיס מוקדמת (על פי Williams CJ and Jimenez SA, 1999)

מַחֲלָה	לוקוס	סוג הירושה	גן מוטנטי	סוג המוטציה
OA מוקדם עם התחלה מאוחרת של SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	גֵיהִנוֹם	קול 2 א',	החלפת בסיסים, הכנסה, מחיקה
תסמונת סטיקלר (STL1)	12q13.1-q13.2	גֵיהִנוֹם	COL2A1	החלפת הבסיס, הכנסה
תסמונת סטיקלר (STL2)	6р21.3	גֵיהִנוֹם	קולה	הכנסה, מחיקה
תסמונת סטיקלר	1p21	גֵיהִנוֹם	קולה	החלפת הבסיס
תסמונת וגנר	12q13.1-q13.2	גֵיהִנוֹם	COA,	החלפת הבסיס
אוסמד	6р21.3	מציאות רבודה	קולה	החלפת הבסיס
תסמונת מרשל	1p21	גֵיהִנוֹם	קולה	לְהַכנִיס
דיספלזיה של קניסטה	12q13.1-q13.2	גֵיהִנוֹם	קולה	הכנסה, מחיקה
M3fl(EDM1)	19р13.1	גֵיהִנוֹם	קומפ	החלפת הבסיס
בינוני (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	גֵיהִנוֹם	קולה	לְהַכנִיס
MCDS	6q21-q22.3	גֵיהִנוֹם	קולה	החלפת בסיס, מחיקה
MCDJ יאנסן	ZR21.2-R21.3	גֵיהִנוֹם	PTHR,	החלפת הבסיס

*סמלי לוקוס ניתנים בסוגריים; AD - אוטוזומלי דומיננטי; AR - אוטוזומלי רצסיבי.

דיספלזיה ספונדילופיפיזיאלית

דיספלזיות ספונדילופיזיאליות (SED) כוללות קבוצה הטרוגנית של מחלות בעלות סוג תורשה אוטוזומלי דומיננטי, המאופיינות בהתפתחות חריגה של השלד הצירי ובשינויים חמורים באפיפיזות של עצמות צינוריות ארוכות, הגורמים לעיתים קרובות לגמדות. ל-SED יש לעיתים קרובות מהלך קליני חמור, המלווה בקיצור הגוף, ובמידה פחותה גם בגפיים.

בצורות של EDS המתבטאות בגיל מאוחר יותר, הפנוטיפ לרוב משתנה מעט ועשוי לא להתבטא קלינית עד גיל ההתבגרות, כאשר מתפתחת אוסטאוארתרוזיס חמורה. עיוות של עמוד השדרה המותני עשוי להתבטא כהיצרות של הדיסקים הבין-חולייתיים, פלטיספונדיליה וקיפוסקולוזיס קלה. כמו כן מתגלות אנומליות של האפיפיזות במפרקים ההיקפיים ושינויים ניווניים מוקדמים בהם. הסימן הקבוע ביותר לנזק למפרקים ההיקפיים הוא השטחת המשטחים המפרקיים של מפרקי הקרסול והברך, כמו גם השטחת החריץ הבין-קונדילרי של עצם הירך. אנומליות של ראש וצוואר עצם הירך מתגלות לעיתים קרובות עם התפתחות אוסטאוארתרוזיס של מפרק הירך, המתבטאת בגיל ההתבגרות.

