ושט בארט - גורמים

בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות מחלת הוושט של בארט, הן עקב עלייה במספר החולים והן עקב שימוש נרחב יותר בוושטוסקופיה בבדיקה עם ביופסיות ממוקדות ובדיקה היסטולוגית של חומר הביופסיה. מין זכר, מחלת ריפלוקס קיבתי-ושטי ארוכת טווח (GERD), גדלים גדולים של בקע בפתח הסרעפת של הוושט נחשבים לעתים קרובות כגורמי סיכון להתפתחות מחלת הוושט של בארט, ולעתים קרובות גם קשורים לדרגה גבוהה של דיספלזיה. מחלת הוושט של בארט עשויה להופיע בחולים בגילאי 20 עד 80 שנים, כאשר השכיחות ביותר היא בין 47 ל-66 שנים, ובסובלים מ-GERD - משנה עד 26 שנים. כמו כן, צוין כי מחלת הוושט של בארט מופיעה בתדירות גבוהה יותר אצל גברים. על פי נתונים מסוימים, מחלת הוושט של בארט מתפתחת ב-20-80% מהמקרים בחולים עם GERD עם דלקת ריפלוקס ושט עקב ריפלוקס חומצי ממושך, והסבירות להופעתה עולה עם העלייה בגיל החולים (לרוב לאחר 40 שנה) ומשך ה-GERD. על פי נתונים אחרים, ושט בארט מופיע רק ב-1% מהמקרים אצל חולים הסובלים מ-GERD (עם יחס של 2:1 בין גברים לנשים). למרבה הצער, אין נתונים מדויקים על שכיחות ושט בארט והתפתחותה שלאחר מכן של אדנוקרצינומה של הוושט מסיבות שונות (לא תמיד מבוצעת ושטוסקופיה, כולל ביופסיה של אזורים חשודים לנזק פתולוגי ברירית הוושט, בנוסף, חולי GERD לא תמיד מתייעצים עם רופא, גם לאלו שמומלץ להם מעקב דינמי וכו').

בין הגורמים האטיולוגיים של ושט בארט, ניתן תפקיד מסוים להידרדרות באיכות החיים, עישון לרעה, צריכת אלכוהול תכופה (אפילו צריכת בירה מתונה), השפעות של תרופות שונות הפוגעות באפיתל הקשקשי המרובד של הוושט (בפרט, במהלך כימותרפיה עם ציקלופוספמיד, 5-פלואורואורציל), ריפלוקס גסטרו-ושט. לא נמצאו הבדלים בהשפעת עישון וצריכת אלכוהול על התפתחות ושט בארט, כמו גם בין חולים עם ושט בארט לחולים עם דלקת ריפלוקס ושטית (GERD) בשלב של דלקת ריפלוקס ושט. עם זאת, על פי תצפיותינו, עדיין מומלץ לחולים עם GERD להימנע משתיית משקאות אלכוהוליים, במיוחד כאלה בעלי עוצמה מתחת ל-20 מעלות, אשר מגבירים באופן משמעותי ולמשך זמן רב יותר את היווצרות החומצה בקיבה בהשוואה למשקאות אלכוהוליים חזקים יותר.

שאלת הקשר האפשרי בין עלייה במדד מסת הגוף (BMI) או היעדרותו אצל חולים עם GERD, כולל סיבוך של ושט בארט, נדונה מעת לעת. נקודת מבט אחת: עלייה במדד מסת הגוף (BMI) אינה משפיעה על שכיחות תסמיני ריפלוקס אופייניים, רק אצל צעירים עלייה ב-BMI יכולה להיחשב כגורם סיכון להתפתחות ושט בארט, על פי דעה אחרת, עלייה בהיקף המותניים אצל חולים עם GERD משפיעה על התפתחות ושט בארט. כמו כן נטען כי עלייה בגובה אצל אנשים היא גורם סיכון להתפתחות ושט בארט.

מטפלזיה היא טרנספורמציה מתמשכת של רקמה אחת לאחרת, שונה מהראשונה במבנה ובתפקוד שלה, תוך שמירה על שייכותה הבסיסית למין. נזק לרירית הוושט על ידי תוכן DHE של ריפלוקס, בעיקר חומצה, חומצות מרה ואנזימי לבלב, תורם להתפתחות דלקת קיבה "כימית" על האפיתל שעבר שינוי פתולוגי של החלק הסופי של הוושט, המתבטאת בשינויים דיסטרופיים ודלקתיים ברירית, כולל הופעת מטפלזיה של המעי ו/או הקיבה. ההערכה היא שלחולים עם ושט בארט יש יותר תנאים מוקדמים להתפתחות דלקת קיבה הקשורה להשפעות מרה מאשר לחולים עם GERD לא מסובך או דיספפסיה לא כיבית (תפקודית). נוכחות של דלקת קיבה "כימית" יכולה לתרום להתפתחות מטפלזיה של המעי ודיספלזיה של האפיתל של רירית הוושט.

