גורמים ופתוגנזה של שחלות פוליציסטיות

הסיבה והפתוגנזה של תסמונת שחלות פוליציסטיות אינם ידועים. הרעיון המוקדם בדבר התפקיד המוביל של טרשת טוניקה אלבוגינאה בפתוגנזה, אשר מעכבת את הביוץ, נדחה, מכיוון שחומרתה הוכחה כסימפטום תלוי אנדרוגן.

אחד הקשרים הפתוגניים העיקריים של תסמונת שחלות פוליציסטיות, אשר קובע במידה רבה את התמונה הקלינית של המחלה, הוא היפר-אנדרוגניזם ממוצא שחלתי, הקשור להפרה של תפקוד הגונדוטרופי. מחקרים מוקדמים על רמת האנדרוגנים, או ליתר דיוק המטבוליטים שלהם בצורה של 17-קטוסטרואידים כוללים וחלקיים (17-KS), הראו את התפשטותם המשמעותית בתסמונת שחלות פוליציסטיות, מערכים תקינים ועד לרמות מוגברות בינוניות. קביעה ישירה של אנדרוגנים בדם (טסטוסטרון - T, אנדרוסטנדיון - A) בשיטה הרדיואימונולוגית גילתה את עלייתם המתמדת והאמינה.

בשנות ה-60, מספר חוקרים ערכו עבודה על חקר סטרואידוגנזה ברקמת שחלה במבחנה. בעת דגירה של חתכי שחלה של שחלות פוליציסטיות עם חומצה A מסומנת, גילו VB Mahesh ו-RB Greenblatt הצטברות מוגזמת של דהידרופיאנדרוסטרון (DHEA). כאשר חומצה A הוסיפה לדגירה, היא הומרה במהירות לאסטרוגנים, ולאחר הוספת גונדוטרופין כוריוני, רמת ה-DHEA עלתה.

ג.פ. אריקסון הראה כי הן בשחלות פוליציסטיות והן בשחלות תקינות, מתרחשת היווצרות עודפת של טסטוסטרון (T) ואנדרוגנים (A) בזקיקים קטנים ומתבגרים שלא הגיעו ל-6 מ"מ בקוטר, מכיוון שבזקיקים אלה תאי הגרנולוזה טרם הגיעו לבשלות ופעילות ארומטאז לא באה לידי ביטוי. על פי התיאוריה הדו-תאית של פאלק, אסטרוגנים מסונתזים בשני שלבים בשתי קבוצות של תאים: ב-theca interna folliculi, הסינתזה מתבצעת בעיקר עד לרמת הטסטוסטרון ו-A, והארומטיזציה שלהם לאסטרוגנים (E2 ו-E1) מתרחשת בגרנולוזה. על פי ג.פ. אריקסון ועמיתיו, בזקיקים גדולים של נשים בריאות ונשים עם שחלות פוליציסטיות, לתאי הגרנולוזה יש את אותה פעילות ארומטאז והם ממירים T ו-A ל-E2 ו-E1 בכמויות שוות. פעילות הארומטאז של תאי הגרנולוזה נשלטת על ידי FSH של בלוטת יותרת המוח. בנוסף, ק. סווארד, BF רייס הראה כי הן בשחלות בריאות והן בשחלות פוליציסטיות, טסטוסטרון הוא תוצר ייחודי של הסטרומה, ובהיפרפלזיה שלו כתוצאה מגירוי יתר על ידי הורמון הלוטאין, עודף הטסטוסטרון בדם מובן למדי. מקור נוסף לאנדרוגנים בגוף הנשי יכול להיות מטבוליזם היקפי.

רוב החוקרים מוצאים רמות גבוהות של הורמון הלוטאין, היעדר שיא ביוץ, ורמות תקינות או נמוכות של FSH בתסמונת שחלות פוליציסטיות. במקרה זה, יחס LH/FSH תמיד מופרע לכיוון הדומיננטיות של הורמון הלוטאין. הפרעה בוויסות הגונדוטרופי אינה מוגבלת לרמת מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח. AD Dobracheva גילתה הפרעה באינטראקציה התוך-שחלתית של הורמון הלוטאין עם הקולטן, כלומר, בשלב הראשון של הוויסות הגונדוטרופי. נמצא מתאם בין רמת T שחלתית למאפייני הקישור של הורמון לוטאין מסומן ברקמה הבין-סטיציאלית של השחלות. עם זאת, רמות גבוהות של LH עשויות שלא להיות קשורות להפרעות היפותלמוס ראשוניות, אלא נגרמות על ידי היפר-אנדרוגניזם ראשוני.