מאחר וקולגן מסוג II הוא המרכיב העיקרי של הסחוס ההיאליני (ECM), הוצע כי הגן המקודד אותו, COL1A, הוא הגורם ל-EDS. התיאור הראשון של קשר גנטי בין הפנוטיפ של דלקת מפרקים ניוונית מוקדמת הקשורה ל-EDS מאוחרת לבין הגן הפרו-קולגן מסוג II, COL ₂ A, מתוארך לשנים 1989 ו-1990. הדיווח הראשון על מוטציה ב-COL ₂ A בקרב קרובי משפחה עם דלקת מפרקים ניוונית מוקדמת הקשורה ל-EDS מאוחרת כלל את החלפת הבסיס Arg519>Cys. עד כה, זוהו ארבע משפחות נוספות עם מוטציות דומות. בבני משפחה אחרת עם OA מוקדמת ו-EDS קל, נמצאה החלפת הבסיס Arg75>Cys, אם כי הפנוטיפ של EDS בבני משפחה זו אינו דומה לפנוטיפ של המשפחה עם החלפת ארגינין לציסטאין במיקום 519. מוטציות אחרות COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser נמצאו גם בבני משפחות עם EDS. ג'יי. ספרנגר ואחרים (1994) השתמשו במונח "קולגנופתיה מסוג 11" כדי לתאר מחלות תורשתיות של רקמת סחוס עם מוטציה ראשונית בגן הפרוקולגן מסוג II COL1A.

צורה קלאסית של תסמונת סטיקלר

היא תוארה לראשונה בשנת 1965 על ידי ג'.ב. סטיקלר ועמיתיו, שקראו לה ארתרו-אופתלמופתיה תורשתית. התסמונת שתוארה על ידי ג'.ב. סטיקלר התאפיינה בליקוי ראייה ומחלת מפרקים ניוונית חמורה, המתפתחת בדרך כלל בעשור השלישי או הרביעי לחיים. זוהי הפרעה אוטוזומלית דומיננטית עם שכיחות של כ-1 ל-10,000 לידות חי. ההצגה הקלינית כוללת קוצר ראייה, חירשות מתקדמת, חך שסוע, היפופלזיה של הלסת התחתונה (אנומליה של פייר-רובין) והיפופלזיה של האפיפיזות. בתקופת הילודים, צילומי רנטגן של חולים עם תסמונת סטיקלר מגלים אפיפיזות מוגדלות, בעיקר עצם הירך הפרוקסימלית והטיביה הדיסטלית. במהלך הגדילה מתפתחת דיספלזיה אפיפיזית, המתבטאת באוסיפיקציה לא סדירה של האפיפיזות ושינויים ניווניים שלאחר מכן.

מאחר ש-COL ₂ A מתבטא בסחוס המפרקי ובגוף הזגוגי של גלגל העין, הופעת תסמונת סטיקלר נקשרה לפתולוגיה של גן זה. עם זאת, בדיקה של מספר משפחות עם תסמונת סטיקלר הראתה שלא בכל המשפחות יש מחלה הקשורה ל-COL ₂ A. צורה זו של המחלה נקראת תסמונת סטיקלר מסוג I (סמל לוקוס STL1).

ספקטרום הביטויים הקליניים של תסמונת סטיקלר משתנה מאוד, ועד היום זוהו מספר פנוטיפים. ביניהם תסמונת וגנר, המאופיינת בדומיננטיות של נזק לגלגל העין; OA בתסמונת וגנר כמעט ולא מתפתחת, אם כי זוהתה מוטציה בגן COL ₂ A (החלפת בסיס Gly67>Asp) בחולים. עדיין לא ברור מדוע מוטציה כזו של COL פוגעת רק בתפקוד הגוף הזגוגי ואינה משפיעה על הסחוס ההיאליני.

צורה נוספת של תסמונת סטיקלר היא הווריאנט ההולנדי; היא מאופיינת בכל הביטויים הקלאסיים של התסמונת למעט ליקוי ראייה. HG Brunner ואחרים (1994) הראו שהפנוטיפ ההולנדי של תסמונת סטיקלר קשור למוטציה בגן COL₃2: המוטציה הדומיננטית היא מחיקה של 54 זוגות בסיסים ואחריה מחיקה של אקסון. M. Sirko-Osadsa ואחרים (1998) דיווחו על משפחה נוספת, שאינה קשורה לזו שתוארה על ידי המחברים הקודמים, עם פנוטיפ דומה ומוטציה בגן COL₃2 _{( מחיקה של27} זוגות בסיסים), המאשר את הנתונים של HG Brunner ואחרים (1994). וריאנט זה נקרא תסמונת סטיקלר מסוג II (סמל לוקוס STL1).

