ברביטורטים

Barbiturates הם נגזרות של חומצה ברביטורית. מאז היווסדם ויישומם בפועל בשנת 1903, הם היו בשימוש נרחב ברחבי העולם כמו גלולות שינה נוגדות פרכוסים. בפועל של הרדמה, הם משמשים יותר מכל הרדמה תוך ורידי.

בשנים האחרונות הם פינו את מקומם לאמצעים ההיפנוטיים הדומיננטיים, שנמשכו כמה עשורים. כיום, רשימת barbiturates המשמשים להרדמה מוגבל נתרן thiopental, methohexital ו hexobarbital. Thiopental נתרן מ 1934 כדי הקדמה של propofol בשנת 1989 היה סטנדרטי היפנוזה עבור אינדוקציה של הרדמה. כאמצעי Premedication, phenobarbital ניתן להשתמש (ראה סעיף III), אשר מנוהל בעל פה.

סיווג של barbiturates על ידי משך הפעולה אינו נכון לחלוטין, שכן גם לאחר שימוש LS של ultrashort פעולה ריכוז הפלזמה שיורית שלה ואת ההשפעות האחרונות כמה שעות. בנוסף, משך הפעולה משתנה באופן משמעותי עם שיטת עירוי של הממשל. לכן, חלוקת ברביטורטים מוצדקת רק על ידי טבעו של תחליף כימי של אטומי פחמן בחומצה ברביטורית. Oxibarbiturates (hexobarbital, methohexital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital) לשמור על אטום חמצן במיקום של אטום 2 פחמן. ב thiobarbiturates (thiopental נתרן, thiamylal) אטום זה מוחלף על ידי אטום גופרית.

ההשפעה והפעילות של ברביטורטים תלויה במידה רבה במבנה שלהם. לדוגמה, מידת ההסתעפות של השרשרת במיקומים של אטומי פחמן 2-5 ו 5-th בטבעת הברביטוריקה קובעת את עוצמת ומשך ההשפעה היפנוטית. לכן thiamylal ו secobarbital חזקים יותר נתרן thiopental ו לאחרונה. אטום פחמן חילוף 2nd ידי אטום גופרית (גופרית) מגדיל את מסיס בשומן, ולכן, עושה לשנת ברביטורטים חזקה עם התפרצות מהירה ומשך קצר של פעולה (נתרן thiopental). קבוצת המתיל באטום החנקן קובעת את משך הפעולה הקצר של התרופה (metohexital), אך גורמת להסתברות גדולה יותר לתגובות עירור. נוכחות של קבוצת פניל במצב של אטום 5-th נותן פעילות נוגדת פרכוסים מוגברת (phenobarbital).

רוב barbiturates יש stereoisomers בשל סיבוב סביב אטום פחמן 5. באותו היכולת לחדור למערכת העצבים המרכזית והפרמקוקינטיקה דומה 1-איזומרים של thiopental נתרן, tiamilala, פנטוברביטול, ו secobarbital כמעט 2 פעמים יותר חזק D-איזומר. Methohexital יש 4 stereoisomers. האיזומר ביתא 1 הוא חזק פי 4-5 מאשר איזומר א -1. אבל האיזומר ביתא קובע פעילות מוטורית מופרזת. לכן, כל barbiturates זמינים בצורה של תערובות גזעני.

[1], [2], [3]

Barbiturates: מקום בטיפול

נכון לעכשיו, ברביטורטים משמשים בעיקר כדי לגרום להרדמה. בדרך כלל, hexobarbital ו methohexital מנוהלים בצורה של פתרון 1%, ונתרן thiopental - פתרון 1-2.5%. אובדן התודעה על ידי סימנים קליניים ו- EEG אינו משקף את עומק ההרדמה והוא יכול להיות מלווה hyperreflexia. לכן, ביצוע של מניפולציות טראומטיות, כולל אינטובציה של קנה הנשימה, צריך להתבצע עם שימוש נוסף של תרופות אחרות (אופיואידים). היתרון של methohexital הוא התאוששות מהירה יותר של ההכרה לאחר ההקדמה, אשר חשוב לתנאי אשפוז. אבל זה לעתים קרובות יותר מאשר נתרן thiopental, גורם myoclonus, שיהוקים וסימנים אחרים של עוררות.

כמרכיב לשמירה על הרדמה, ברביטורטים משמשים לעיתים נדירות. זה נקבע על ידי נוכחות של תופעות לוואי פרמקוקינטיקה לא הולמת. הם יכולים לשמש מונונסטטית ב cardioversion ו electroconvulsive טיפול. עם הופעתו של DB, השימוש barbiturates כאמצעי premedication היה מוגבל בחדות.

ביחידה לטיפול נמרץ (ICU), ברביטורטים משמשים למניעת ומעצרים של התקפים, להפחית את ICP בחולים נוירו-כירורגיים ולעתים פחות כגורמי הרגעה. השימוש בברביטורטים כדי להשיג הרגעה אינו מוצדק בתנאי הכאב. במקרים מסוימים, barbiturates משמשים לעצור עצבנות פסיכומוטורית.

בניסויים בבעלי חיים נמצא כי מינונים גבוהים של ברביטורטים להוביל לירידה בלחץ הדם מרושעת, Methohexital MC ו PM02 יש השפעה מינימלית על חילוף החומרים ועל vasoconstriction מ נתרן thiopental, וגם מפעילה יותר בקצרה. בעת יצירת חסימה של עורק מוחי, barbiturates להפחית את שטח האוטם, אבל לא נהנים שבץ או דום לב.