לכן, לא היפר-אנדרוגניזם כשלעצמו מוביל לעלייה ברמת ההורמון הלוטיניזציה, אלא עודף של E2 הנוצר כתוצאה מחילוף חומרים היקפי (במיוחד ברקמת השומן) של אנדרוגנים לאסטרוגנים (A-E1). אסטרון (E1) גורם לרגישות של בלוטת יותרת המוח ל-LH-RH, מה שמביא להפרשה מוגברת של הורמון הלוטיניזציה.

שיא הביוץ של האחרון נעדר. רגישות של בלוטת יותרת המוח ל-LH-RH מאושרת על ידי בדיקה עם הורמון לוטאין 100 מק"ג דרך הווריד, אשר מגלה תגובה היפר-ארגית של הורמון לוטאין, אך לא של FSH. רמות גבוהות של הורמון לוטאין גורמות להיפרפלזיה של הסטרומה השחלתית, מה שמוביל לסינתזה מוגברת של אנדרוגנים שחלתיים. בנוסף, ה-theca interna folliculi במצבים של אנובולציה ובגרות לא מספקת של תאי גרנולוזה הוא גם מקור לאנדרוגנים.

ייתכן שהמנגנון מתחיל בתקופה שלפני גיל ההתבגרות, בלוטת יותרת הכליה (אדרנרכה), כאשר יש עלייה באנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה ללא קשר להפרשת ACTH, מכיוון שאין עלייה מקבילה בהפרשת קורטיזול בתקופה זו. רמות מוגברות של אנדרוגן עשויות להוביל לעלייה בייצור האסטרוגן האסטרגלנדולרי, אשר בתורו יגרום לעלייה ב-LH/FSH. הבסיס האנדרוגני של תסמונת זו עובר אז מהבלוטת יותרת הכליה לשחלות.

תפקידן של בלוטות יותרת הכליה בפתוגנזה של תסמונת שחלות פוליציסטיות אינו מוגבל לתקופת בלוטות יותרת הכליה. ניסיונות רבים להבדיל בבירור בין תרומת האנדרוגנים של בלוטות יותרת הכליה והשחלות באמצעות מבחני דיכוי וגירוי, וצנתור סלקטיבי של ורידי השחלות והיותרת הכליה לא הניבו תוצאות. לכ-20% מהחולים עם תסמונת שחלות פוליציסטיות יש רמה מוגברת של הפרשת 17-KS, אך יש להדגיש כי מדד זה משקף בעיקר את תכולת ה-DHEA ו-A, ולא את תכולת הטסטוסטרון.

DHEA והסולפט שלו הם האנדרוגנים העיקריים של בלוטת יותרת הכליה. דיכוי שלהם על ידי דקסמתזון בחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות מצביע על מקור היפר-אנדרוגניזם של בלוטת יותרת הכליה. רמות טסטוסטרון (T), A ו-17-OH-פרוגסטרון מדוכאות חלשות על ידי דקסמתזון, דבר המצביע על מקורם בשחלתות. מחקרים אלה מצביעים, אך אינם קובעים במדויק, כי היפר-אנדרוגניזם בחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות הוא מעורב - בלוטת יותרת הכליה ושחלתית. בחלק מהחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות זוהתה היפרפלזיה של בלוטת יותרת הכליה. ML Leventhal מציין כי הפרשה משמעותית של אנדרוגנים על ידי שחלות פוליציסטיות יכולה להוביל לחסימה חלקית של מערכת האנזים ליפ-הידרוקסילאז בחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות. ממצאים אלה מבוססים על עלייה גדולה יותר בדהידרואפיאנדרוסטרון (DHEA), 17-פרגננולון, פרוגסטרון ו-17-OH-פרוגסטרון בחולות עם תסמונת זו בתגובה לגירוי ממושך של ACTH. מחברים רבים מסיקים כי היפר-אנדרוגניזם משולב - בלוטת יותרת הכליה ובלתי-אדרנלון - מתרחש בתסמונת שחלות פוליציסטיות.

