גורמים ופתוגנזה של הפרעות בהתפתחות מינית

על פי האטיולוגיה והפתוגנזה, ניתן לחלק צורות מולדות של הפרעות התפתחות מינית לגונדליות, חוץ-גונדליות ואקסטר-עובריות, כאשר מבין השתיים הראשונות, חלק גדול נובע מפתולוגיה גנטית. הגורמים הגנטיים העיקריים לאטיולוגיה של צורות של פתולוגיה מולדת של התפתחות מינית הם היעדר כרומוזומי מין, מספרם העודף או פגמים מורפולוגיים, שיכולים להתרחש כתוצאה מהפרעות בחלוקה המיוטית של הכרומוזומים (אואוגנזה וספרמיוגנזה) בגוף ההורים או במקרה של פגם בחלוקת הביצית המופרית (זיגוטה) בשלבים הראשונים של הביקוע. במקרה האחרון, מתרחשים וריאנטים "פסיפסיים" של פתולוגיה כרומוזומלית. אצל חלק מהחולים, פגמים גנטיים מתבטאים בצורה של מוטציות גנטיות אוטוזומליות ואינם מזוהים על ידי מיקרוסקופ אור של כרומוזומים. בצורות הגונדליות, מורפוגנזה של הגונדה מופרעת, המלווה הן בפתולוגיה של הפעילות האנטי-מילריאנית של האשכים והן בתפקוד ההורמונלי (אנדרוגני או אסטרוגני) של הגונדה. גורמים חוץ-גונאדליים להפרעות התפתחות מינית כוללים ירידה ברגישות הרקמות לאנדרוגנים, אשר עשויה להיות קשורה להיעדר או למספר לא מספיק של קולטנים אליהם, ירידה בפעילות ופגמים אנזימים (בפרט, 5-רדוקטאז) ההופכים צורות פחות פעילות של אנדרוגנים לצורות פעילות ביותר, כמו גם ייצור עודף של אנדרוגנים על ידי קליפת האדרנל. מבחינה פתוגנית, כל צורות הפתולוגיה הללו קשורות לנוכחות חוסר איזון גנטי המתרחש בפתולוגיה כרומוזומלית.

גורמים מזיקים חוץ-עובריים עשויים לכלול: שימוש בתרופות כלשהן על ידי האם בשלבים המוקדמים של ההריון, במיוחד תרופות הורמונליות המשבשות את המורפוגנזה של מערכת הרבייה, קרינה, זיהומים שונים ושיכרונות.

אנטומיה פתולוגית של הפרעות התפתחות מינית. אגנזה של הגונדות כוללת שני וריאנטים - תסמונת שרשבסקי-טרנר ותסמונת אגנזה של הגונדות "טהורה".

בחולים עם תסמונת שרשבסקי-טרנר, ישנם 3 סוגים של מבנה גונדלי, התואמים למידת ההתפתחות של איברי המין החיצוניים.

סוג I: אצל אנשים עם איברי מין חיצוניים תינוקיים, גדילי רקמת חיבור נמצאים במקום המיקום הרגיל של השחלות. הרחם הוא בסיסי. הצינורות דקים, פיליפורמיים, עם קרום רירי היפופלסטי.

סוג II: חולים עם סימני גבריות של איברי המין החיצוניים. הגונדות נמצאות גם הן במיקום הרגיל של השחלות. חיצונית, הן דומות לחוטים, אך מבחינה היסטולוגית הן מורכבות מאזור קורטיקלי הדומה לקליפת המוח השחלתית ומאזור מדולרי שבו ניתן למצוא צברים של תאי אפיתל - אנלוגים של תאי ליידיג. אלמנטים של המזונאפרוס נשמרים לעתים קרובות במדולה. מבנים הדומים לצינוריות של האפידידימיס נמצאים לעיתים ליד הצינורות, כלומר, ישנן נגזרות לא מפותחות של צינורות וולפין ומולריאן כאחד.