לאחרונה, זוהה מוקד שלישי של תסמונת סטיקלר בבני משפחה עם פתולוגיה של הזגוגית והרשתית, אשר פנוטיפית שונה באופן משמעותי מהשינויים שנצפו בגרסה ה"קלאסית" של התסמונת. מוטציה בגן COL2A| (החלפת בסיס Gly97>Val) נמצאה בבני משפחה זו. כמובן, יש צורך בתיאורים חדשים של מקרים של פנוטיפ וגנוטיפ זה של תסמונת סטיקלר כדי לאשר את ממצאיהם של AJ Richards ואחרים.

הקשר הנוזולוגי בין תסמונת מרשל לגרסה הקלאסית של תסמונת סטיקלר נדון מזה זמן רב. כיום תסמונת מרשל מסווגת כפנוטיפ נפרד בעיקר בשל העיוות הבולט יותר של שלד הפנים, אם כי הנזק למפרקים ההיקפיים דומה לזה שבתסמונת סטיקלר מסוג I. בתסמונת מרשל, דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הברך ועמוד השדרה הלומבוסקרלי מתחילה לאחר 30 שנה. הגורם לתסמונת הוא מוטציה בגן הקולגן מסוג IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אוסמד

פנוטיפ זה תואר במשפחה הולנדית שבה שינויים ניווניים במפרקים הדומים לאוסטאוארתריטיס הופיעו בגיל ההתבגרות והשפיעו בעיקר על מפרקי הירך, הברך, המרפק והכתף; נמצאו גם תווי פנים מוזרים, לורדוזיס מותני מוגבר, מפרקים בין-פלנגאליים מוגדלים ואובדן שמיעה, אך לא זוהו אנומליות ראייה (Vikkula M. et al., 1995). החוקרים מצאו מוטציה בגן המקודד לשרשרת _a2 של קולגן מסוג II COL,, _A2.

דיספלזיה של קניסטה

מאופיין בקיצור של הגוף והגפיים, השטחה של הפנים וגשר האף, אקסופתלמוס וחריגות חמורות במפרקים. אצל חולים עם תסמונת קנייסט, המפרקים, שבדרך כלל גדולים מלידה, ממשיכים לגדול בילדות ובגיל ההתבגרות המוקדם. לעיתים קרובות יש להם גם קוצר ראייה, אובדן שמיעה, חך שסוע וכף רגל קלועה; רוב החולים מפתחים שינויים ניווניים חמורים בשלב מוקדם, בולטים במיוחד במפרקי הברך והירך. צילומי רנטגן של עמוד השדרה מגלים השטחה והתארכות משמעותית של גופי החוליות ופלטיספונדיליה. העצמות הצינוריות הארוכות מעוותות כמו משקולת, וההתאבנות של האפיפיזות איטית. במפרקי הידיים, האפיפיזות שטוחות ומרווחי המפרקים מצטמצמים. הסחוס המפרקי רך, גמישותו מופחתת; מבחינה היסטולוגית, נמצאות בו ציסטות גדולות (תסמין "גבינה שוויצרית"). תסמונת קנייסט נגרמת על ידי מוטציה בגן COb2A1 מסוג II של פרוקולגן.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

דיספלזיה אפיפיזית מרובת (MED)

קבוצה הטרוגנית של מחלות המאופיינות בהתפתחות חריגה של לוחיות הגדילה של עצמות צינוריות ארוכות, כמו גם באוסטאוארתריטיס חמור מוקדם (המתבטא בילדות) המשפיע על מפרקים ציריים ופריפריאליים כאחד (לרוב מפרקי הברך, הירך, הכתף והיד). מבחינה קלינית, MED מתבטא בכאב ונוקשות במפרקים, שינויים בהליכה. לחולים עם MED יש גם שינויים מינימליים בעמוד השדרה (דרגות שונות של השטחה של גופי החוליות), לפעמים עמוד השדרה שלם. קומה נמוכה של חולים אופיינית גם היא, אם כי ננסיות מתפתחת לעיתים רחוקות. איבר הראייה אינו מושפע. MED כוללת מספר וריאנטים, למשל, הפנוטיפ של פיירבנקס וריבינג.