קשר פתוגנטי חשוב נוסף בתהליך הווירליזציה של נשים הוא שינוי בקישור אנדרוגנים על ידי גלובולין קושר טסטוסטרון-אסטרדיול (TEBG). הורמונים מועברים ממקורם ליעדם בצורה קשורה. TEBG מסונתז בכבד, משקלו המולקולרי היחסי הוא כ-100,000. קיבולת הקישור הגבוהה ביותר של TEBG נמצאה עבור DNT (גבוהה פי שלושה מאשר עבור T, ופי 9 מאשר עבור E2). A ו-DHEA אינם נקשרים ל-TEBG. ריכוז הגלובולין קושר טסטוסטרון-אסטרדיול בפלזמה של נשים בוגרות גבוה פי 2 מאשר אצל גברים. הבדל זה נובע מהעובדה שייצורו מגורה על ידי אסטרוגנים ומדוכא על ידי אנדרוגנים. לכן, לנשים עם היפר-אנדרוגניזם יש ריכוז נמוך יותר של TEBG מאשר לנשים בריאות. מידת הפעילות הביולוגית של אנדרוגנים נקבעת על ידי רמת הסטרואידים החופשיים (סטרואידים הקשורים ל-TEBG אינם פעילים ביולוגית).

יש לזכור כי עודף גלוקוקורטיקואידים, עודף STH וחוסר בהורמוני בלוטת התריס מובילים גם הם לירידה בריכוז הגלובולין הזה.

הורמוני בלוטת התריס הם ההורמונים היחידים, מלבד E2, שמגרים את ייצור TESG.

בשנים האחרונות נמצא כי חולות עם שחלות פוליציסטיות סובלות מהיפרפרולקטינמיה ב-20-60% מהמקרים, דבר המצביע על חריגות דופמינרגיות במערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-שחלות. קיימת דעה שרמות פרולקטין גבוהות יכולות להגביר את ההיפר-אנדרוגניזם של בלוטת יותרת הכליה. מ.ע. קוויגלי מצא ירידה חדה ברמות LH מוגברות לאחר מתן דופמין (DA), כלומר, חולות עם שחלות פוליציסטיות נמצאו בעלות רגישות מוגברת של הורמון הלוטאין להשפעה המעכבת של DA. הנתונים שהתקבלו מצביעים על כך שעלייה ברמות LH עשויה להיות קשורה להשפעה דופמינרגית אנדוגנית נמוכה יותר על הפרשת הורמון הלוטאין אצל חולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות. מחקרים אחרונים הראו כי ייצור עודף של בטא-אנדורפין עשוי למלא תפקיד בפתוגנזה של תסמונת שחלות פוליציסטיות, במיוחד בנוכחות השלישייה: אמנוריאה - השמנת יתר - היפר-אנדרוגניזם.

כפי שציין SS C. Yen, דווח כי התסמונת עשויה להתבטא כמחלה תורשתית דומיננטית וקשורה לכרומוזום X. אצל חלק מהחולים נצפתה היעלמות הזרוע הארוכה של כרומוזום X, מוזאיציזם. עם זאת, לרוב החולים עם תסמונת שחלות פוליציסטיות יש קריוטיפ תקין של 46/XX.

מעניין במיוחד תת-קבוצה של חולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות במשפחות עם היפרטקוזיס שחלתי (תקומטוזיס), שלעתים קרובות קשה להבחין קלינית מתסמונת שחלות פוליציסטיות. צורות משפחתיות של מחלה זו מצביעות על הפרעות גנטיות. יחד עם זאת, זוהה בשנים האחרונות תפקידו של אינסולין בפתוגנזה של תקומטוזיס. RL Barbieri הראה כי קיים קשר הדוק בין היפר-אנדרוגניזם להיפר-אינסולינמיה. אינסולין עשוי להיות מעורב בסטרואידוגנזה שחלתית בבני אדם. באינקובציות של סטרומה שחלתית מנשים בריאות, LH בתוספת אינסולין פעלו כאגוניסטים, תוך גירוי ייצור של A ו-T.

אנטומיה פתולוגית. ברוב הנשים עם תסמונת שטיין-לבנטל, השחלות שומרות על צורתן הביצית הרגילה. רק במספר קטן של חולות הן רוכשות צורה "נקניקית" יוצאת דופן. הן גדולות יותר משחלות של נשים בריאות באותו גיל: בנשים מתחת לגיל 30, נפח השחלות גדל פי 1.5-3, ובחולות מבוגרות מגיל זה - פי 4-10. השחלות הגדולות ביותר נמצאות בנשים עם תקומת שחלתית סטרומלית. ההרחבה היא דו-צדדית, סימטרית, לעיתים רחוקות חד-צדדית או אסימטרית. במספר קטן של חולות, השחלות אינן חורגות מהנורמה בגודלן. פני השטח שלהן חלקים, פניניים, לעתים קרובות עם דפוס כלי דם בולט. שחלות אלו נבדלות בצפיפותן יוצאת הדופן. החתך מגלה מספר משתנה של זקיקים שעברו שינוי ציסטי, בקוטר של 0.2 עד 1 ס"מ. בתקומת שחלתית סטרומלית, הזקיקים שעברו שינוי ציסטי הם קטנים, רבים ומסודרים בצורת שרשרת מתחת לקפסולה. חללם מלא בתוכן שקוף, לפעמים דימומי. קליפת המוח מורחבת. השכבות העמוקות ביותר שלה הן צהבהבות. במקרים אחרים של תסמונת שחלות פוליציסטיות, רקמת השחלה היא שיש לבן.