הופעת המטפלזיה היא תוצאה של השפעתם המתמדת של חומרים אגרסיביים (חומצה הידרוכלורית, פפסין, חומצות מרה ואנזימי לבלב) הפוגעים בתאים בוגרים של אפיתל הוושט תוך גירוי בו זמני של התמיינות מעוותת של תאים לא בוגרים ומתרבים. למעשה, בשלב מסוים, מטפלזיה של המעי היא ככל הנראה תגובה אדפטיבית של גוף האדם, המקדמת היווצרות אפיתל גלילי, בעל עמידות גבוהה יותר לנזק לאפיתל על ידי גורמים אגרסיביים. עם זאת, המנגנון הפתוגנטי הגורם להופעת המטפלזיה בוושט בארט אינו ברור לחלוטין.

התפתחות של מטפלזיה של המעי אפשרית לא רק באופן פרוקסימלי, אלא גם ישירות באזור קו ה-Z, ומטפלזיה כזו של המעי, על פי חלק מהחוקרים, אינה צריכה להיחשב כטרום סרטני. יש לזכור שהתפתחות של סרטן הוושט אפשרית ללא הופעת מטפלזיה של בארט.

דיספלזיה נחשבת לרוב כסימן הידוע ביותר לשינויים ניאופלסטיים קודמים ברירית ושט בארט, ואף על ידי חלק מהחוקרים - כנגע ניאופלסטי של האפיתל העמודי המוגבל על ידי קרום הבסיס, ובהתאם, כגורם המקדם טרנספורמציה ממאירה. דיספלזיה והתפתחות סרטן בחולים עם ושט בארט קשורות בדרך כלל למטאפלזיה של המעי. עם זאת, גילוי דיספלזיה בוושט בארט מוסבר, קודם כל, על ידי השונות בשכיחות הדיספלזיה.

בבדיקת חולים עם ושט בארט, דיספלזיה בדרגה נמוכה מתגלה ב-4.7% מהמקרים, ודיספלזיה בדרגה גבוהה ב-2.5%. למרבה הצער, אין נתונים אמינים על שיעור ההישרדות של חולים עם ושט בארט לאחר טיפול. ידוע שדיספלזיה לא תמיד הופכת לסרטן ואף יכולה לעבור התפתחות "הפוכה", כלומר היעלמות. ניתן לקבוע את רמת (חומרת) הדיספלזיה רק על ידי בדיקה היסטולוגית של חומר הביופסיה. בעת הערכת חומר הביופסיה, לעיתים קרובות קשה להבחין בין דיספלזיה בדרגה גבוהה לבין קרצינומה באתר. המונח האחרון נמצא בשימוש גובר בפועל עקב בלבול אפשרי עם קרצינומה תוך-רירית. ידועים הבדלים משמעותיים בפירוש הדיספלזיה בוושט בארט על סמך בדיקה היסטולוגית של ביופסיות. לכן, מומלץ להעריך את חומרי הביופסיה באופן עצמאי על ידי שני פתולוגים שונים.

נזק לוושט גובר בעוצמתו ובהיקףו בנוכחות רפלוקס המכיל חומצה, מרה ואנזימי לבלב. תחת השפעת מלחי מרה, מופעל ציקלואוקסיגנאז-2 (COX-2), שדיכויו בחולדות מעבדה מוביל לירידה בסיכון להתפתחות סרטן. בחולים עם דיספלזיה וסרטן, נקבעה עלייה ברמת דיכוי COX-2.

התפתחות של GERD, כולל הופעת ושט בארט, קשורה במידה רבה לחוסר איזון בין השפעתם של גורמים תוקפניים שונים על הרירית לבין מצב גורמי ההגנה של הרירית. גורמי ההגנה כוללים פינוי מכני (פעילות פריסטלטית תקינה וטונוס של הוושט החזי), פינוי כימי תקין (ייצור אופטימלי של רוק וביקרבונטים, בעלי השפעה ביולוגית מנטרלת), עמידות של רירית הוושט, תנועתיות תקינה של הוושט, הקיבה והתריסריון, וכן "מחסום נוגד הרפלוקס" של הצומת הוושט-קיבה וסוגר הוושט התחתון. יחד עם סוגר הוושט התחתון, זווית ה-His וזווית פתיחת הסרעפת בוושט מעורבות ישירות ביצירת מחסום ה"נעילה".

