גורמים ופתוגנזה של ליפודיסטרופיה כללית

הסיבה לתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת אינה ידועה. התפתחות המחלה יכולה להיגרם על ידי גורמים שליליים שונים (זיהום, טראומה קרניו-מוחית, ניתוח, הריון ולידה, סוגים שונים של מצבי לחץ). במקרים מסוימים, לא ניתן לקבוע את הגורם למחלה. ידועים מקרים של תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת מולדת ונרכשת כאחד. המחלה מופיעה בעיקר אצל נשים ומתבטאת ברוב המקרים לפני גיל 40.

רוב החוקרים דבקים בתיאוריה ה"מרכזית" של מקור תסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת. תיאוריה זו נתמכת באופן משכנע על ידי תוצאות סדרת מחקרים מדעיים שבוצעו בשנים 1963-1972 על ידי LH Louis ואחרים. מחברים אלה בודדו חומר חלבוני משתן של חולים הסובלים מתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת, אשר, כאשר ניתן באופן שיטתי לבעלי חיים ניסיוניים, גרם לתמונה קלינית של המחלה, וכאשר ניתן לבני אדם פעם אחת, הוא גרם להיפר-טריגליצרידמיה, היפרגליקמיה והיפר-אינסולינמיה. לדברי המחברים, לחומר זה יש השפעה מובהקת על גיוס שומנים והוא ממקור בלוטת יותרת המוח. החומר המבודד והמטוהר נחקר באמצעות מיקוד איזואלקטרי. נמצא כי הוא אינו זהה לאף אחד מהורמוני יותרת המוח הידועים, אם כי יש לו תכונות פיזיקוכימיות הדומות לקבוצת הורמוני חלבון זו. בשנים שלאחר מכן, מחקרים אלה מצאו את אותו חומר בשתן של כמה חולים עם סוכרת, בבלוטת יותרת המוח של כלבים וכבשים, ולבסוף באדנוהיפופיזה של אנשים בריאים. למרבה הצער, קביעה כמותית של הפפטיד המתואר באנשים בריאים, חולי סוכרת וחולים עם תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת לא בוצעה, כך שנכון לעכשיו לא ניתן לקבוע שתכולתו המוגזמת בגוף מובילה להתפתחות תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת. גם רצף חומצות האמינו של פפטיד זה נותר לא נחקר. מחקרים שנערכו במכון שלנו בשיתוף עם יו. מ. קדה הראו כי בפלזמה של חולים עם תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת אכן יש פעילות ליפוליטית מוגברת, דבר המעיד על נוכחותו של גורם בעל תכונות גיוס שומנים בדם של חולים אלה.

מניחים הנחה לגבי עלייה בהפרשת הורמון גדילה בתסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת. עם זאת, רוב החוקרים מצאו תכולה תקינה של STH בפלזמה של המטופלות. מחקר על עתודות הורמון גדילה בבלוטת יותרת המוח אצל מטופלות עם תסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת, שנערך במכון לאנדוקרינולוגיה ניסיונית, לא גילה סטיות מהנורמה באף אחת מהנשים שנבדקו. לכן, אנו סבורים כי הפרה כמותית של הפרשת STH אינה משתתפת בפתוגנזה של תסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת. יחד עם זאת, שאלת הפרשת הורמון גדילה עם תכונות ביולוגיות משתנות, כמו גם שאלת הפרת מטבוליזם STH, נותרות פתוחות. ידוע על קיומו של שבר של מולקולת הורמון גדילה אנושי, בעל פעילות בולטת של גיוס שומנים, אך נטול לחלוטין השפעה מגרה גדילה.

ראויים לתשומת לב נתונים שהתקבלו לאחרונה לפיהם התסמינים העיקריים של ליפודיסטרופיה מוכללת יכולים להיגרם כתוצאה משימוש במעכבי α-פרוטאז בטיפול קליני. לפיכך, Sugg A. וחב' הראו כי בעת שימוש בתרופות אלו בחולי איידס, מתפתחת ליפודיסטרופיה, היפר-אינסוליניזם והפרעות מטבוליזם של פחמימות, כלומר, תמונה קלינית אופיינית של ליפודיסטרופיה מוכללת. מנגנוני התפתחות תסמינים אלה טרם הובהרו.