מבחינה היסטולוגית, אופייניים עיבוי וטרשת של קליפת החלבון והחלק השטחי של קליפת המוח. עובי הקפסולה יכול להגיע ל-500-600 ננומטר, פי 10-15 מהרגיל. בקליפת המוח, ברוב המקרים, נשמר מספר הזקיקים הקדמונים האופייניים לגיל. כמו כן, נמצאים זקיקים בשלבי התבגרות שונים. זקיקים אנטרליים לרוב נתונים לאטרזיה ציסטית. חלק מהזקיקים המתבגרים, כמו זקיקים שעברו שינוי ציסטי, עוברים גם שלב של אטרזיה פיברוטית, אך בתדירות נמוכה יותר מאשר אצל נשים בריאות. רוב הזקיקים עם אטרזיה ציסטית נמשכים. כך השחלות של חולות עם תסמונת שטיין-לבנטל נבדלות בעיקר משחלות של נשים בריאות ומשחלות פוליציסטיות מאטיולוגיות אחרות. המשך זקיקי הציסטיות גורם, יחד עם היפרטרופיה של קליפת המוח ועיבוי מעטפת החלבון, לעלייה במסה ובגודל השחלות. זקיקים ציסטיים נבדלים בגודל ובתכונות המורפולוגיות של המעטפת הפנימית שלהם (theca externa). ביותר ממחצית החולים, כולל אלו הסובלים מתקומטוזיס סטרומלי, לחלק מהזקיקים הציסטיים יש תאי תקאה פנימיים שאינם ממוינים מספיק, הנוצרים מתאים דמויי פיברובלסטים הדומים לתאי המעטפת החיצונית (theca externa) של הזקיק. עם זאת, בניגוד לאחרונים, הם מוגדלים במקצת, עם גבולות ברורים יותר. תאים אלה ממוקמים כאשר צירם הארוך ניצב לחלל הזקיק, בניגוד לתאי המעטפת החיצונית. ביניהם, ישנם כמה תאי תקאה אפיתליואידים היפרטרופיים.

סוג נוסף של קליפה פנימית תקין, כמו בזקיקים בוגרים, הנוצרים על ידי 3-6, לפעמים 6-8 שורות של תאי תקאל עגולים-מצולעים. זקיקים ציסטיים עם סוג זה של קליפה פנימית נמצאים לרוב בחולים עם היפר-אנדרוגניזם ממקור בלוטת יותרת הכליה, אם כי הם קיימים בכמויות משתנות בכל החולים.

בתהליך של אטרזיה ציסטית, התקה הפנימית עוברת לעיתים קרובות ניוון, ומוחלפת על ידי רקמת חיבור היאלינית או על ידי תאים של ה"סטרומה" השחלתית שמסביב. זקיקים כאלה נמצאים בכמויות משתנות בכל החולים. היפרפלזיה ניכרת של הציפוי הפנימי של זקיקי ציסטות, הגורמת להיפרטרופיה שלה, מתרחשת רק אצל חולים עם תקומת סטרומלית של השחלות. תקה פנימית כזו נוצרת על ידי 6-8-12 שורות של תאי אפיתליואידים גדולים עם ציטופלזמה מוקצפת בהירה וגרעינים גדולים. תאים כאלה מסודרים בעמודות הדומות לעמודות של הזונה הפאסיקולרית של קליפת האדרנל. בשחלות עם תקומת סטרומלית, תקה פנימית היפרטרופית נמשכת גם באטרזיה פיברוטית של הזקיקים.