מחלות MED עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי עם דרגות שונות של חדירה. מאחר שהסימן ההיכר של מחלות MED הוא אנומליה של לוח הגדילה האפיפיזי, הוצע כי דיספלזיות אלו נגרמות מפגם בגנים המקודדים מקרומולקולות של סחוס לוח הגדילה. התברר שלפחות שלושה לוקוסים קשורים לפנוטיפ MED. מחקרים של EJ Weaver ואחרים (1993), JT Hecht ואחרים (1992) לא כללו את הגנים של קולגן מסוג II ו-VI, חלבון הליבה של פרוטאוגליקנים וחלבון החיבור של הסחוס מרשימת ה"אשמים" במחלות MED. JT Hecht ואחרים (1993), R. Oehelmann ואחרים. (1994) מצאו קשר בין MED, כמו גם תסמונת הפסאודואכונדרופלזיה הקשורה קלינית, לבין האזור הפריצנטרומרי של כרומוזום 19. מחקרים מאוחרים יותר זיהו מוטציה בגן המקודד לחלבון מטריצת אוליגומרי של הסחוס (OMMP) בשלושה חולים עם MED (סמל לוקוס EDM1). מאחר שכל שלוש המוטציות התרחשו באזור הגן המקודד את תחום קישור הסידן של OMMP, סביר להניח שתפקוד קישור הסידן של חלבון זה חיוני להתפתחות תקינה של סחוס לוח הגדילה.

MD Briggs ועמיתיו (1994) דיווחו על משפחה הולנדית עם פנוטיפ MED הקשור לאזור בכרומוזום 1 המכיל אחד מגני הקולגן מסוג IX, COL1A1 (סמל של _{לוקוס EDM 2). ראוי לציין כי המוטציה שנמצאה הייתה העדות הראשונה לתפקיד של קולגן מסוג IX, הממוקם על פני סיבי קולגן II, בשמירה על שלמות הסחוס ההיאליני. M. Deere ועמיתיו (1995) הראו כי הפנוטיפ של פיירבנקס לא היה קשור גנטית לא ללוקוס EDM ולא ללוקוס EDM2}, דבר המאשר את ההטרוגניות של MED.

כונדרדיספלזיה מטאפיזית (MCD)

קבוצה הטרוגנית (מעל 150 סוגים תוארו) של מחלות תורשתיות של הסחוס ההיאליני, המתבטאות קלינית כאוסטאוארתריטיס מוקדמת. מחלות תורשתיות מסוג MHD מאופיינות בשינויים במטאפיזות העצם. מבחינה קלינית, הן מתבטאות בקומה נמוכה, גפיים מקוצרות, שוקיים כפופות והליכה "ברווזית". חולים עם MHD מראים גם סימנים של נזק למערכות אחרות (לדוגמה, מערכת החיסון והעיכול). נצפית חוסר ארגון של סחוס לוח הגדילה, המתבטא היסטולוגית כאשכולות של כונדרוציטים מתרבים והיפרטרופיים המוקפים במחיצות מעובה ומטריצה לא מאורגנת, כמו גם חדירת סחוס לא מסויד לעצם התת-כונדרלית.

