^

בריאות

ברביטורטים

, עורך רפואי
סקירה אחרונה: 04.07.2025
Fact-checked
х

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.

יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.

אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.

ברביטורטים הם נגזרות של חומצה ברביטורית. מאז יצירתם והכנסתם לשימוש בשנת 1903, הם נמצאים בשימוש נרחב ברחבי העולם כמשככי כאבים ונוגדי פרכוסים. בהרדמה, הם נמצאים בשימוש זמן רב יותר מאשר חומרי הרדמה תוך ורידיים אחרים.

בשנים האחרונות, הם פינו את מקומם למעמד ההיפנוטי הדומיננטי שהחזיקו במשך מספר עשורים. נכון לעכשיו, רשימת הברביטורטים המשמשים להרדמה מוגבלת לנתרן תיופנטל, מתוהקסיטל והקסוברביטל. נתרן תיופנטל היה תרופת ההיפנוזה הסטנדרטית להשראת הרדמה משנת 1934 ועד להכנסת הפרופופול בשנת 1989. פנוברביטל (ראה סעיף III), הניתן דרך הפה, יכול לשמש כתרופה מקדימה.

סיווג ברביטורטים לפי משך הפעולה אינו נכון לחלוטין, שכן גם לאחר שימוש בתרופות קצרות טווח במיוחד, ריכוז הפלזמה השיורי והשפעתן נמשכים מספר שעות. בנוסף, משך הפעולה משתנה באופן משמעותי עם מתן עירוי. לכן, מוצדק לסווג ברביטורטים רק לפי אופי ההחלפה הכימית של אטומי פחמן בחומצה ברביטורית. אוקסיברביטורטים (הקסוברביטל, מתוהקסיטל, פנוברביטל, פנטוברביטל, סקוברביטל) שומרים על אטום חמצן במיקום אטום הפחמן השני. בתיוברביטורטים (נתרן תיופנטל, תיאמיל), אטום זה מוחלף באטום גופרית.

ההשפעה והפעילות של ברביטורטים תלויות במידה רבה במבנה שלהם. לדוגמה, מידת הסתעפות השרשרת במיקומים 2 ו-5 של אטומי פחמן בטבעת הברביטורטים קובעת את עוצמת ומשך ההשפעה ההיפנוטית. זו הסיבה שתיאמיל וסקובארביטל חזקים יותר מנתרן תיופנטל ופועלים זמן רב יותר. החלפת אטום הפחמן השני באטום גופרית (סולפוריזציה) מגבירה את מסיסות השומן, ולכן הופכת את הברביטורטים להיפנוטיים חזקים עם התחלה מהירה ומשך פעולה קצר יותר (נתרן תיופנטל). קבוצת המתיל באטום החנקן קובעת את משך הפעולה הקצר של התרופה (מתוהקסיטל), אך גורמת להסתברות גבוהה יותר לתגובות מעוררות. נוכחות קבוצת פניל במיקום 5 של האטום נותנת פעילות נוגדת פרכוסים מוגברת (פנוברביטל).

לרוב הברביטורטים יש סטריאואיזומרים עקב סיבוב סביב אטום הפחמן החמישי. עם אותה יכולת לחדור למערכת העצבים המרכזית ופרמקוקינטיקה דומה, איזומרים של נתרן תיופנטל, תיאמילל, פנטוברביטל וסקובארביטל חזקים כמעט פי 2 מאיזומרים של די. למת'והקסיטל יש 4 סטריאואיזומרים. איזומר בטא-1 חזק פי 4-5 מאיזומר a-1. אבל איזומר בטא קובע פעילות מוטורית מוגזמת. לכן, כל הברביטורטים מיוצרים כתערובות רסמיות.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

ברביטורטים: מקומם בטיפול

כיום, ברביטורטים משמשים בעיקר להשראת הרדמה. הקסוברביטל ומתוהקסיטל ניתנים בדרך כלל כתמיסה של 1%, ונתרן תיופנטל ניתן כתמיסה של 1-2.5%. אובדן הכרה המבוסס על סימנים קליניים ו-EEG אינו משקף את עומק ההרדמה ועשוי להיות מלווה בהיפר-רפלקסיה. לכן, מניפולציות טראומטיות, כולל אינטובציה של קנה הנשימה, צריכות להתבצע עם שימוש נוסף בתרופות אחרות (אופיואידים). היתרון של מתוהקסיטל הוא התאוששות מהירה יותר של ההכרה לאחר מתן, דבר שחשוב במרפאות חוץ. אך הוא גורם למיוקלוניוס, שיהוקים וסימני התרגשות אחרים בתדירות גבוהה יותר מאשר נתרן תיופנטל.