גונדות מסוג III ממוקמות גם הן במיקום השחלות, אך הן גדולות יותר מחוטי הגונדות, עם אזורים קורטיקליים ומדולריים הניתנים להבחנה ברורה. בראשון, במקרים מסוימים, נמצאים זקיקים ראשוניים, באחרים - צינוריות זרע לא מפותחות ללא לומן, מרופדות בתאי סרטולי לא מובחנים, ולעתים רחוקות ביותר, תאים חד-מיניים. בשכבה השנייה ניתן למצוא אלמנטים של רשת הגונדות ואשכולות של תאי ליידיג. ישנן נגזרות של תעלות וולפיאן ומילר, כאשר האחרונות שולטות: הרחם

תאי ליידיג מופיעים בזמן או מוקדם יותר, אך כבר מרגע התמיינותם נצפית היפרפלזיה מפושטת או נודולרית. מבחינה מורפולוגית, הם אינם שונים מתאי ליידיג של אנשים בריאים, אך גבישי ריינקה אינם נמצאים בהם, וליפופוסין מצטבר מוקדם.

מיתרי הגונדאל בחולים עם דיסגנזה אשכית מעורבת מגוונים במבנה שלהם: במקרים מסוימים הם נוצרים מרקמת חיבור סיבית גסה, במקרים אחרים הם דומים לרקמה הבין-גומלית של קליפת המוח השחלתית ללא מבנים גרעיניים. בחלק קטן מהחולים, חוט הגונדאל דומה לרקמה הבין-גומלית של קליפת המוח האשכית, מכיל מיתרי מין או צינורות זרע בודדים ללא גונוציטים.

תאי הבלוטה של האשכים דיסגנטיים מאופיינים בפעילות גבוהה של אנזימי סטרואידוגנזה (NADP ו-NAD-טטרזוליום רדוקטאז, גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, 3P-אוקסיסטרואיד דהידרוגנאז, אלכוהול דהידרוגנאז). כולסטרול והאסטרים שלו נמצאים בציטופלזמה של תאי ליידיג. כמו בכל תא המייצר סטרואידים, קיים יחס הפוך בין פעילות האנזימים המעורבים בתהליכי סטרואידוגנזה לבין תכולת השומנים.

כשליש מהחולים בכל גיל מפתחים גידולים באשכים ובמיתרי הגונדה, במיוחד אלו הממוקמים תוך-צפקית, שמקורם בתאי נבט. בתדירות נמוכה יותר, הם נוצרים אצל אנשים עם גבריות בולטת של איברי המין החיצוניים ומתגלים בטעות כממצא תוך ניתוחי או היסטולוגי. גידולים גדולים הם נדירים ביותר. ביותר מ-60% מהחולים, הם בגודל מיקרוסקופי. בפתולוגיה זו נתקלים בשני סוגים של גידולים מתאי נבט: גונדובלסטומות ודיסגרמינומות.

ברוב החולים, גונדובלסטומות נוצרות הן על ידי גונוציטים והן על ידי תאי סרטולי. וריאנטים ממאירים הם נדירים ביותר. כל הגונדובלסטומות מכילות תאי ליידיג מובחנים מאוד או תאי קדם שלהם. חלק מהגידולים הם דיסגרמינומות; במחצית מהמקרים, הם משולבים עם גונדובלסטומות בעלות מבנים שונים. חדירת לימפואידים לסטרומה היא פתוגנומונית עבורם. וריאנטים ממאירים הם נדירים ביותר.

תסמונת קליינפלטר. האשכים מצטמצמים בחדות בגודלם, לעיתים הם מהווים 10% מנפח האשכים של גברים בריאים בגיל המתאים: צפופים למגע. שינויים היסטולוגיים ספציפיים ומצטמצמים לניוון אטרופי של המנגנון הצינורי. צינורות הזרע קטנים, עם תאי סרטולי לא בשלים, ללא תאי נבט. רק בחלקם ניתן לראות יצירת זרע, ולעתים רחוקות - יצירת זרע. המאפיין הייחודי שלהם הוא עיבוי וטרשת של קרום הבסיס עם מחיקה הדרגתית של החלל, כמו גם היפרפלזיה של תאי ליידיג, שהיא יחסית עקב גודלן הקטן של הגונדות. מספר התאים הללו בגונדה מצטמצם למעשה, ובמקביל הנפח הכולל שלהם שונה מעט מזה שבאשך של אדם בריא; זה מוסבר על ידי היפרטרופיה של התאים וגרעיניהם. מיקרוסקופ אלקטרונים מבחינה בין ארבעה סוגים של תאי ליידיג:

• סוג I - ללא שינוי, לעתים קרובות עם גבישי ריינקה.
• סוג II - תאים קטנים מובחנים באופן לא טיפוסי עם גרעינים פולימורפיים וציטופלזמה דלה עם תכלילים פאראקריסטליים; טיפות שומנים הן נדירות.
• סוג III - תאים בעלי ריקון בשפע המכילים מספר רב של טיפות ליפידים, אך דלים באברונים תאיים.
• סוג IV - לא בשל, עם אברונים תאיים מפותחים בצורה גרועה. יותר מ-50% הם תאי ליידיג מסוג II, הפחות נפוצים הם תאי סוג IV.