תסמונות יאנסן, שמיד ומק'קוסיק הן תסמונות ה-MHD הנחקרו ביותר. הן דומות במאפייני אנומליות השלד, אך שונות בחומרתן (תסמונת יאנסן-תסמונת מק'קוסיק-תסמונת שמיד). הנפוצה ביותר היא תסמונת שמיד (סמל של מוקד MCDS), אשר עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. מבחינה רדיולוגית, התסמונת מתבטאת בקוקסה ואר, קיצור ועקמומיות של העצמות הצינוריות, דפורמציה בצורת כוס של המטאפיזות (בולט יותר בחלק הפרוקסימלי מאשר בחלק הדיסטלי של עצם הירך). השינויים הבולטים ביותר נצפים בלוחות הגדילה של העצמות הצינוריות הארוכות.

לפחות 17 סוגים שונים של מוטציות בגן קולגן X תוארו בחולים עם תסמונת שמיד. קולגן X מתבטא בכונדרוציטים היפרטרופיים של לוחיות הגדילה ועשוי להיות מעורב בתהליכי אוסיפיקציה. לכן, מוטציה בגן הקולגן X COb2A1 היא הגורם הסבירה ביותר לתסמונת שמיד.

ילדים עם תסמונת יאנסן סובלים מהיפרקלצמיה, רמות פוספט גבוהות בשתן, ורמות נמוכות של הורמון פאראתירואיד (PTH) ופפטידים הקשורים ל-PT. האנומליה של האחרון אחראית כנראה להתפתחות תסמונת יאנסן. בשנת 1994, AS Karaplis ושותפיו פרסמו את תוצאות מחקר מקורי. לאחר שיבוש הגן המקודד לפפטיד הקשור ל-PT בתאי גזע עובריים של עכברים, עכברים עם חסר באלל זה מתו מיד לאחר הלידה. נמצא כי הם סובלים מאנומליה בהתפתחות העצם התת-סחוסית, פגיעה בגדילת הסחוס וירידה בהתרבות כונדרוציטים. בשנת 1995, E. Schipani ושותפיו דיווחו על מוטציה הטרוזיגוטית בגן קולטן PTH בחולה עם תסמונת יאנסן. המוטציה כללה החלפה של בסיס Gys223>Arg, שהובילה להצטברות cAMP; משמעות הדבר היא שחומצת האמינו היסטידין בעמדה 223 ממלאת תפקיד מכריע בהעברת אותות. מאוחר יותר, E. Schipani וחבריו. (1996) דיווחו על שלושה חולים נוספים עם תסמונת יאנסן, שניים מהם עם מוטציה דומה, ולשלישי הייתה החלפה של TrА10>Ро.

דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית

הצורה התורשתית הנפוצה ביותר של דלקת מפרקים ניוונית היא דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית (PGOA), שתוארה לראשונה כנוזולוגיה נפרדת על ידי ג'יי.איי. קלגרן ור. מור בשנת 1952. מבחינה קלינית, דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית מאופיינת בהופעת קשרי בושארד והברדן, נגעים רב-מפרקיים. דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית מאופיינת בהתחלה מוקדמת של ביטוי דלקת מפרקים ניוונית ובהתקדמותה המהירה. מבחינה רדיולוגית, דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית אינה שונה מאוסטאוארתריטיס לא תורשתית. למרות העובדה שסוגיית האטיופתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית עדיין נתונה במחלוקת, המחקרים מדגימים את התפקיד החשוב של נטייה תורשתית בהופעה ובהתקדמות של דלקת מפרקים ניוונית כללית ראשונית.