בבני אדם, נתרן thiopental במינון של 30-40 מ"ג / ק"ג משקל גוף בתנאי הגנה על פעולות שסתום הלב בתנאים של מחזור מלאכותי נורמותרמי (IC). Thiopental נתרן מגן על אזורים perfused חלש של המוח בחולים עם ICP מוגברת בנוכחות של endarterectomy הראשוני ואת מפרצת של אבי העורקים החזי. אבל מינונים גבוהים כאלה של ברביטורטים גורמים ללחץ דם סיסטמי מובהק, דורשים תמיכה נוספת יותר, והם מלווים תקופה ארוכה של התעוררות.

היכולת של barbiturates כדי לשפר את הישרדות המוח לאחר איסכמיה כללית היפוקסיה עקב טראומה גולגולתי או מחזור הדם לא אישר.

[4], [5], [6], [7], [8],

מנגנון פעולה ותופעות פרמקולוגיות

המנגנון של דיכוי סמים CNS עבור הרדמה תוך ורידי אינו ברור לחלוטין. על פי מושגים מודרניים, אין מנגנון אוניברסלי לכל הרדמה כללית. התיאוריה של ערוצי יונים ושל נוירוטרנסמיטרים החליפה את תיאוריות השומנים והחלבון. כפי שאתם יודעים, תפקוד מערכת העצבים המרכזית מתרחש באיזון של מערכות המפעילות ומעכבות את הולכה הדחפים העצביים. הנוירוטרנסמיטר המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית של היונקים הוא GABA. המקום העיקרי לפעולה הוא קולטן GABA, שהוא קומפלקס גליקופרוטין הטרו-אוליגומרי, המורכב מ -5 אתרים לפחות, מאוחדים סביב ערוצי כלוריד. הפעלת קולטני GABA מוביל זרימה מוגברת של יוני כלור לתוך התגובות hyperpolarization והפחתת קרום התא על שליחים עצביים מעוררים נוירון הפוסט-סינפטי. בנוסף לקומפטור קולטן GABA מכיל benzodiazepine, barbiturate, סטרואידים, picrotoxin ואתרים מחייב אחרים. In / in aneshetics יכול לתקשר באופן שונה עם אתרים שונים של קולטן GABA מורכבים.

Barbiturates, ראשית, להפחית את שיעור הדיסוציאציה של GABA מן הקולטן מופעל, ובכך מאריכה את פתיחתו של ערוץ יון. שנית, במספר ריכוזים גדולים, הם מחקים GABA גם בהיעדרו, ישירות להפעיל את ערוצי כלוריד. בניגוד למסד הנתונים, ברביטורטים אינם סלקטיביים כל כך בפעולתם, הם יכולים לדכא את פעילותם של נוירוטרנסמיטרים מעוררים, כולל. מחוץ לסינפסות. זה יכול להסביר את יכולתם לגרום בשלב כירורגי של הרדמה. הם מעכבים באופן סלקטיבי דחפים בגרעיני מערכת העצבים הסימפתטית, אשר, למשל, מלווה בירידה בלחץ הדם.

ההשפעה של barbiturates על מערכת העצבים המרכזית

לברביטורטים יש תרופת הרגעה תלויית-מינון, היפנוטית, וגם השפעה נוגדת פרכוסים.

בהתאם barbiturates מינון לגרום הרגעה, שינה, ובמקרים של מנת יתר - שלב כירורגי של הרדמה למי. ב barbiturates שונים, את חומרת תופעות הרגעה, היפנוטי ו נוגדת פרכוסים זה לא אותו הדבר. על פי הכוח היחסי של ההשפעה על מערכת העצבים המרכזית ועל מערכת העצבים הווגוסית, הם מסודרים לפי הסדר הבא: metohexital> thiamylal> נתרן thiopental> hexobarbital. וגם במינונים מקבילים meteohexital הוא פי 2.5 חזק יותר מאשר נתרן thiopental ואת ההשפעה שלו הוא 2 פעמים קצר יותר. ההשפעה של שאר הברביטורים היא פחות חמורה.

במינונים תת-קרקעיים, ברביטורטים יכולים לגרום לעלייה ברגישות לכאב - hyperalgesia, אשר מלווה בדלקת, tachypnea, טכיקרדיה, לחץ יתר, תסיסה. על בסיס זה, ברביטורטים נחשבו אפילו נגד משככי כאבים, אשר לא אושר בעתיד.

תכונות נוגדות פרכוסים של ברביטורטים בעיקר בשל הפעלת GABA postsynaptic, שינוי המוליכות של הממברנה ליונים כלוריד ואנטגוניזם glutaminerge ו עירור כולינרגית. בנוסף, חסימת presynaptic של כניסת יוני סידן לקצות העצבים ירידה בשחרור של המשדר הם אפשריים. לברביורטות יש השפעה שונה על הפעילות העוויתית. לכן, thiopental נתרן phenobarbital מסוגלים לעצור במהירות התקפים כאשר תרופות אחרות אינן יעילות. Methohexital עלול לגרום להתקפים בעת שימוש במינונים גבוהים עירוי ממושך.

שינויי electroencephalographic המושרה על ידי ברביטורטים, בהתאם למינון השלב שלהם שונים הפעילות המהירה המתח הנמוכה לאחר מתן מינונים נמוכים, מעורב, גבוה ובתדר נמוך ל -5 ו 9-גלים לאור אבוקות ההפסקה כדי הרדמת EEG שטוח דיכוי. התמונה לאחר אובדן התודעה היא כמו חלום פיזיולוגי. אבל אפילו עם תמונה כזו של EEG, גירוי כאב חזק יכול לגרום להתעוררות.

ההשפעה של barbiturates על הפוטנציאלים מעוררים יש תכונות. ישנו שינוי תלוי מינון בפוטנציאלים מעוררי סומטוסנסורי (SSVP) ופוטנציאלים מעוררי-שמיעה (SVP) של המוח. אבל גם כאשר EEG isoelectric מושגת על רקע כניסתה של נתרן thiopental, רכיבי SSEP זמינים לרישום. Thiopental נתרן מפחית את המשרעת של פוטנציאלים מעוררים המנוע (MAP) במידה רבה יותר מאשר metohexital. המדד bispectral (BIS) הוא קריטריון טוב עבור אפקט היפנוטי של barbiturates.