אטרזיה מוקדמת של זקיקים מתבגרים היא הסיבה להיעדרם של זקיקים מוכנים לביוץ, וכתוצאה מכך, גופי תאים צהובים וגופי תאים אלבה הם נדירים ביותר. אך אם אכן מתרחש ביוץ ספונטני, נוצר גופי תאים צהובים, שהתפתחותו ההפוכה מתרחשת לאט יותר מאשר אצל נשים בריאות. לעתים קרובות, גופי תאים צהובים שעברו עיבור חלקי נמשכים זמן רב, וכך גם גופי תאים אלבה. השימוש בקלומיפן, גונדוטרופינים, סטרואידים ותרופות אחרות לטיפול בתסמונת שטיין-לבנטל ולגירוי ביוץ מלווה לעיתים קרובות בביוץ מרובה ובהיווצרות ציסטות של גופי תאים צהובים. לכן, בשנים האחרונות, נמצאו גופי תאים צהובים ו/או ציסטות של גופי תאים צהובים לעתים קרובות ברקמת השחלה שנכרתה של חולות עם תסמונת שטיין-לבנטל (שחלות פוליציסטיות). במקרה זה, קליפת החלבון המעובה והטרשתי אינה מפריעה לביוץ.

הרקמה הבין-סטיציאלית של קליפת המוח השחלתית בתסמונת שטיין-לבנטל (שחלות פוליציסטיות) היא מסיבית יותר מאשר בשחלות של נשים בריאות. שינויים פרוליפרטיביים הגורמים להתפתחותה המוגזמת מתרחשים ככל הנראה בשלבים המוקדמים של המחלה. רק בשחלות עם תקומת סטרומלית ישנה התפשטות מוגברת מתמדת של תאי רקמה בין-סטיציאלית, וכתוצאה מכך היפרפלזיה סטרומלית קורטיקלית גבשושית או מפושטת. זה מה שגורם לעלייה משמעותית בגודל השחלות בחולות עם תקומת סטרומלית. הם מראים גם טרנספורמציה של תאי רקמה בין-סטיציאלית לתאי אפיתליואידים, בדומה לתאי תקל, והצטברות של ליפידים בציטופלזמה שלהם, כולל כולסטרול בצורה חופשית וקשורה. תאים פוליגונליים כאלה עם ציטופלזמה חלולית בדרגות שונות מפוזרים ביחידות או בקינים בין התאים בצורת כישור של הרקמה הבין-סטיציאלית, ויוצרים מוקדי תקומת סטרומלית בגדלים שונים. שפע הליפידים הציטופלזמיים גורם לצבע צהבהב של אזורי התקומת סטרומלית.

הרקמה הבין-סטיציאלית נתונה גם לשינויים אטרופיים וסקלרוטיים, שהם בעיקר מוקדיים באופיים.

בתהליך של אטרזיה ציסטית, האפיתל הזקיקי מתנוון ומתקלף, וכתוצאה מכך רוב הזקיקים הללו נשללים משכבת הגרנולוזה. היוצא מן הכלל הם זקיקים ציסטיים עם קרום פנימי לא ממוין מספיק: הם תמיד שומרים על עד 2-3 שורות של תאי זקיקים.

על פי מחקרים היסטוכימיים של ME Bronstein et al. (1967, 1968), אותם אנזימים המבטיחים את הביוסינתזה של סטרואידים נמצאים בשחלות של חולות עם תסמונת שטיין-לבנטל כמו בשחלות של נשים בריאות, כלומר 3-בטא-אוקסיסטרואיד דהידרוגנאז, NAD- ו-NADP-טטרזוליום רדוקטאזות, גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, אלקיל דהידרוגנאז וכו'. פעילותם דומה למדי לפעילותם של האנזימים המקבילים בשחלות של נשים בריאות.

לפיכך, ייצור היתר של אנדרוגנים ממקור שחלתי שנצפתה בתסמונת שטיין-לבנטל (שחלות פוליציסטיות) נגרמת בעיקר מנוכחות עודף תאים מייצרי אנדרוגנים בשחלות עקב התמדתם באטרזיה ציסטית ופיברוטית של הזקיקים. תאי תקל סטרומליים של מוקדי תקומטוזה תורמים תרומה משמעותית לייצור היתר של אנדרוגנים על ידי רקמת השחלה, דבר שהוכח גם אימונוהיסטוכימי. שינויים טרשתיים שנצפו בשחלות של חולות עם תסמונת שטיין-לבנטל (טרשת של הטוניקה אלבוגינאה, רקמה אינטרסטיציאלית, דפנות כלי דם) הם משניים. הם, כמו ביטויי הדליות של המחלה, נגרמים על ידי היפר-אנדרוגניזם והם הביטוי שלה.