מספר חוקרים מעדיפים את התיאוריה "הפריפרלית" של מקור הליפודיסטרופיה המוכללת. היעדר שקיעת שומן תת עורית עשוי להיות קשור, לדעתם, לפגם אנזימטי - היעדר מולד של קולטני טריגליצרידים על גבי שומנים, ואולי גם לסיבות אחרות. נראה ששתי התיאוריות הללו אינן סותרות זו את זו. סביר להניח שתסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת היא הטרוגנית, שכן כל סיבה הגורמת לחוסר היכולת של שומנים להפקיד שומנים ניטרליים מובילה אוטומטית להתפתחות ליפואטרופיה, היפרליפידמיה והיפר-אינסולינמיה אנדוגנית כרונית מפצה עם התפתחות שלאחר מכן של מפל של תגובות הורמונליות ומטבוליות היוצרות את התמונה הקלינית של המחלה.

פתוגנזה של ליפודיסטרופיה מוכללת

מעט ידוע כיום על הפתוגנזה של תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת. מסיבות לא ידועות, הגוף מאבד את היכולת לצבור שומנים ניטרליים במאגרי שומן, וכתוצאה מכך מתפתחת ליפואטרופיה מוכללת והיפרליפידמיה משמעותית. במקרה זה, ליפידים ככל הנראה מפסיקים לשמש כמצע אנרגיה, ניצולם מאט משמעותית, והכבד ומערכת העיכול הופכים לנתיב הסילוק היחיד. מופיעים תנאים מוקדמים להתפתחות ניוון כבד שומני. היפר-אינסולינמיה מתרחשת באופן משני כדי לשחזר את תהליכי שקיעת השומן הנייטרלי באדיפוציטים. עם זאת, תגובה זו, כתגובה פיצוי, אינה מסוגלת לנרמל את הפעילות התפקודית של רקמת השומן. כתוצאה מכך, הסימנים העיקריים של תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת - ליפודיסטרופיה והיפרליפידמיה - נותרים, וההיפר-אינסולינמיה הנלווית הופכת ממנגנון פיצוי להיפך, ותורמת להאצה ועלייה בסינתזת ליפידים בכבד. המצב מחמיר על ידי הוספת עמידות לאינסולין עם התפתחות שלאחר מכן של היפרגליקמיה עמידה לאינסולין.

נראה כי להיפר-אינסולינמיה אנדוגנית כרונית בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת מקורה מורכב. כפי שמראים מחקרים שנערכו בקרב אנשים עם אי סבילות בינונית לפחמימות, היפר-אינסולינמיה מתפתחת לא רק כתוצאה מייצור מוגזם של אינסולין על ידי תאי בטא בלבלב, אלא גם כתוצאה מחילוף חומרים לקוי של הורמון זה. בדרך כלל, 50-70% מהאינסולין נהרס בכבד. פעילות תפקודית מופחתת של רקמת הכבד בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת עקב ניוון שומני שלה מובילה לירידה במיצוי אינסולין על ידי הפטוציטים ולעלייה בתכולת האינסולין בדם ההיקפי. כידוע, חלק מסוים מפירוק האינסולין מתווך על ידי קולטנים, וקולטני אינסולין יכולים ככל הנראה להיות מאגר של ההורמון הכלול בפלזמה. לכן, ירידה מסוימת במספר קולטני האינסולין או בזיקה שלהם לאינסולין, המתרחשת בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת, עשויה גם היא לתרום לעלייה בריכוז ההורמון בדם.

התצפיות שלנו אפשרו להסביר חלקית את התפתחותם של מספר סימנים קליניים בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת. לפיכך, היפרטרופיה של שרירי השלד, פרוגנציה בינונית, ויסרומגליה, צמיחה מחודשת אצל חלק מהחולים בבגרות, התפתחות מוגזמת של שומן תת עורי במקום בו הוא עדיין יכול להצטבר (באזור הפנים והצוואר בכמחצית מהחולים שלנו), האופייניים למחלה זו, ניתנים להסבר, כפי שצוין לעיל, על ידי נוכחות של היפר-אינסולינמיה אנדוגנית כרונית. לאינסולין יש פעילות אנבולית מובהקת ופעילות גדילה מסוימת. בנוסף, ישנן הנחות לגבי ההשפעה האפשרית של עודף אינסולין במחזור הדם על קולטני רקמה ספציפיים של גורמי גדילה דמויי אינסולין, בעלי מבנה כימי דומה לאינסולין. התקבלו נתונים ניסויים על אינטראקציה צולבת של אינסולין וגורמי גדילה דמויי אינסולין עם קולטנים ספציפיים זה של זה.