Barbiturates נחשבים סמים המספקים הגנה על המוח. בפרט, phenobarbital ו thiopental נתרן לדכא את השינויים אלקטרו, ביוכימיים מורפולוגיים כתוצאה איסכמיה, שיפור ההתאוששות של תאים פירמידליים של המוח. הגנה כזו עשויה לנבוע ממספר תופעות נוירוטקטיביות ותיווך ישיר:

• הפחתת חילוף החומרים במוח באזורים עם פעילות מוחית גבוהה;
• דיכוי של עירור ידי איון של תחמוצת חנקן (NO), הפעילות ותפיסת גלוטמט היחלשות (במהלך איסכמיה בערוצי קולטן הגלוטמט קטיוני של K + העצבית החוצה כוללת Na + ו- Ca 2 +, לגרום לחוסר איזון של פוטנציאל הממברנה העצבי);
• vasoconstriction של אזורים בריאים של המוח לעקוף את הדם באזורים מושפעים;
• ירידה בלחץ תוך גולגולתי;
• לחץ מוגבר של זחילה מוחית (CPD);
• ייצוב של ממברנות ליפוזומליות;
• ירידה בייצור של רדיקלים חופשיים.

עם זאת, יש לזכור כי מינונים גבוהים של barbiturates, יחד עם ההשפעה ההמודינמית השלילית שלהם, להגביר את החיסון, אשר עשוי להגביל את האפקטיביות הקלינית שלהם. נתרן Thiopental יכול להועיל לחולים נוירוכירורגי עם לחץ תוך גולגולתי מוגבר (ח"כ ומקטין את צריכת החמצן על ידי המוח - PM02), עם חסימה של כלי תוך גולגולתי, דהיינו עם איסכמיה מוקד.

ההשפעה של barbiturates על מערכת הלב וכלי הדם

השפעות קרדיווסקולריות של תרופות נקבעות על פי שיטת הטיפול ובהזרקה של IV תלוי במינון בו משתמשים, כמו גם בנפח הראשוני של מחזור הדם (BCC), מצב מערכת העצבים הלב וכלי הדם ומערכת העצבים האוטונומית. בחולים הנורמובוליים, לאחר הכנסת מינון האינדוקציה, קיימת ירידה זמנית בלחץ הדם ב-10-20% עם עלייה מפצה בקצב הלב של 15-20 דקות. הסיבה העיקרית היא וודילציה פריפריאלית, שהיא תוצאה של דיכאון של מרכז vasomotor של medulla oblongata וירידה גירוי אוהד ממערכת העצבים המרכזית. דילול כלי קיבולי, הפחתת החזרה ורידי גורם לירידה בתפקוד הלב (CB) ולחץ הדם. התכווצויות שריר הלב מופחת במידה פחותה מאשר בשימוש בהרדמה שאיפה, אך יותר מאשר בשימוש בהרדמה תוך וריידית. מנגנונים אפשריים הם ההשפעה על זרם קרום יתר של סידן ואת לכידת תחמוצת החנקן. השינויים baroreflex חסר חשיבות, ואת קצב הלב עולה כתוצאה של לחץ דם משמעותי יותר כאשר methohexital משמש יותר נתרן thiopental. עלייה בקצב הלב גורמת לצריכה מוגברת של חמצן על ידי שריר הלב. OPSS בדרך כלל לא משתנה. בהעדר hypoxemia ו hypercarbia, הפרעות קצב לא נצפו. מינונים גבוהים יותר יש השפעה ישירה על שריר הלב. הרגישות של שריר הלב לקטכולאמינים יורדת. במקרים נדירים, דום לב עלול להתרחש.

Barbiturates לצמצם את כלי המוח, צמצום MC ו ICP. BP מפחית פחות לחץ תוך גולגולתי, כך זלוף המוח לא משתנה באופן משמעותי (CPD בדרך כלל אפילו עולה). זה מאוד חשוב עבור חולים עם ICP מוגבה.

התואר PM02 תלוי גם במינון ומשקף ירידה בדרישות הנוירונים, אך לא המטבוליים, לחמצן. ריכוז של לקטט, pyruvate, phosphocreatine, אדנוזין טריפוספט (ATP), גלוקוז לא משתנים באופן משמעותי. ירידה אמיתית בצרכים המטבוליים של המוח בחמצן מושגת רק על ידי יצירת היפותרמיה.

לאחר כניסתה של barbiturates במהלך אינדוקציה, לחץ תוך עיני יורד ב -40%. זה עושה שימוש בטוח שלהם עבור כל התערבויות אופתלמיות. שימוש ב- suxamethonium מחזיר לחץ תוך עיני לרמת הבסיס או אפילו עולה על זה.

Barbiturates להפחית את חילוף החומרים הבסיסי, להוביל לאובדן חום עקב vasodilation. ירידה טמפרטורת הגוף ואת הפרה של thermoregulation עשוי להיות מלווה ברעד שלאחר הניתוח.

השפעת ברביטורטים על מערכת הנשימה

השפעת התרופות תלויה במינון, בשיעור הניהול ובאיכות ההיערכות. כמו הרדמה אחרת, ברביטורטים גורמים לירידה ברגישות של מרכז הנשימה לממריצים טבעיים של פעילותו - CO2 ו- O2. כתוצאה של דיכאון מרכזי זה, עומק ותדירות הנשימה (BH) יורדים עד APnea. נורמליזציה של הפרמטרים אוורור מתרחשת מהר יותר מאשר ההתאוששות של התגובה מרכז הנשימה hypercapnia ו hypoxemia. שיעול, hiccough ו myoclonus לסבך אוורור ריאתי.