לפיכך, JH Kellgren ואחרים (1963) מצאו קשרי דם מסוג Boucharay-Heberden ב-36% מקרובי משפחה גברים ו-49% מקרובי משפחה נשים, בעוד שבאוכלוסייה הכללית נתונים אלה היו 17% ו-26%, בהתאמה. אצל אנשים עם דלקת מפרקים ניוונית ראשונית מוכללת, הפלוטיפ HLA A1B8 והאיזופורם MZ של a1-אנטיטריפסין מזוהים בתדירות גבוהה יותר. במחקר קלאסי שכלל תאומים, TD Spector ואחרים (1996) ביצעו רנטגן של מפרקי הברך ומפרקי הידיים ב-130 תאומות מונוזיגוטיות ו-120 תאומות אחויות לאוסטאוארתריטיס עבור שינויים האופייניים לאוסטאוארתריטיס. התברר כי ההתאמה בין סימני רנטגן לאוסטאוארתריטיס בכל הלוקליזציות הייתה גבוהה פי 2 בתאומים מונוזיגוטיים בהשוואה לתאומים אחויות, ותרומתם של גורמים גנטיים נעה בין 40 ל-70%. מחקר של דלקת מפרקים ניוונית נודולרית שנערך על ידי GD Wright ואחרים. (1997) הדגימו התחלה מוקדמת של המחלה, חומרה גבוהה, וקורלציה שלילית בין גיל הופעת המחלה אצל החולות לבין גיל ההתעברות של הוריהם.

בקרב ארתרופתיה הקשורה לגביש, לשקיעת גבישי חומצת שתן וגבישים המכילים סידן בחלל המפרק יש נטייה משפחתית.

ארתרופתיות תורשתיות הקשורות לקריסטלים (על פי Williams CJ and Jimenez SA, 1999)

מַחֲלָה	לוקוס	סוג הירושה	גן מוטנטי	סוג המוטציה
גאוט (HPRT)*	Xq27	X-linked	HPRT1	החלפת בסיס, מחיקה
גאוט (PRPS)	Xq22-q24	X-linked	PRPS1	החלפת הבסיס
ארתרופתיה פירופוספטית ראשונית (CCAL1)	5р15.1-р15.2	גֵיהִנוֹם	?	?
ארתרופתיה פירופוספטית מוקדמת הקשורה ל-0A (CCAL2)	8q	גֵיהִנוֹם	?	?

*סמלי לוקוס ניתנים בסוגריים; AD - אוטוזומלי דומיננטי.

בשנת 1958, ד. זינטן וס. סיטאג' הציגו תיאורים קליניים של פתולוגיה שכינו "כונדרוקלצינוזיס" ב-27 חולים. רוב החולים השתייכו לחמש משפחות, דבר המצביע על מרכיב תורשתי באתיופתוגנזה של המחלה. מאוחר יותר, ד. מקארטי וג'.ל. הולנדר (1961) דיווחו על שני חולים שנחשדו בגאוט עם שקיעת גבישים לא-נוראטיים בחלל המפרק. בדיקת רנטגן גילתה הסתיידות חריגה של הסחוס ההיאליני במפרקים רבים.

מבחינה רדיולוגית, מחלת שקיעת גבישים של סידן פירופוספט דיהידרט, או ארתרופתיה פירופוספטית, דומה לאוסטאוארתריטיס ספורדי, אך היא משפיעה לרוב על מפרקים שאינם אופייניים לצורות נפוצות של אוסטאוארתריטיס (למשל, מפרקי הברך המטאקרפופלנגאליים, הסקאפורדיאליים, הפטלופמורליים). בארתרופתיה פירופוספטית, ציסטות עצם תת-סחונדרליות נוצרות לרוב. למרות שברוב המקרים, כונדרוקלקצינוזיס מתרחשת לפני ביטוי של אוסטאוארתריטיס משני, אצל חלק מהאנשים המחלה עשויה להתחיל כאוסטאוארתריטיס אידיופתי, המלווה בהפרעות מטבוליות (המוכרומטוזיס, היפרפאראתירואידיזם, היפומגנזמיה וכו').