כיום, ברביטורטים משמשים לעיתים רחוקות כמרכיב לשמירה על הרדמה. הדבר נקבע על ידי נוכחות תופעות לוואי ופרמקוקינטיקה לא מתאימה. ניתן להשתמש בהם כמרכיב חד-הרדמה בטיפול בהיפוך לב ובטיפול אלקטרו-קונוולסיבי. עם הופעת BD, השימוש בברביטורטים כסוכני תרופה מקדימה הוגבל באופן חד.

ביחידה לטיפול נמרץ (ICU), ברביטורטים משמשים למניעה והקלה על התקפים, להפחתת לחץ תוך גולגולתי בחולים נוירוכירורגיים, ובתדירות נמוכה יותר כתרופות הרגעה. השימוש בברביטורטים להשגת טשטוש אינו מוצדק במצבי כאב. במקרים מסוימים, ברביטורטים משמשים להקלה על תסיסה פסיכומוטורית.

ניסויים בבעלי חיים הראו כי מינונים גבוהים של ברביטורטים מובילים לירידה בלחץ הדם העורקי הממוצע, MC, ו-PM02. למת'והקסיטל יש השפעה פחותה על חילוף החומרים והיצרות כלי דם מאשר נתרן תיופנטל, והוא גם פועל לזמן קצר יותר. בעת יצירת חסימת עורק מוחי, ברביטורטים מפחיתים את אזור האוטם, אך אינם מועילים בשבץ מוחי או בדום לב.

בבני אדם, נתרן תיופנטל במינון של 30-40 מ"ג/ק"ג משקל גוף סיפק הגנה במהלך ניתוח מסתם לב תחת מחזור דם מלאכותי נורמותרמי (AC). נתרן תיופנטל מגן על אזורים במוח עם זרימת דם ירודה בחולים עם לחץ דם פנימי מוגבר עקב כריתת מסתם עורקי התרדמה ומפרצת באבי העורקים החזי. עם זאת, מינונים גבוהים כאלה של ברביטורטים גורמים להיפוטנסיה סיסטמית חמורה, דורשים תמיכה אינוטרופית גדולה יותר, ומלווים בתקופה ממושכת של התעוררות.

היכולת של ברביטורטים לשפר את הישרדות המוח לאחר איסכמיה כללית והיפוקסיה עקב טראומה גולגולתית או עצירת דם לא אושרה.

trusted-source[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מנגנון פעולה והשפעות פרמקולוגיות

מנגנון הדיכוי של מערכת העצבים המרכזית על ידי תרופות הרדמה תוך ורידיות אינו ברור לחלוטין. על פי תפיסות מודרניות, אין מנגנון אוניברסלי לכל חומרי ההרדמה הכלליים. תיאוריות השומנים והחלבונים הוחלפו בתיאוריה של תעלות יונים ומוליכים עצביים. כידוע, תפקוד מערכת העצבים המרכזית מתרחש בתנאים של איזון בין מערכות המפעילות ומעכבות את הולכת הדחפים העצביים. GABA נחשב למוליך העצבי המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית של יונקים. אתר הפעולה העיקרי שלו הוא קולטן GABA, שהוא קומפלקס גליקופרוטאין הטרואוליגומרי המורכב מלפחות 5 אתרים המשולבים סביב מה שנקרא תעלות כלוריד. הפעלת קולטן GABA מובילה לעלייה בזרימה של יוני כלוריד לתא, היפרפולריזציה של הממברנה וירידה בתגובת הנוירון הפוסט-סינפטי למוליכים עצביים מעוררים. בנוסף לקולטן GABA, הקומפלקס מכיל בנזודיאזפינים, ברביטורטים, סטרואידים, פיקרוטוקסין ואתרי קישור אחרים. חומרי הרדמה תוך ורידיים עשויים לתקשר בצורה שונה עם אתרים שונים של קומפלקס קולטן GABAA.

ראשית, ברביטורטים מפחיתים את קצב הניתוק של GABA מהקולטן המופעל, ובכך מאריכים את פתיחת תעלת היונים. שנית, בריכוזים גבוהים במקצת, הם, המחקים GABA גם בהיעדרו, מפעילים ישירות תעלות כלוריד. שלא כמו BD, ברביטורטים אינם כה סלקטיביים בפעולתם, הם יכולים לדכא את פעילותם של נוירוטרנסמיטרים מעוררים, כולל מחוץ לסינפסות. זה עשוי להסביר את יכולתם לגרום לשלב הכירורגי של הרדמה. הם מדכאים באופן סלקטיבי את הולכת הדחפים בגרעיני מערכת העצבים הסימפתטית, אשר, למשל, מלווה בירידה בלחץ הדם.

השפעות של ברביטורטים על מערכת העצבים המרכזית

לברביטורטים יש השפעות הרגעה, היפנוטיות ונוגדות פרכוסים תלויות מינון.