השפעת vagotonic מובהק של barbiturates במספר מקרים יכול לגרום היפרגרציה של ריר. Laryngospasm ו bronchospasm הם אפשריים. בדרך כלל, סיבוכים אלה להתרחש כאשר דרכי הנשימה (צינור אינטובציה, מסיכה לגרון) הוא הוקם על רקע הרדמה פני השטח. יש לציין כי כאשר barbiturates הם המושרה, רפלקסים הגרון מודחקים במידה פחותה מאשר לאחר מינון של מנות מקבילות של propofol. Barbiturates לדכא את מנגנון ההגנה של טיהור mucociliary של עץ tracheobronchial (TBD).

[9], [10]

השפעות על מערכת העיכול, הכבד והכליות

אינדוקציה של הרדמה עם barbiturates אין השפעה משמעותית על תפקוד הכבד ודרכי העיכול של חולים בריאים. Barbiturates, להגדיל את הפעילות של העצב הוואג, להגדיל את הפרשת הרוק ריר בדרכי העיכול. Heckobarbital מדכא את הפעילות המוטורית של המעי. כאשר נעשה שימוש על בטן ריקה, בחילה והקאות להתרחש לעתים רחוקות.

כתוצאה מהורדת לחץ עורקי סיסטמי, ברביטורטים יכולים להפחית את זרימת הדם הכלית, סינון גלומרולרי והפרשת צינורי. טיפול אינפוזיה הולם ותיקון של לחץ דם מונע תופעות קליניות משמעותיות של ברביטורטים על הכליות.

[11], [12], [13], [14], [15]

השפעה על התגובה האנדוקרינית

Thiopental נתרן מפחית את ריכוז הקורטיזול בפלסמה. עם זאת, בניגוד etomidata, זה לא מונע גירוי אדרנוקורטי כתוצאה של הלחץ המבצעי. רגישות מוגברת ל thiopental נתרן מזוהה על ידי חולים עם myxedema.

[16], [17], [18], [19], [20],

השפעה על שידור עצבי

Barbiturates לא משפיעים על צומת neuromuscular ולא לגרום להרפיה בשרירים. במינונים גבוהים, הם מפחיתים את הרגישות של הממברנה הסינפטית של הסינפסה neuromuscular לפעולה של אצטילכולין ולהפחית את הטון של שרירי השלד.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

סובלנות

Barbiturates יכול לגרום אנזימים בכבד microsomal מעורב במטבוליזם שלהם. אינדוקציה עצמית זו היא מנגנון אפשרי להתפתחות הסובלנות כלפיהם. אבל סובלנות חריפה כדי barbiturates outstrips בזמן הפיתוח של אינדוקציה של אנזימים. הסובלנות, המבוטאת במידה המרבית, מובילה לעלייה פי שתיים בצורך בסמים. סובלנות האפקט המרגיע של ברביטורטים מתפתחת מהר יותר ומפורטת יותר מאשר נוגדת הפרכוסים.

סובלנות-סובלנות לתרופות הרגעה-היפנוטית אינה נשללת. זה צריך להילקח בחשבון בקשר עם התעללות עירונית ידוע של תרופות אלה ואת שכיחות של התעללות polydrug.

פרמקוקינטיקה

כמו חומצות חלשות, barbiturates נספגים מהר מאוד בבטן ובמעי הדק. במקרה זה, מלחי נתרן נספגים מהר יותר מאשר חומצות חופשיות כגון ברביטול ו phenobarbital.

ברמיל, hexobarbital, methohexital ו נתרן thiopental ניתן מנוהל באופן שרירי. ברביטל ניתנת גם בצורה רקטית בצורה של חוקנים (רצוי בילדים). Methohexital, thiopental נתרן hexobarbital יכול גם להיות מנוהל בצורה רקית בצורה של פתרון 5%; הפעולה היא איטית יותר.

הדרך העיקרית של ניהול ברביטורטים היא IV. המהירות והשלמות של חדירת התרופה דרך מחסום הדם במוח (GEB) נקבעים על פי המאפיינים הפיסיקליים-כימיים שלהם. LS עם גודל מולקולה קטנה יותר, מסיסות בשומן גבוהה יותר ואת מידת פחות של חיבור עם חלבונים פלזמה יש כוח חודר יותר.

מסיסות שומן של ברביטורטים נקבעת כמעט לחלוטין על ידי מסיסות שומן של החלק הלא מיונן (undisociated) חלק של התרופה. מידת הדיסוציאציה תלויה ביכולתם ליצור יונים במדיום המימי ועל ה- pH של המדיום. Barbiturates הם חומצות חלשות עם קבוע דיסוציאציה (pKa) מעט גבוה יותר מאשר 7. זה אומר כי ערכי pH הדם הפיזיולוגי, כמחצית התרופה נמצאת במצב לא מיונן. עם חומציות, היכולת של חומצות חלשות לנתק את הירידות, כלומר גידול בצורת הלא מיונן של התרופה, כלומר. הצורה שבה התרופה יכולה לחדור דרך ה- BBB ולספק אפקט הרדמה. עם זאת, לא כל התרופות הלא מיונן להיכנס CNS. חלק מסוים של זה נקשר חלבונים פלזמה, זה מורכב, בגלל גודל גדול שלה, מאבד את יכולתו לעבור דרך מחסומי רקמות. לפיכך, ירידה דיסוציאציה עלייה בו זמנית מחייב חלבונים פלזמה הם תהליכים נגדי.

בשל נוכחותו של אטום גופרית, thiobarbiturates להיקשר חזק יותר חלבונים מאשר oxybarbiturates. תנאים המביאים לירידה בכריכת התרופות לחלבונים (עם שחמת הכבד, היורמיה, אצל תינוקות) עלולה לגרום לרגישות מוגברת לברביורט.