סביר להניח ששינויים מבניים ב-ECM של הסחוס המפרקי גורמים לשקיעת גבישי סידן פירופוספט דיהידרט. AO Bjelle (1972, 1981) מצא ירידה בתכולת הקולגן ופרגמנטציה של סיבי קולגן באזור האמצעי של מטריצת הסחוס המפרקי של בני משפחה שוודים עם ארתרופתיה פירופוספטית. מכיוון שאזורים אלה לא הכילו גבישים, המחברים הציעו כי האנומליה המטריצה המתוארת עשויה להוביל לשקיעתם ולהתפתחות שינויים ניווניים במפרקים. בהתבסס על מחקר של מקרים ספורדיים של ארתרופתיה פירופוספטית, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) הסיקו כי כונדרוקלקצינוזיס נגרמת על ידי מוטציה בגנים המקודדים חלבוני ECM. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) מצאו מוטציה הטרוזיגוטית COL ₂ A, (החלפת בסיסים Argl5>Cys) בבני משפחה גדולה עם פנוטיפ קליני של דלקת מפרקים ניוונית מוקדמת וחמורה עם אנקילוזיס, התפתחות מאוחרת של דיספלזיה ספונדילואפיפיזית וכונדרוקלצינוזיס של סחוס היאלין ופיברו. עם זאת, התברר שאצל בני משפחה זו הכונדרוקלצינוזיס היה משני לאוסטאוארתריטיס.

כמו כן, הוצע כי רכיבים אנאורגניים של ה-ECM תורמים להיווצרות גבישים. לדוגמה, היפומגנזמיה גורמת לכונדרוקלקצינוזיס על ידי עיכוב האנזים פירופוספטאז, אשר בתורו מפחית את המסת הגבישים. רמות גבוהות של פוספטים אנאורגניים נמצאו בנוזל הסינוביאלי של חולים עם ארתרופתיה פירופוספטית. תצפית זו ותצפיות אחרות מצביעות על כך שחולים עם ארתרופתיה פירופוספטית סובלים מהפרעה מקומית בחילוף החומרים של פירופוספט. תואר האנזים נוקלאוזיד טריפוספט פירופוספוהידרולאז, שעשוי להיות מעורב ביצירת גבישי פירופוספט באזור שקיעתם ב-ECM. רמות גבוהות של אנזים זה נמצאו במקרים ספורדיים של ארתרופתיה פירופוספטית, אך חריגה זו לא נצפתה בצורות משפחתיות של המחלה (Ryan LM et al., 1986). עם זאת, בעת גידול פיברובלסטים ולימפובלסטים מחולים עם ארתרופתיה פירופוספטית משפחתית, זוהתה עלייה בתכולת הפוספטים האנאורגניים, מה שמאשר גם את ההנחה לגבי תפקידן של הפרעות בחילוף החומרים המקומי של פירופוספט בפתוגנזה של המחלה.

בשנים האחרונות נעשו ניסיונות לזהות גנים "אשמים" בהופעת מקרים משפחתיים של ארתרופתיה פירופוספטית. לפיכך, ניתוח של חומר גנטי שהתקבל מבני משפחה גדולה עם ארתרופתיה פירופוספטית (מיין, ארה"ב), שבה התפתחה כונדרוקלצינוזיס משנית לאוסטאוארתרוזיס חמורה, מתקדמת במהירות, שאינה דיספלסטית, שלל קשר בין המחלה לבין לוקוס COL _2. עם זאת, מחברי מחקר זה מצאו קשר בין הפנוטיפ הנחקר של ארתרופתיה פירופוספטית לבין לוקוס הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 8 (סמל לוקוס CCAL). AG Hughes ואחרים (1995) מצאו קשר בין הפנוטיפ של כונדרוקלצינוזיס ראשוני במשפחה מבריטניה לבין לוקוס CCAL1, הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 5 באזור 5p15. לדברי CJ Williams ואחרים... (1996), מוקד CCAL1 בבני משפחה ארגנטינאית עם ארתרופתיה פירופוספטית היה ממוקם מעט יותר פרוקסימלית מאשר במקרה הקודם, באזור 5p15.1. גנוטיפ דומה נמצא בבני משפחה מצרפת.

לפיכך, הנתונים מהמחקרים המתוארים מצביעים על כך שהצורה המשפחתית של ארתרופתיה פירופוספטית היא מחלה הטרוגנית קלינית וגנטית, שיכולה להיגרם על ידי מוטציות בשלושה גנים שונים לפחות.