בהקשר זה, התצפיות שלנו בנוגע לקשר בין היפר-אינסולינמיה למצב התפקודי של השחלות, כמו גם היפר-אינסולינמיה והפרשת פרולקטין, מעניינות. מחקרים קליניים שנערכו בחו"ל מצאו קשר ישיר בין רמת הטסטוסטרון לתכולת האינסולין בדם של נשים עם מחלת פוליציסטיקה בשחלות. במקביל, קיימים נתונים ניסיוניים המצביעים על יכולתו של האינסולין לעורר את הפרשת האנדרוגנים על ידי הסטרומה השחלתית והרקמה התקלית בבני אדם.

עבודותיהם של EI Adashi ושותפיו הדגימו את תפקיד המודל של אינסולין ביחס לרגישות של בלוטת יותרת המוח הקדמית להורמון משחרר גונדוטרופין. אותם מחברים קבעו השפעה מעוררת ישירה של אינסולין על לקטוטרופים וגונדוטרופים של אדנוהיפופיזה. ישנם גם נתונים קליניים על הקשר בין הפרשת יתר של פרולקטין ואינסולין. לפיכך, אצל נשים עם היפרפרולקטינמיה בינונית, זוהתה עלייה אמינה ברמת האינסולין האימונו-ריאקטיבי לאחר הארוחות. הנתונים המוצגים מצביעים על גזע מורכב של הפרעות היפותלמוס-יותרת המוח-שחלות בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת.

VG Baranov ועמיתיו רואים בתסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת סוג של תסמונת שחלות פוליציסטיות. לאור הקשר ההדוק הקיים בין תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת למצב התפקודי של השחלות, איננו יכולים להסכים עם נקודת מבט זו. תסמונת שחלות פוליציסטיות בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת היא משנית וככל הנראה נגרמת על ידי היפר-אינסולינמיה. הספרות מתארת מספר תסמונות של עמידות קשה לאינסולין (הכוללות תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת), המלוות לעיתים קרובות במחלת פוליציסטיקה בשחלות. העובדה שתפקוד לקוי של השחלות היפר-אנדרוגני מתפתח רק בחלק מהחולות עם תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת מצביעה על עצמאותה של תסמונת הליפודיסטרופיה המוכללת כישות נוזולוגית. המחקר המורפולוגי של שחלות של חולות עם תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת, שנותחו להיפר-אנדרוגניזם שחלתי, שנערך על ידי ME Bronstein, גילה אצל חולות אלו תקומטוזה סטרומלית בולטת עם מאפיינים מורפולוגיים אופייניים המופיעים רק בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת. לכן, לדעתנו, יהיה זה נכון לא להתייחס לתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת כגרסה של תסמונת שטיין-לבנטל, אלא להיפך, להתייחס לתפקוד לקוי שחלתי היפר-אנדרוגני הנצפה בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת כצורה ספציפית של מחלת פוליציסטיקה שחלתית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

אנטומיה פתולוגית של ליפודיסטרופיה מוכללת

במהלך מחקר מורפולוגי של תאי שומן בחולים עם תסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת, נמצאו תאי שומן לא בשלים באזורי הליפואטרופיה. כאשר תאים אלה הושתלו באנשים בריאים, האדיפוציטים המושתלים התבגרו והחלו לתפקד כרגיל, ויצרו רקמת שומן. בתסמונת ליפודיסטרופיה מוכללת, נצפית היפרטרופיה והיפרפלזיה של בלוטות האנדוקריניות והאיברים הפנימיים, היפרטרופיה אמיתית של שרירי השלד, עיבוי של הסחוס המפרקי, הקפסולות והרצועות.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]