ההתפלגות של barbiturates נקבעת על ידי מסיסות השומן שלהם ואת זרימת הדם ברקמות. Tiobarbituraty ו methohexital הם מסיסים בקלות שומנים, כך השפיע על מערכת העצבים המרכזית מתחיל מהר מאוד - כ לולאה במחזור חד מוח אמה. בתוך פרק זמן קצר זה מתאזן על ידי ריכוז התרופה בדם ובמוח, ולאחר מכן לעבור חלוקה מחדש אינטנסיבית נוספת לרקמות אחרות (Vdss - נפח הפיזור על מצב יציב), אשר קובע הפחתה של ריכוז של תרופות במערכת העצבים המרכזית וסיום מהיר של אפקט לאחר בולוס יחיד. בשל העובדה כי אספקת הדם למוח מצטמצמת hypovolemia הוא לא קשה כמו שריר ורקמת שומן, הריכוז ברביטורטים באולם המרכזי (פלזמה, המוח) הוא גדל, אשר מגדיר במידה רבה של דיכאון מוחות לב וכלי דם.

Thiopental נתרן barbiturates אחרים לצבור היטב ברקמת השומן, אבל תהליך זה מתפתח לאט בגלל זלוף לקוי של רקמת השומן. עם זריקות חוזרות ונשנות או עירוי ממושך, שרירים ורקמות שומניות רוויים ברובה בסמים, וחזרתם לדם מתעכבת. סיום התרופה הופך להיות תלוי בקליטה האיטית של LS של רקמת השומן והסילוק. זה מוביל לעלייה משמעותית במחצית החיים, כלומר הזמן הנדרש כדי להפחית את ריכוז הפלסמה של תרופות על ידי חצי. נוכחות של פיקדונות שומן גדולים תורמת להאריך את ההשפעה של barbiturates.

בשל העובדה כי ברביטורטים הם חומצות חלשות, acidosis יגדיל את החלק הלא מיונן שלהם, שהוא יותר מסיס בשומן מאשר מיונן, ולכן מהר יותר חודר לתוך המע"מ. לפיכך, חומצה מגביר, אלקלוזיס מפחית את חומרת ההשפעה של barbiturates. אבל שינויים בדרכי הנשימה בדם, שלא כמו אלה המטבוליים, אינם מלווה בשינויים משמעותיים כאלה במידת היינון וביכולתם של תרופות לחדור ל- BBB.

מטבוליזם של oxybarbiturates מתרחשת רק reticulum endoplasmic של hepatocytes, ו thiobarbiturates הם metabolized במידה מסוימת מחוץ לכבד (כנראה בכליות, CNS). Barbiturates עוברים חמצון של שרשראות הצד במיקום של אטום פחמן 5-th. האלכוהול, החומצות והקטונים הנוצרים הם, בדרך כלל, לא פעילים. חמצון ממשיך הרבה יותר לאט מאשר חלוקה מחדש ברקמות.

על ידי חמצון שרשרת הצד ב C5, desulfurizing עמדה C2 ו hydrolyzing את הטבעת barbituric, נתרן thiopental הוא metabolized כדי hydroxythiopental ו לא יציב נגזרות חומצה carboxylic. כאשר משתמשים במינונים גדולים, desulphurisation יכול להמשיך עד היווצרות של pentobarbital. קצב חילוף החומרים של נתרן thiopental לאחר זריקה אחת היא 12-16% לשעה.

Methohexital הוא metabolized ידי demethylation וחמצון. זה מתפרק מהר יותר מאשר נתרן thiopental בגלל מסיסות שומן נמוכה יותר וזמינות גבוהה יותר עבור מטבוליזם. בחמצון של שרשרת הצד, נוצר hydrometohexital פעיל. הקשר בין חלבונים של שתי התרופות הוא משמעותי למדי, אבל את אישור של נתרן thiopental הוא פחות בגלל מידת נמוכה של מיצוי hepatic. בשל העובדה כי T1 / 2p ביחס ישר חלוקת הנפח ביחס הפוך אישור, ההבדל של T1 / 2 (3 בין thiopental נתרן metogeksitalom הקשור לשיעור של אלימינציה. למרות ההבדל המשולש במסלקה, מנת אינדוקצית השפעה גדולה גורם לסגירה כל אחת PM הוא התהליך חלוק מחדש. אחרי 30 דקות לאחר מתן במוח הוא פחות מ 10% של ברביטורטים. לאחר כ 15 דקות איזון מתרחש הריכוזים שלהם בשריר, אחרי 30 דקות התוכן ברקמת השומן עם המשך גדל, והגיע למקסימום לאחר 2.5 שעות. פונקציות פסיכומוטורי רפואה שלימה נקבעו על ידי קצב חילוף חומרים ואת מתרחשות במהירות רבה יותר לאחר מתן methohexital מ נתרן thiopental. בנוסף, methohexital האישור הכבד, thiopental לעומת נתרן, תלוי יותר זרימת דם מערכתית בכבד. פרמקוקינטיקה של hexobarbital קרוב לזה של נתרן thiopental.

הסילוק הכבד של barbiturates יכול להיות מושפע על ידי הפרות של תפקוד הכבד עקב מחלות או גיל, דיכוי פעילות של אנזימים microsomal, אבל לא זרימת הדם בכבד. אינדוקציה של אנזימים microsomal תחת השפעת גורמים חיצוניים, למשל, אצל מעשנים, תושבי ערים גדולות, יכול להוביל לצרכים מוגברים בברביטורטים.

Barbiturates (למעט phenobarbital) משתחררים ללא שינוי בכמויות קטנות (לא יותר מ 1%). גלוקורונידים מסיסים במים של מטבוליטים מופרשים בעיקר על ידי הכליות על ידי סינון גלומרולרי. לפיכך, תפקוד הכלייתי אינו משפיע באופן משמעותי על חיסול של barbiturates. על אף העובדה כי היקף החלוקה אינו משתנה עם הגיל, קצב המעבר של נתרן תיופנטלי מהמגזר המרכזי אל הפריפריה בקשישים ובקשישים הואט (בכ -30%) בהשוואה למבוגרים צעירים. האטה זו של הסילוקין הבין-תעשייתית יוצרת ריכוז גדול של תרופות בפלסמה ובמוח, ומספקת אפקט הרדמה בולט יותר אצל הקשישים.