ריפלוקס חומצי לתוך הוושט נחשב בדרך כלל לגורם העיקרי, אשר בתנאים מסוימים יכול להיות האגרסיבי ביותר, ולגרום נזק בעיקר לאפיתל של הקרום הרירי של החלק הסופי של הוושט. באופן עקרוני, הופעת ריפלוקס DGE אפשרית הן אצל אנשים בריאים (פעולה פיזיולוגית המתרחשת בתדירות גבוהה יותר במהלך היום, בעיקר לאחר ארוחה גדולה ומשקאות "יוצרי גזים", ופחות בלילה), והן אצל אנשים חולים שעבורם זמן הריפלוקס, שבמהלכו רמת ה-pH בוושט נמוכה מ-4, הוא יותר מ-5% מזמן מדידת ה-pH התוך-ושטית הכולל. מקובל בדרך כלל שבשליש התחתון של הוושט, ה-pH, על פי מדידת ה-pH התוך-ושטית, הוא בדרך כלל 6.0; הופעת ריפלוקס חומצי אפשרית ב-pH נמוך מ-4 או ריפלוקס בסיסי (מרה) - ב-pH של יותר מ-7.0.

ריפלוקס של מרה לוושט נחשב יותר ויותר כאחד הגורמים המשמעותיים בבסיס כישלון הטיפול התרופתי ב-GERD המסובך על ידי ושט בארט, המבוסס אך ורק על שימוש במעכבי משאבת פרוטונים בטיפול בחולים. על פי תצפיותינו, טיפול ארוך טווח ומתמשך בחולים במעכבי משאבת פרוטונים מוביל לירידה בהפרשת חומצה על ידי תאים פריאטליים של רירית הקיבה, מה שיוצר תנאים לעלייה בריכוז חומצות המרה (בהיעדר דילול משמעותי של חומצות מרה המופרשות על ידי תאים פריאטליים של רירית הקיבה עם חומצה), מה שבתורו יוצר תנאים לפעילות פתולוגית מוגברת של חומצות מרה (מלחים) על רירית הוושט, מה שמוביל להופעת (התקדמות) של ושט בארט.

עוצמת השינויים הפתולוגיים בקרום הרירי של אנטרום הקיבה הנגרמים על ידי מרה בחולים עם ושט בארט בולטת יותר בדלקת קיבה כרונית הקשורה להשפעת מרה על הקרום הרירי מאשר בחולים עם GERD לא מסובך ובחולים עם דלקת קיבה כרונית ודיספפסיה שאינה כיבית, דבר המצביע על התפקיד הפתולוגי של מרה הכלולה ברפלוקסאט כגורם אפשרי בהתפתחות מטפלזיה מעיים וממאירות של הוושט.

בחינה של אנומליות פתופיזיולוגיות כפי שנמדדו על ידי תנועתיות, pH, אנדוסקופיה ובדיקת Bilitec, כמו גם גורמים הקשורים לוושט בארט, הראתה כי נשים עם עדות לרפלוקס קיבתי-ושטי (בהשוואה לגברים) היו בעלות סיכוי נמוך משמעותית לבדיקת pH חיובית לאחר 24 שעות, פגם בסוגר הוושט התחתון או בקע סרעפתי; נשים עם רפלוקס קיבתי-ושטי חוות חשיפה נמוכה משמעותית לחומצת ושט. חשיפה מוגברת לבילירובין בוושט הייתה הגורם המשמעותי היחיד הקשור לוושט בארט הן בגברים והן בנשים עם GERD. ככל הנראה, לנשים וגברים עם ושט בארט יש חומרה דומה של רפלוקס DGE, ומין נקבה אינו מגן מפני התפתחות ושט בארט בחולים עם GERD ניכר קלינית. חשיפה לבילירובין בוושט בחולים כאלה היא גורם מוביל בהתפתחות ושט בארט, במיוחד בטיפול ארוך טווח עם טיפול מדכא חומציות.