בהתאם למינון, ברביטורטים גורמים להרגעה, להרדמה, ובמקרים של מנת יתר, לשלב הכירורגי של הרדמה ותרדמת. עוצמת ההשפעות המרדימות-היפנוטיות ונוגדות הפרכוסים משתנה בין ברביטורטים שונים. בהתאם לעוצמת ההשפעה היחסית על מערכת העצבים המרכזית ומערכת העצבים הוואגית, הם מסודרים בסדר הבא: מתוהקסיטל > תיאמיל > נתרן תיופנטל > הקסוברביטל. יתר על כן, במינונים שווים, מתוהקסיטל חזק פי 2.5 מנתרן תיופנטל והשפעתו קצרה פי 2. ההשפעה של ברביטורטים אחרים פחות חזקה.

במינונים תת-הרדמה, ברביטורטים עלולים לגרום לרגישות מוגברת לכאב - היפראלגזיה, המלווה בדמעות, טכיפניאה, טכיקרדיה, יתר לחץ דם ואי שקט. על בסיס זה, ברביטורטים אף נחשבו כתרופות אנטי-אנלגטיות, דבר שלא אושר מאוחר יותר.

התכונות נוגדות הפרכוסים של ברביטורטים מוסברות בעיקר על ידי הפעלה פוסט-סינפטית של GABA, שינויים במוליכות הממברנה עבור יוני כלוריד, ואנטגוניזם של עירורים גלוטמינרגיים וכולינרגיים. בנוסף, חסימה פרה-סינפטית של כניסת יוני סידן לקצות העצבים וירידה בשחרור המשדרים אפשריים. לברביטורטים השפעות שונות על פעילות עוויתית. לפיכך, נתרן תיופנטל ופנוברביטל מסוגלים לעצור במהירות עוויתות כאשר תרופות אחרות אינן יעילות. מתוהקסיטל יכול לגרום לעוויתות כאשר משתמשים בו במינונים גבוהים ובעירוי ממושך.

שינויים אלקטרואנצפלוגרפיים הנגרמים על ידי ברביטורטים תלויים במינון שלהם ונבדלים בשלבים: מפעילות מהירה במתח נמוך לאחר הכנסת מינונים קטנים, גלים מעורבים, בעלי משרעת גבוהה ותדר נמוך של 5 ו-9 במהלך הרדמה מעמיקה ועד להתפרצויות דיכוי ו-EEG שטוח. התמונה לאחר אובדן הכרה דומה לשינה פיזיולוגית. אך גם עם תמונת EEG כזו, גירוי כאב עז יכול לגרום להתעוררות.

להשפעת הברביטורטים על פוטנציאלים מעוררים יש מאפיינים ייחודיים משלה. נצפים שינויים תלויי-מינון בפוטנציאלים מעוררים סומטוסנסוריים (SSEP) ובפוטנציאלים מעוררים שמיעתיים (AEP) של המוח. אך גם כאשר מושגת EEG איזואלקטרי על רקע מתן נתרן תיופנטל, מרכיבי SSEP זמינים לרישום. נתרן תיופנטל מפחית את משרעת הפוטנציאלים המעוררים המוטוריים (MEP) במידה רבה יותר מאשר מתהוקסיטל. האינדקס הביספקטרלי (BIS) הוא קריטריון טוב להשפעה ההיפנוטית של ברביטורטים.

ברביטורטים נחשבים לתרופות המגנות על המוח. בפרט, פנוברביטל ונתרן תיופנטל מדכאים את השינויים האלקטרופיזיולוגיים, הביוכימיים והמורפולוגיים המתרחשים כתוצאה מאיסכמיה, ומשפרים את ההתאוששות של תאים פירמידליים במוח. הגנה זו עשויה לנבוע ממספר השפעות נוירו-פרוטקטיביות ישירות ועקיפות:

  • ירידה בחילוף החומרים המוחי באזורים בעלי פעילות מוחית גבוהה;
  • דיכוי עירור על ידי השבתת תחמוצת החנקן (NO), היחלשות הפעילות העוויתית של גלוטמט (במהלך איסכמיה, K+ עוזב את הנוירונים דרך תעלות קולטן קטיון גלוטמט, ו-Na+ ו-Ca2+ נכנסים, וגורמים לחוסר איזון בפוטנציאל הממברנה העצבית);
  • התכווצות כלי דם של אזורים בריאים במוח והזרמת דם לאזורים הנגועים;
  • הפחתת לחץ תוך גולגולתי;
  • לחץ פרפוזיה מוחי מוגבר (CPP);
  • ייצוב ממברנות ליפוזומליות;
  • הפחתת ייצור הרדיקלים החופשיים.