הריכוז של barbiturate בפלסמה, הכרחי כדי לבטל את ההכרה, לא משתנה עם הגיל. אצל ילדים, מחייב חלבון ואת התפלגות נפח של נתרן thiopental לא נבדלים מאלו אצל מבוגרים, אבל T1 / 2 הוא קצר יותר בשל שחרור כבד מהיר יותר. לכן, שחזור המודעות אצל תינוקות וילדים הוא מהיר יותר. במהלך ההריון, T1 / 2 גדל עקב מחייב טוב יותר חלבונים. T1 / 2 הוא ממושך בחולים שמנים בשל הפצה גדולה יותר הצטברות שומן עודף.

התוויות נגד

ברביטורטים מנוגדים לאי-סובלנות אישית, עם מחלות אורגניות של הכבד והכליות, מלווה בחסרון חמור, עם פורפיריה משפחתית (כולל סמויה). לא ניתן להשתמש בהם לזעזועים, לקריסה, לכישלון חמור במחזור הדם.

[28], [29]

תלות בבארביורטות ותסמונת נסיגה

שימוש ארוך טווח בכל תרופות הרגעה-היפנוטית עלול לגרום לתלות פיזית. חומרת התסמונת תהיה תלויה במינון בשימוש ובשיעור חיסול של תרופה מסוימת.

התלות הגופנית בברביטורטים קשורה קשר הדוק לסובלנות אליהם.

הנסיגה של barbiturates דומה אלכוהול (חרדה, רעד, שרירים רוטטים, בחילה, הקאות, וכו '). במקרה זה, התכווצויות הן ביטוי מאוחר למדי. להחליש את תסמיני הגמילה יכול להיות מינויו של barbiturate קצר פעולה, clonidine, propranolol. חומרת תסמונת הנסיגה תלויה בשיעור החיסול. לכן, ברביטורטים עם חיסול איטי תהיה תמונה קלינית מתעכבת ומתונה יותר של תסמונת הנסיגה. עם זאת, הפסקת חד של מנות קטנות אפילו של phenobarbital בטיפול באפילפסיה יכול להוביל להתקפים גדולים יותר.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

סובלנות ותופעות לוואי

Barbiturates הם בדרך כלל נסבל היטב. הופעת תופעות הלוואי והרעילות של ברביטורטים נובעת בעיקר ממנת היתר והכנסת פתרונות מרוכזים. תופעות הלוואי השכיחות ביותר של ברביטורטים הן דיכאון תלוי-מינון במחזור הדם והנשימה, והגירוי הראשוני של ה- CNS במהלך אינדוקציה הוא אפקט פרדוקסלי. פחות כאב הוא ציין כאשר מוזרק ותגובות אנאפילקטיות להתרחש.

באופן פרדוקסלי, ברביטורטים מפתחת בדיכוי השפעות CNS מעכבות לידי ביטוי אור עירור בצורה של שרירי hypertonicity, רעידות או עוויתות, כמו גם שיעול שיהוקים. חומרת הסימפטומים הללו גבוהה יותר ב- methohexital מאשר ב thiopental נתרן, במיוחד אם המנה הראשונה עולה על 1.5 מ"ג / ק"ג. עירור מוסר על ידי העמקת הרדמה. בנוסף, תופעות גירוי ממוזער על ידי הממשל הראשוני של אטרופין או אופיואידים והם משופרת לאחר premedication עם scopolamine או phenothiazines.

מנת יתר עם barbiturates באה לידי ביטוי על ידי הסימפטומים הגוברת של דיכאון של התודעה עד לתרדמת והוא מלווה דיכאון של זרימת הדם והנשימה. Barbiturates אין antagonists פרמקולוגיים ספציפיים עבור טיפול מנת יתר. Naloxone ואת האנלוגים שלה לא לחסל את ההשפעות שלהם. כמו ברדיורטורים נוגדנים השתמשו בסמים אנאלפטיים (bmegrid, etizol), אך מאוחר יותר נמצא כי ההסתברות של ההשפעות הלא רצויות שהם גורמים עולה על התועלת שלהם. במיוחד, בנוסף על "התעוררות" אפקט גירוי של מרכז הנשימה, את bmegrid ממריץ את מרכז vasomotor ויש לו פעילות עוויתית. Etimizol במידה פחותה מגרה המודינמיקה, אין פעילות עוויתית, אך חסר פעילות "התעוררות" ואף משפר את ההשפעה של הרדמה.

תגובות אלרגיות בעת שימוש oxybarbiturates נדיר והוא יכול לבוא לידי ביטוי בצורה של גירוד פריחה מהירה urticaria חולף על החלק העליון של החזה, הצוואר והפנים. לאחר אינדוקציה על ידי thiobarbiturates, תגובות אלרגיות הם נצפו לעתים קרובות יותר להתבטא בצורה של אורטיקריה, בצקת הפנים, ברונכוספזם והלם. בנוסף לאנפילקטי, יש תגובות אנפילקטואליות, אם כי לעיתים תכופות יותר. שלא כמו oxybarbiturates, thiopental נתרן ובמיוחד thiamylal לגרום שחרור תלוי של מיסטמין (בתוך 20%), אבל זה רק לעתים רחוקות קלינית חשוב. ברוב המקרים, חולים יש היסטוריה אלרגית.

תגובות אלרגיות קשות לברביטורטים נדירות (1 ל -30,000 חולים), אך מלווה בתמותה גבוהה. לכן, טיפול חייב להיות אנרגטי מהווה מתן אפינפרין (1 מיליליטר של דילול של 1: 10 000), נוזלי עירוי ו תאופילין להקלה על אסתמה.