המאפיינים המורפולוגיים שלהם מאשרים את הרעיונות הקיימים לגבי שיבוש הפעילות התפקודית, אם כי ישנן עדויות לכך שחלק מהתאים הם היפר-תפקודיים. עם הגיל, ההיפרפלזיה המוקדית שלהם כה בולטת שלפעמים נראה כאילו קיימות אדנומות. בשלב הסופי של המחלה, האשכים מתנוונים והופכים להייאליניים.

תסמונת גבריות לא שלמה. הגונדות ממוקמות מחוץ לבטן. צינורות הזרע גדולים, ולעתים קרובות נמצאים בהם אלמנטים זרעיים המסוגלים להתרבות ולהתמיין, אם כי יצירת הזרע לעולם אינה מסתיימת עם יצירת הזרע. בצורה האנדרואידית, היפרפלזיה של תאי ליידיג נצפית לעיתים רחוקות, אשר, כמו בתסמונת הפמיניזציה האשכית (TFS), מאופיינים בפגם ב-3beta-oxysteroid dehydrogenase. ככל הנראה, מספר מספיק של תאי ליידיג ופעילותם התפקודית הגבוהה, למרות השיבוש באופי הביוסינתזה, עדיין מספקים פעילות אנדרוגנית מספקת של האשכים. על פי הנתונים שלנו, גידולים אינם נוצרים בגונדות של חולים אלה.

תסמונת הפמיניזציה של האשכים. מבחינה היסטולוגית, האשכים מראים עיבוי של הטוניקה אלבוגינאה, נוכחות של מספר רב של צינורות זרע גדולים למדי עם קרום בסיס מעובה ומעורבב. האפיתל שלהם מיוצג על ידי תאי סרטולי ותאי מין. מידת ההתפתחות של הראשונים תלויה במספר ובמצב האלמנטים הגרמינליים: בנוכחות מספר גדול יחסית של תאי זרע, תאי סרטולי הם בעיקר בעלי מיון גבוה; בהיעדר גונוציטים, נוצרים תאי זרע לעיתים רחוקות מאוד. הרכיב הבלוטי של הגונדה מיוצג על ידי תאי ליידיג טיפוסיים, לעתים קרובות היפרפלסטיים באופן משמעותי. הציטופלזמה של תאים אלה מכילה לעתים קרובות ליפופוסין. בצורה הלא שלמה של התסמונת, היפרפלזיה של תאי ליידיג קיימת ביותר ממחצית החולים. התאים של שני הווריאנטים של התסמונת מאופיינים בפעילות גבוהה של אנזימים המבטיחים את תהליכי הסטרואידוגנזה: אלכוהול דהידרוגנאז, גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, NADP ו-NAD-טטרזוליום רדוקטאז, אולם פעילות האנזים הספציפי ביותר לסטרואידוגנזה - 3בטא-אוקסיסטרואיד דהידרוגנאז - מופחתת בחדות, דבר המצביע בבירור על הפרה של אחד השלבים המוקדמים של ביוסינתזה של אנדרוגן. ניתן לציין פגם של 17-קטוסטרואיד רדוקטאז, שהיעדרו מוביל להפרה של היווצרות טסטוסטרון. במיקרוסקופ אלקטרונים, תאי ליידיג מאופיינים כיצרני סטרואידים הפועלים באופן פעיל.

גידולים באשכים מופיעים רק בצורה מלאה של STF. מקורם במנגנון הצינורי. השלב הראשוני של התפתחות הגידול הוא היפרפלזיה נודולרית של צינוריות הזרע, שלעתים קרובות היא רב-מוקדית. בגונדות כאלה נוצרות אדנומות מסוג סרטוליומה עם קפסולה משלהן (אדנומות צינוריות). תאי ליידיג ממוקמים לעתים קרובות במוקדי ההיפרפלזיה ובאדנומות. במקרים מסוימים נוצרות ארנובלסטומות בעלות מבנה טרבקולרי או מעורב. גידולים הם בדרך כלל שפירים, אם כי תוארו סרטוליומות וגונדובלסטומות ממאירות. עם זאת, קיימת דעה כי יש לסווג גידולים ב- STF כהמרטומות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]