עם זאת, יש לזכור כי מינונים גבוהים של ברביטורטים, יחד עם השפעתם ההמודינמית השלילית, מגבירים את הדיכוי החיסוני, דבר שעשוי להגביל את יעילותם הקלינית. נתרן תיופנטל עשוי להיות שימושי בחולים נוירוכירורגיים עם לחץ דם תוך גולגולתי מוגבר (מפחית את לחץ הדם התוך-גולגולתי ואת צריכת החמצן על ידי המוח - PM02), עם חסימה של כלי דם תוך-גולגולתיים, כלומר איסכמיה מוקדית.

השפעת ברביטורטים על מערכת הלב וכלי הדם

ההשפעות הקרדיווסקולריות של תרופות נקבעות על ידי דרך מתן התרופות, ועם הזרקה תוך ורידית, הן תלויות במינון הנלקח, כמו גם בנפח הדם הראשוני במחזור הדם (CBV), במצב מערכת העצבים הקרדיווסקולרית והאוטונומית. בחולים עם נפח דם נורמובולמי, לאחר מתן מינון אינדוקציה, יש ירידה חולפת בלחץ הדם של 10-20% עם עלייה מפצה בקצב הלב של 15-20/דקה. הסיבה העיקרית היא הרחבת כלי הדם ההיקפיים, הנובעת מדיכאון של המרכז הוואזומוטורי של המדולה המוארכת וירידה בגירוי הסימפתטי ממערכת העצבים המרכזית. הרחבת כלי הדם הקיבוליים וירידה בהחזרה הוורידית גורמות לירידה בתפוקת הלב (CO) ובלחץ הדם. התכווצות שריר הלב פוחתת במידה פחותה מאשר בשימוש בחומרי הרדמה בשאיפה, אך יותר מאשר בשימוש בחומרי הרדמה תוך ורידיים אחרים. מנגנונים אפשריים כוללים את ההשפעה על זרם הסידן הטרנסממברני וקליטת תחמוצת החנקן. הברורפלקס משתנה מעט, וקצב הלב עולה כתוצאה מתת לחץ דם נמוך באופן משמעותי יותר עם מתוהקסיטל מאשר עם נתרן תיופנטל. העלייה בקצב הלב מובילה לעלייה בצריכת החמצן של שריר הלב. קצב הלב ההפוך (OPSS) בדרך כלל לא משתנה. בהיעדר היפוקסמיה והיפרקרביה, לא נצפות הפרעות קצב. מינונים גבוהים יותר משפיעים ישירות על שריר הלב. רגישות שריר הלב לקטכולאמינים פוחתת. במקרים נדירים, עלול להתרחש דום לב.

ברביטורטים מכווצים את כלי הדם המוחיים, ומפחיתים את לחץ הדם התוך גולגולתי (CBF) ואת לחץ הדם התוך גולגולתי (ICP). לחץ הדם יורד במידה פחותה מלחץ התוך גולגולתי, כך שזרימת הדם המוחית אינה משתנה באופן משמעותי (לחץ הדם התוך גולגולתי בדרך כלל אף עולה). זה חשוב ביותר עבור חולים עם ICP מוגבר.

דרגת ה-PM02 תלויה גם היא במינון ומשקפת ירידה בצריכת החמצן העצבית, אך לא המטבולית. ריכוזי הלקטט, פירובט, פוספוקריטין, אדנוזין טריפוספט (ATP) וגלוקוז אינם משתנים באופן משמעותי. ירידה אמיתית בצריכת החמצן המטבולית של המוח מושגת רק על ידי יצירת היפותרמיה.

לאחר מתן ברביטורטים במהלך האינדוקציה, הלחץ התוך-עיני יורד בכ-40%. זה הופך את השימוש בהם לבטוח בכל ההתערבויות האופתלמולוגיות. השימוש בסוקסמתוניום מחזיר את הלחץ התוך-עיני לרמה ההתחלתית או אף עולה עליה.

ברביטורטים מפחיתים את קצב חילוף החומרים הבסיסי, וגורמים לאובדן חום עקב הרחבת כלי דם. ירידה בטמפרטורת הגוף והפרעה בוויסות תרמי עשויות להיות מלוות ברעידות לאחר הניתוח.

השפעות של ברביטורטים על מערכת הנשימה

השפעות התרופות תלויות במינון, בקצב מתן התרופות ובאיכות מתן התרופות המקדימות. כמו חומרי הרדמה אחרים, ברביטורטים גורמים לירידה ברגישות מרכז הנשימה לגירויים טבעיים של פעילותו - CO2 ו-O2. כתוצאה מדיכאון מרכזי זה, עומק ותדירות הנשימה (RR) יורדים עד לדום נשימה. נורמליזציה של פרמטרי האוורור מתרחשת מהר יותר משחזור תגובת מרכז הנשימה להיפרקפניה והיפוקסמיה. שיעול, שיהוקים ומיוקלונוס מסבכים את האוורור הריאתי.