מעניין, כשליש מהחולים הבוגרים משני המינים (בעיקר צעירים) מדווחים על הופעת ריח בולבוס או שום וטעם כאשר נתרן תיופנטל מנוהל. הכנסת ברביטורטים לורידים גדולים של האמה, ככלל, אינה מלווה בכאב. אבל עם החדרת שורש כף היד או שורש כף היד לתוך ורידים קטנים, תדירות תחושת הכאב עם הזרקה methohexital הוא כפול מזה של הזרקת נתרן thiopental. ההסתברות של פקקת ורידי היא גבוהה יותר כאשר משתמשים פתרונות מרוכזים.

השאלה של הקדמה לא מכוונת של barbiturates לתוך עורק או מתחת לעור הוא מאוד חשוב. אם פתרון של 1% של oxybarbiturates מוזרק לעורק או מתחת לעור, אי נוחות מקומית מתונה יכולה להתרחש ללא תוצאות בלתי רצויות. אבל אם פתרונות מרוכזים יותר או thiobarbiturates מוזרקים extravasally, כאב, נפיחות ואדמומיות של הרקמות באתר של הזרקת נמק נרחב יכול להתרחש. חומרת הסימפטומים האלה תלויה בריכוז ובסך הכל של התרופות הניתנות. ניהול תוך-עורקי שגוי של פתרונות מרוכזים של thiobarbiturates גורם לעווית עורקית אינטנסיבית. זה מלווה מיד כאב שריפה אינטנסיבית מאתר ההזרקה לאצבעות, אשר יכול להימשך שעות, כמו גם blanching. בתנאים של הרדמה, צנוניות מנוקדת איבר כהה ניתן לצפות. בעתיד, עלול להיות hyperesthesia, בצקת, והגבלת ניידות. ביטויים אלה לאפיין את endarteritis כימי עם עומק הנזק מן האנדותל לשכבת השרירים.

במקרים חמורים ביותר, פקקת, גנגרנה של איבר, נזק עצבי מתפתח. לצורך הקלה של ווזוספזם ואת העורק מנוהל papaverine דילול ברביטורטים (40-80 מ"ג ב 10-20 מ"ל של תמיסת מלח) או 5.10 מ"ל של 1% לידוקאין. הפחת את העווית יכול גם המצור סימפטי (גנגליון stellate או מקלעת הברך). נוכחות של דופק פריפריאלי אינה שוללת את התפתחות פקקת הדם. מניעה של פקקת יכול להיות להקל על ידי הממשל intraarterial של הפרין, GCS עם הממשל המערכתי הבאים.

עם ניהול ממושך של barbiturates לעורר עלייה ברמת האנזימים microsomal של הכבד. זה מתבטא בבירור עם מינויו של מינון תחזוקה הוא בולט ביותר בעת שימוש phenobarbital. יש גם גירוי של אנזימים המיטוכונדריה. כתוצאה מהפעלת סינתזה 5-aminolevulinate, היווצרות הפורפירין וההמה מואצת, דבר שעלול להחריף את מהלך הפורפיריה לסירוגין או למשפחה.

Barbiturates, במיוחד במינונים גדולים, לדכא את הפונקציה של נויטרופילים (chemotaxis, phagocytosis, וכו '). זה מוביל להיחלשות של חסינות הסלולר ספציפי מנגנון אנטיבקטריאלי מגן.

נתונים על ההשפעות מסרטנים, mutagenic של barbiturates נעדרים. אין השפעה שלילית על תפקוד הרבייה.

אינטראקציה

היקף דיכאון CNS באמצעות ברביטורטים מגדיל עם שימוש בשילוב של דיכאון אחר כגון אתנול, תרופות היסטמין, מעכבי MAO, איזוניאזיד ואחרים. Co-ממשל עם תאופילין מפחית את העומק ומשך ההשפעה של thiopental נתרן.

לעומת זאת, במהלך ברביטורטים שימוש ממושך לגרום אינדוקציה של אנזימי הכבד microsomal ולהשפיע על קינטיקה של תרופות מטבוליזם מעורבים במערכת ציטוכרום P450. אז, הם להאיץ את חילוף החומרים של halothane, נוגדי קרישה פומי, פניטואין, דיגוקסין, תרופות המכילות פרופילן גליקול, קורטיקוסטרואידים, ויטמין K, חומצות מרה, אבל להאט את biotransformation של תרופות טריציקליות.

שילובים מועדפים

ככלל, barbiturates משמשים כדי לגרום להרדמה. ניתן להשתמש בהרדמה תוך וריידית ו / או בשאיפה כדי לשמור על הרדמה. Barbiturates כאשר משתמשים עם DB או אופיואידים להבטיח הפחתה הדדית הדרישות של כל תרופה בנפרד. הם גם עובדים היטב עם relaxants שרירים.

[36], [37], [38], [39]

שילובים הדורשים תשומת לב מיוחדת

בשילוב עם barbiturates, השימוש אחרים הרדמה ואופיואידים עבור אינדוקציה מגביר את מידת הדיכאון במחזור הדם ואת הסבירות של APnea. זה צריך להילקח בחשבון חולים חלש, מדולדל, חולים מבוגרים, עם hypovolemia ומחלות לב וכלי דם במקביל. ההשפעות ההמודינמיות של barbiturates משופרת מאוד על ידי פעולה של propranolol. קרני רנטגן סמים ו- sulfonamides, מעקפים barbiturates מהחיבור עם חלבונים פלזמה, להגדיל את השבר של החלק החופשי של LS, שיפור ההשפעות שלהם.

[40], [41], [42], [43]

שילובים לא רצויים

שיתוף של barbiturates עם תרופות שיש להם השפעה דומה על המודינמיקה (למשל, עם propofol) אינו מתאים. Thiopental נתרן לא צריך להיות מעורבב עם פתרונות חומציים של תרופות אחרות, כמו זה עלול להאיץ (למשל, עם suxamethonium, אטרופין, קטמין, יודידים).