נתונים אלה אישרו במידה מסוימת את תצפיותינו בנוגע לצורך לקחת בחשבון את השפעת חומצות המרה על רירית הוושט בעת בחירת אפשרות טיפול לחולים עם GERD, כולל אלו עם ושט בארט, ובמידת הצורך להשתמש בתרופות המבטלות את ההשפעה הפתולוגית של חומצות מרה בטיפול בחולים (לדוגמה, לרשום בנוסף תרופות נוגדות חומצה שאינן נספגות לחולים). טענה נוספת למסקנה זו הייתה העובדה שזוהתה בעבר שרמת ייצור החומצה הן בחולים עם GERD והן בחולים עם ושט בארט אינה תמיד גבוהה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

ושט בארט והליקובקטר פילורי

ישנם נתונים שונים על שכיחות הליקובקטר פילורי (HP) בחולים עם ושט בארט, ככל הנראה תלויים במידה רבה בשיטות לקביעת שכיחות ושט בארט ו-HP, האוכלוסייה וכו'. בחולים הסובלים מ-GERD, HP נצפית ב-44.2% מהמקרים, בעוד שבוושט בארט - ב-39.2% מהמקרים (לא אמין סטטיסטית). כאשר מחלקים את החולים עם ושט בארט לתת-קבוצות בהתאם להיעדר דיספלזיה, נוכחות דיספלזיה בדרגה נמוכה, דיספלזיה בדרגה גבוהה או אדנוקרצינומה, נמצא כי שכיחות ה-HP הייתה נמוכה משמעותית בחולים עם דיספלזיה בארט בדרגה גבוהה (14.3%) ואדנוקרצינומה (15%) בהשוואה לחולים בקבוצת הביקורת (44.2%), חולים עם ושט בארט (35.1%) או ושט בארט עם דיספלזיה בדרגה נמוכה (36.2%, p = 0.016). בקרב חולים עם GERD, דיספלזיה של בארט בדרגה גבוהה ואדנוקרצינומה של הוושט שכיחות הרבה יותר בחולים שאינם נגועים ב-HP, אשר ככל הנראה ממלא תפקיד מגן, ומפחית את הסבירות להתפתחות אדנוקרצינומה מהאפיתל הנחשב אופייני לוושט של בארט.

כבר בשנים 1998-2001 הוצעה השערה זו במכון המרכזי למחקר גסטרואנטרולוגיה (מוסקבה) (CRIG) בהתבסס על ניתוח תוצאות מחקרים שקבעו את העובדה הבאה: עם ירידה בתדירות הקולוניזציה של HP ברירית הקיבה ב-GERD, הסבירות לשינויים פתולוגיים בולטים יותר ברירית הוושט עולה, כלומר, נצפה מהלך חמור יותר של GERD. עמדה זו נתמכת על ידי העובדה כי הפרשת יתר משנית של חומצה לאחר טיפול באומפרזול נצפית אצל אנשים עם HP שליליים. מידת ההפרשה היתר הזו מתואמת עם רמת העלייה ב-pH התוך-קיבה במהלך הטיפול. אצל אנשים עם HP חיוביים, תופעה זו מוסתרת על ידי עיכוב מתמשך של הפרשת חומצה הידרוכלורית.

מכון המחקר המרכזי לגסטרואנטרולוגיה קבע כי מיגור HP מחמיר את תוצאות הטיפול ארוכות הטווח של חולי GERD, הנובע בעיקר מעלייה ברמת הפרשת החומצה, שהיא גורם תוקפני. ברור כי זיהום HP מפחית את הסיכון לסרטן הוושט. קולוניזציה על ידי זני HP חיוביים ל-CaA יכולה למלא תפקיד מגן ביחס להיווצרות מקטעים קצרים וארוכים של ושט בארט, כמו גם לניוון ממאיר שלהם, ללא קשר לאורך מקטע הוושט.

מה גורם לכיב פפטי של הוושט? נושא זה לא נידון הרבה לאחרונה. בעבר, חוקרים הזכירו את הופעת המטפלזיה של המעי והקיבה, המתרחשת על רקע אפיתל קשקשי מרובד בחלק הסופי של הוושט, בעוד שחלקם סברו שבאזורים של מטפלזיה של הקיבה, עלול להיווצר כיב פפטי של הוושט, ובאזורים של מטפלזיה של המעי, אדנוקרצינומה של הוושט. חלק מהחוקרים המערביים מזכירים בדרך כלל רק מטפלזיה של המעי עם נוכחות של אפיתל גלילי (פריזמטי) מיוחד כגורם סיכון להופעת אדנוקרצינומה של הוושט, תוך עקיפת השאלה איזה אפיתל גורם בפועל לכיב של הוושט.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]