ההשפעה הווגוטונית הבולטת של ברביטורטים עשויה במקרים מסוימים להיות הגורם להפרשת יתר של ריר. עווית גרון וברונכוספזם אפשריים. סיבוכים אלה מתרחשים בדרך כלל בעת התקנת נתיב אוויר (צינור אינטובציה, מסכת גרון) על רקע הרדמה שטחית. יש לציין כי בעת אינדוקציה עם ברביטורטים, רפלקסים של הגרון מדכאים במידה פחותה מאשר לאחר מתן מינונים שווי ערך של פרופופול. ברביטורטים מדכאים את מנגנון ההגנה של פינוי רירי של עץ הטראכיאוברונכיה (TBT).

trusted-source[ 9 ], [ 10 ]

השפעות על מערכת העיכול, הכבד והכליות

אינדוקציה של הרדמה עם ברביטורטים אינה משפיעה באופן משמעותי על הכבד ומערכת העיכול של חולים בריאים. ברביטורטים, המגבירים את פעילות עצב הוואגוס, מגבירים את הפרשת הרוק והריר במערכת העיכול. הקסוברביטל מדכא את הפעילות המוטורית של המעיים. בשימוש על קיבה ריקה, בחילות והקאות הן נדירות.

על ידי הורדת לחץ הדם הסיסטמי, ברביטורטים עלולים להפחית את זרימת הדם בכליות, את הסינון הגלומרולרי ואת ההפרשה הצינורית. טיפול עירוי הולם ותיקון לחץ דם נמוך מונעים השפעות משמעותיות קלינית של ברביטורטים על הכליות.

trusted-source[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

השפעה על התגובה האנדוקרינית

סודיום תיופנטל מפחית את ריכוזי הקורטיזול בפלזמה. עם זאת, בניגוד לאטומידט, הוא אינו מונע גירוי של קליפת האדרנוקורטיקל כתוצאה מעומס כירורגי. חולים עם מיקסדמה מראים רגישות מוגברת לנתרן תיופנטל.

trusted-source[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

השפעה על העברה עצבית-שרירית

ברביטורטים אינם משפיעים על הצומת הנוירו-שרירי ואינם גורמים להרפיית שרירים. במינונים גבוהים, הם מפחיתים את רגישות הממברנה הפוסט-סינפטית של הסינפסה הנוירו-שרירית לפעולת האצטילכולין ומפחיתים את טונוס שרירי השלד.

trusted-source[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

סוֹבלָנוּת

ברביטורטים יכולים לגרום לאנזימי מיקרוזומליים בכבד המעורבים בחילוף החומרים שלהם. אינדוקציה עצמית כזו היא מנגנון אפשרי לפיתוח סבילות אליהם. עם זאת, סבילות חריפה לברביטורטים מהירה יותר מאשר אינדוקציה אנזימטית. סבילות המתבטאת במידה המקסימלית מובילה לעלייה פי שישה בצורך בתרופות. סבילות להשפעה המרדימה של ברביטורטים מתפתחת מהר יותר ובולטת יותר מאשר להשפעה נוגדת הפרכוסים.

לא ניתן לשלול סבילות צולבת לתרופות הרגעה-היפנוטיות. יש לקחת זאת בחשבון בהקשר של השימוש לרעה בתרופות אלו בעיר ולשכיחות ההתמכרות הרב-תרופתית.

פרמקוקינטיקה

כחומצות חלשות, ברביטורטים נספגים במהירות רבה בקיבה ובמעי הדק. מלחי הנתרן נספגים מהר יותר מחומצות חופשיות כמו ברביטל ופנוברביטל.

ניתן לתת ברבמיל, הקסוברביטל, מתוהקסיטל ונתרן תיופנטל דרך השריר. ניתן לתת ברביטל גם דרך הפה כחוקנים (מועדף בילדים). ניתן לתת מתוהקסיטל, נתרן תיופנטל והקסוברביטל גם דרך הפה כתמיסה של 5%; תחילת הפעולה איטית יותר.

דרך מתן הברביטורטים העיקרית היא תוך ורידית. מהירות ושלמות חדירת התרופה דרך מחסום הדם-מוח (BBB) נקבעות על ידי המאפיינים הפיזיקוכימיים שלהן. לתרופות בעלות גודל מולקולה קטן יותר, מסיסות שומנים גבוהה יותר ומידת קישור נמוכה יותר לחלבוני פלזמה יש יכולת חדירה גדולה יותר.