אזהרות

כמו כל הרדמה אחרים, barbiturates לא ניתן להשתמש על ידי אנשים מאומנים במיוחד ללא זמינות של תמיכה הנשמה הקלה של שינויים קרדיווסקולריים. כאשר עובדים עם barbiturates, יש לקחת בחשבון את הגורמים הבאים:

• גיל החולים. מטופלים בגיל מבוגר וסנילי רגישים יותר לברביטורטים בגלל ההאטה בחלוקה מחדש בין-משרדית. בנוסף, קשישים לעתים קרובות יש תגובות פרדוקסליות של עירור על רקע השימוש barbiturates. אצל ילדים, ההחלמה ממנות גדולות או חוזרות של נתרן תיופינלי עשויה להיות מהירה יותר מאשר אצל מבוגרים. אצל תינוקות עד שנה אחת, החלמה לאחר שימוש ב- methohexital היא מהירה יותר מאשר לאחר נתרן תיופינלי;
• משך ההתערבות. עם זריקות חוזרות ונשנות או עירוי ממושך, יש לשקול את ההשפעה המצטברת של כל הברביטורים, כולל metohexital;
• מחלות לב וכלי דם. ברביטורטים יש להשתמש בזהירות בחולים שאצלם גידול רצוי בקצב הלב או ירידת preload (לדוגמא, hypovolemia, דוחס פריקרדיטיס, טמפונדה קרדיאלית, היצרות מסתם, אי ספיקת לב, איסכמיה לבבית, sympathicotonia הראשונית מצור). בחולים עם יתר לחץ דם עורקים, תת לחצו דם בולט יותר מאשר normotensive, ללא קשר לטיפול בסיסי. עם baroreflex מופחת על רקע נטילת חוסמי ביתא או תרופות antihypertensive השפעה מרכזית, ההשפעה תהיה בולטת יותר. צמצום קצב הניהול של מינון אינדוקציה אינו מייעל את המצב. Hexobarbital מגרה את עצב הואגוס, ולכן, כאשר נעשה שימוש M-anticholinergics מניעתי ומועיל;
• מחלות נלוות של מערכת הנשימה. הוא האמין כי thiopental נתרן ו methohexital בטוחים עבור חולים עם אסתמה הסימפונות, אם כי, בניגוד ketamine, הם לא לגרום bronchodilation. עם זאת, יש להשתמש בזהירות בבארביורטורים בחולים עם אסטמה סימפונית ומחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD);
• מחלת כבד כרונית. Barbiturates הם metabolized בעיקר בכבד, ולכן זה לא מומלץ לשימוש עם תפקוד לקוי. Thiopental נתרן יכול גם להפחית את זרימת הדם hepatic. היפופרוטאינמיה על רקע של מחלות כבד מוביל לעלייה בשיעור של חלק בלתי מאוחד ואת ההשפעה המשופרת של תרופות. לכן, בחולים עם שחמת הכבד, barbiturates צריך להיות מנוהל לאט יותר, במינונים מופחת על ידי 25-50%. בחולים עם כשל כבד, משך ההשפעה עשוי להיות ארוך יותר;
• מחלת כליות. Hypoalbuminemia נגד uremia היא הסיבה פחות מחייב חלבונים ורגישות רבה יותר לסמים. מחלות כליה במקביל משפיעות על חיסול הקסמטוניום;
• הרדמה בלידה, השפעה על העובר. Thiopental נתרן אינו משנה את הטון של הרחם ההרה. Barbiturates לחדור את מחסום השליה, ואת ההשפעה שלהם על העובר תלוי במינון מנוהל. במינון אינדוקציה של 6 מ"ג / ק"ג בניתוח קיסרי, נתרן thiopental אינו משפיע לרעה על העובר. אבל במינון של 8 מ"ג / ק"ג יש דיכאון של הפעילות החיונית של העובר. היצע מוגבל של ברביטורטים במוח העובר בשל ההפצה המהירה של גוף אמם, מחזור הדם בשליה, אישור כבד של העובר, כמו גם הטיפוח של סמי הדם עוברי. השימוש של נתרן thiopental נחשב בטוח עבור העובר אם הוא התאושש בתוך 10 דקות לאחר אינדוקציה. T1 / 2 נתרן thiopental בתינוקות אחרי שאמא הממשל במהלך ניתוח קיסרי נע בין 11 כדי 43 שעות ואחריו השימוש thiopental נתרן עיכוב פחות של תינוקות פונקציות CNS מ אינדוקציה midazolam, אבל גדול יותר בעת השימוש קטמין .; נפח ההפצה של שינויים נתרן thiopental כבר בשבוע 7 ו -13 של תקופת ההריון, ולמרות הגידול CB, הצורך barbiturate ב נשים בהריון מצטמצם על ידי 20%. השימוש בברביורטות באמהות מניקות דורש זהירות;
• - פתולוגיה תוך גולגולתי. Barbiturates נמצאים בשימוש נרחב נוירוכירורגיה neuroanesthesiology בשל ההשפעה החיובית שלהם על ח"כ, CPR, PMO, ICP ופעילות נוגדת פרכוסים. אין להשתמש ב- Methohexital בחולים עם אפילפסיה.
• הרדמה על בסיס אשפוז. לאחר מנה בודדת של methohexital, התעוררות מתרחשת מהר יותר מאשר לאחר מתן thiopental נתרן. למרות זאת, ההתאוששות של בדיקות פסיכו-פיזיולוגיות ותמונות EEG עם methohexital היא איטית יותר מאשר עם נתרן thiopental. זהו הבסיס להמלצת החולים להימנע מהנהיגה למשך 24 שעות לאחר הרדמה כללית.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]