מסיסות השומנים של ברביטורטים נקבעת כמעט לחלוטין על ידי מסיסות השומנים של החלק הלא מיונן (לא דיסוציאטיבי) של התרופה. מידת הדיסוציאציה תלויה ביכולתן ליצור יונים בתווך מימי וב-pH של תווך זה. ברביטורטים הן חומצות חלשות עם קבוע דיסוציאציה (pKa) מעט גבוה מ-7. משמעות הדבר היא שבערכי pH פיזיולוגיים בדם, כמחצית מהתרופה נמצאת במצב לא מיונן. בחמצת, יכולתן של חומצות חלשות להתפרק פוחתת, מה שאומר שהצורה הלא מיוננת של התרופה עולה, כלומר, הצורה שבה התרופה מסוגלת לחדור ל-BBB ולהפעיל אפקט הרדמה. עם זאת, לא כל התרופה הלא מיוננת חודרת למערכת העצבים המרכזית. חלק מסוים ממנה נקשר לחלבוני פלזמה; קומפלקס זה, בשל גודלו הגדול, מאבד את היכולת לעבור דרך מחסומי רקמות. לפיכך, ירידה בדיסוציאציה ועלייה בו זמנית בקישור לחלבוני פלזמה הן תהליכים סותרים.

בשל נוכחותו של אטום גופרית, תיאוברביטורטים נקשרים חזק יותר לחלבונים מאשר אוקסיברביטורטים. מצבים המובילים לירידה בקישור של תרופות לחלבונים (שחמת הכבד, אורמיה, אצל יילודים) יכולים לגרום לרגישות מוגברת לברביטורטים.

פיזור הברביטורטים נקבע על ידי מסיסות השומן שלהם וזרימת הדם ברקמות. תיוברביטורטים ומתוהקסיטל מסיסים בקלות בשומנים, ולכן השפעתם על מערכת העצבים המרכזית מתחילה מהר מאוד - בערך במחזור מחזור אחד בין האמה למוח. בתוך פרק זמן קצר, ריכוז התרופות בדם ובמוח מתאזן, ולאחר מכן מתרחש פיזור מחדש אינטנסיבי נוסף שלהן לרקמות אחרות (Vdss - נפח הפצה במצב שיווי משקל), מה שקובע ירידה בריכוז התרופות במערכת העצבים המרכזית והפסקה מהירה של ההשפעה לאחר בולוס בודד. בשל העובדה שעם היפוולמיה, אספקת הדם למוח מצטמצמת לא כמו לשרירים ולרקמת השומן, ריכוז הברביטורטים בתא המרכזי (פלזמת הדם, המוח) עולה, מה שקובע מידה גדולה יותר של דיכאון מוחי וקרדיו-וסקולרי.

נתרן תיופנטל וברביטורטים אחרים מצטברים היטב ברקמת השומן, אך תהליך זה מתפתח באיטיות עקב פרפוזיה לקויה של רקמת השומן. במתן חוזר או עירוי ממושך, רקמות השריר והשומן רוויות במידה רבה בתרופה, וחזרתן לדם מתעכבת. סיום השפעת התרופה הופך תלוי בתהליך האיטי של ספיגת התרופה על ידי רקמת השומן ובסילוקה. זה מוביל לעלייה משמעותית בזמן מחצית החיים, כלומר הזמן הנדרש להפחתת ריכוז התרופה בפלזמה בחצי. נוכחותם של משקעי שומן גדולים מסייעת להאריך את השפעת הברביטורטים.

מכיוון שברביטורטים הם חומצות חלשות, חמצת תגדיל את החלק הלא-מיונן שלהם, שהוא מסיס יותר בשומנים מהחלק המיונן, ולכן חודר את מחסום הדם-מוח מהר יותר. לפיכך, חמצת מגבירה, ואלקלוזה מפחיתה, את השפעת הברביטורטים. עם זאת, שינויים נשימתיים ב-pH בדם, בניגוד לשינויים מטבוליים, אינם מלווים בשינויים כה משמעותיים במידת היינון וביכולת של תרופות לחדור את מחסום הדם-מוח.

אוקסיברביטורטים עוברים מטבוליזם רק ברשתית האנדופלסמית של הפטוציטים, בעוד שתיוברביטורטים עוברים מטבוליזם במידה מסוימת מחוץ לכבד (כנראה בכליות ובמערכת העצבים המרכזית). ברביטורטים עוברים חמצון של שרשראות הצד באטום הפחמן החמישי. האלכוהולים, החומצות והקטונים שנוצרים כתוצאה מכך בדרך כלל אינם פעילים. חמצון מתרחש לאט הרבה יותר מאשר פיזור מחדש של רקמות.

על ידי חמצון שרשרת הצד ב-C5, דה-סולפוריזציה של עמדת C2 ופתיחה הידרוליטית של טבעת הברביטורט, נתרן תיופנטל עובר מטבוליזם להידרוקסיתיופנטל ונגזרות חומצה קרבוקסילית לא יציבות. במינונים גבוהים, דה-סולפוריזציה עלולה להתרחש ליצירת פנטוברביטל. קצב מטבוליזם של נתרן תיופנטל לאחר מתן יחיד הוא 12-16% לשעה.

מתוהקסיטל עובר מטבוליזם באמצעות דה-מתילציה וחמצון. הוא מתפרק מהר יותר מנתרן תיופנטל בשל מסיסותו הנמוכה יותר בשומנים וזמינותו הגבוהה יותר למטבוליזם. חמצון שרשרת הצד מייצר הידרומתוהקסיטל לא פעיל. קישור חלבונים של שתי התרופות משמעותי למדי, אך הסילוק של נתרן תיופנטל נמוך יותר עקב דרגת מיצוי כבד נמוכה יותר. מכיוון ש-T1/2p הוא ביחס ישר לנפח ההפצה וביחס הפוך לפינוי, ההבדל ב-T1/2(3 בין נתרן תיופנטל למת'והקסיטל קשור לקצב הסילוק שלהם. למרות ההבדל המשולש בסילוק, הגורם העיקרי לסיום השפעת מינון האינדוקציה של כל אחת מהתרופות הוא תהליך הפיזור מחדש. פחות מ-10% מהברביטורטים הללו נשארים במוח 30 דקות לאחר מתן התרופה. כ-15 דקות לאחר מכן, ריכוזם בשרירים מגיע לאיזון, ולאחר 30 דקות, תכולתם ברקמת השומן ממשיכה לעלות, ומגיעה למקסימום לאחר 2.5 שעות. התאוששות מלאה של תפקודים פסיכומוטוריים נקבעת על ידי קצב חילוף החומרים ומתרחשת מהר יותר לאחר מתן מת'והקסיטל מאשר נתרן תיופנטל. בנוסף, הסילוק הכבדי של מת'והקסיטל, בהשוואה לנתרן תיופנטל, תלוי יותר בזרימת הדם המערכתית והכבדית. הפרמקוקינטיקה של הקסוברביטל קרובה לזו של נתרן תיופנטל.

פינוי ברביטורטים בכבד עשוי להיות מושפע מתפקוד לקוי של הכבד עקב מחלה או גיל, עיכוב פעילות האנזימים המיקרוסומליים, אך לא מזרימת הדם בכבד. אינדוקציה של אנזימים מיקרוזומליים על ידי גורמים חיצוניים, כגון מעשנים ותושבי ערים, עלולה לגרום לעלייה בדרישה לברביטורטים.

ברביטורטים (למעט פנוברביטל) מופרשים ללא שינוי בכמויות קטנות (לא יותר מ-1%). גלוקורונידים מסיסים במים של מטבוליטים מופרשים בעיקר על ידי הכליות באמצעות סינון גלומרולרי. לפיכך, תפקוד לקוי של הכליות אינו משפיע באופן משמעותי על סילוק הברביטורטים. למרות העובדה שנפח ההפצה אינו משתנה עם הגיל, אצל קשישים וקשישים קצב המעבר של נתרן תיופנטל מהמגזר המרכזי למגזר ההיקפי איטי יותר (בכ-30%) בהשוואה למבוגרים צעירים יותר. האטה זו בסילוק הבין-מדיסטרוקטורלי יוצרת ריכוז גבוה יותר של התרופה בפלזמה ובמוח, ומספקת אפקט הרדמה בולט יותר אצל קשישים.

ריכוז הברביטורט בפלזמה הנדרש כדי לגרום לאובדן הכרה אינו משתנה עם הגיל. אצל ילדים, קישור חלבונים ונפח הפיזור של נתרן תיופנטל אינם שונים מאלה שבמבוגרים, אך T1/2 קצר יותר עקב פינוי כבדי מהיר יותר. לכן, התאוששות ההכרה אצל תינוקות וילדים מתרחשת מהר יותר. במהלך ההריון, T1/2 עולה עקב קישור טוב יותר לחלבון. T1/2 מתארך אצל חולים שמנים עקב פיזור גדול יותר למשקעי שומן עודפים.

התוויות נגד

ברביטורטים אינם ניתנים לשימוש במקרים של אי סבילות אישית, מחלות כבד וכליות אורגניות המלוות באי ספיקה חמורה, ופורפיריה משפחתית (כולל פורפיריה סמויה). לא ניתן להשתמש בהם במקרים של הלם, קריסה או אי ספיקת דם חמורה.

trusted-source[ 28 ], [ 29 ]

תלות בברביטורט ותסמונת גמילה

שימוש ארוך טווח בכל תרופה הרגעה-היפנוטית עלול לגרום לתלות פיזית. חומרת התסמונת תלויה במינון ובקצב סילוק התרופה הספציפית.

תלות פיזית בברביטורטים קשורה קשר הדוק לסבילות אליהם.

תסמונת הגמילה מברביטורטים דומה לגמילה מאלכוהול (חרדה, רעד, עוויתות שרירים, בחילות, הקאות וכו'). במקרה זה, עוויתות הן ביטוי מאוחר למדי. ניתן להקל על תסמיני הגמילה על ידי מתן ברביטורט קצר טווח, קלונידין, פרופרנולול. חומרת תסמונת הגמילה תלויה בקצב הסילוק. לפיכך, לברביטורטים עם סילוק איטי תהיה תמונה קלינית מאוחרת ומתונה יותר של תסמונת הגמילה. עם זאת, הפסקה פתאומית של אפילו מינונים קטנים של פנוברביטל בטיפול באפילפסיה עלולה להוביל להתקפים גדולים.

trusted-source[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

סבילות ותופעות לוואי

ברביטורטים נסבלים בדרך כלל היטב. הופעת תופעות הלוואי והרעילות של ברביטורטים קשורות בעיקר למנת יתר שלהם ולמתן תמיסות מרוכזות. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של ברביטורטים הן דיכוי תלוי-מינון של זרימת הדם והנשימה, כמו גם עירור ראשוני של מערכת העצבים המרכזית במהלך האינדוקציה - תופעה פרדוקסלית. פחות שכיחים הם כאב בעת מתן ותגובות אנפילקטיות.

ההשפעה הפרדוקסלית של ברביטורטים מתפתחת כאשר ההשפעות המעכבות של מערכת העצבים המרכזית מדוכאות ומתבטאת בעירור קל בצורה של היפרטוניות שרירית, רעד או עוויתות, כמו גם שיעול וגיהוקים. חומרת התסמינים הללו גבוהה יותר עם מתוהקסיטל מאשר עם נתרן תיופנטל, במיוחד אם המינון של הראשון עולה על 1.5 מ"ג/ק"ג. העירור מסולק על ידי העמקת הרדמה. בנוסף, ההשפעות המעוררות ממוזערות על ידי מתן מקדים של אטרופין או אופיואידים ומתחזקות לאחר מתן תרופות מקדימה עם סקופולמין או פנוטיאזינים.

מנת יתר של ברביטורטים מתבטאת בהגברת תסמינים של דיכאון הכרה עד לתרדמת ומלווה בדיכוי במחזור הדם ובנשימה. לברביטורטים אין אנטגוניסטים תרופתיים ספציפיים לטיפול במנת יתר. נלוקסון והאנלוגים שלו אינם מבטלים את השפעתם. תרופות אנלפטיות (במגריד, אתימיזול) שימשו כנוגדן לברביטורטים, אך מאוחר יותר נקבע כי ההסתברות לתופעות הלוואי שהן גורמות עולה על התועלת שלהן. בפרט, בנוסף לאפקט ה"התעוררות" ולגירוי מרכז הנשימה, במגריד מגרה את מרכז הווזומוטור ובעל פעילות עוויתית. אתימיזול מגרה את ההמודינמיקה במידה פחותה, אין לו פעילות עוויתית, אך הוא נטול פעילות "התעוררות" ואף משפר את השפעת חומרי ההרדמה.

תגובות אלרגיות לאוקסיברביטורטים הן נדירות ועשויות לכלול גירוד ופריחה אורטיקריאלית חולפת בחלק העליון של החזה, הצוואר והפנים. לאחר אינדוקציה עם תיוברביטורטים, תגובות אלרגיות שכיחות יותר וכוללות אורטיקריה, בצקת בפנים, ברונכוספזם והלם. בנוסף לתגובות אנפילקטיות, מתרחשות תגובות אנפילקטואידיות, אם כי בתדירות נמוכה יותר. שלא כמו אוקסייברביטורטים, נתרן תיופנטל ובמיוחד תיאמילל גורמים לשחרור היסטמין תלוי מינון (עד 20%), אך לעיתים רחוקות זה בעל משמעות קלינית. ברוב המקרים, לחולים יש היסטוריה של אלרגיות.

תגובות אלרגיות קשות לברביטורטים הן נדירות (1 מתוך 30,000 חולים), אך קשורות לתמותה גבוהה. לכן, הטיפול צריך להיות נמרץ ולכלול אפינפרין (1 מ"ל בדילול של 1:10,000), עירוי נוזלים ותיאופילין להקלה על ברונכוספזם.

מעניין לציין, שכשליש מהמטופלים הבוגרים משני המינים (במיוחד צעירים יותר) מדווחים על ריח וטעם דמויי בצל או שום בעת הזרקת נתרן תיופנטל. ברביטורטים בדרך כלל אינם כואבים כאשר מוזרקים לוורידים גדולים של האמה. עם זאת, כאשר מוזרקים לוורידים קטנים בגב כף היד או בשורש כף היד, שכיחות הכאב עם מתוהקסיטל היא בערך כפולה מזו של נתרן תיופנטל. הסיכון לפקקת ורידית גבוה יותר עם תמיסות מרוכזות.

נושא הזרקה תוך-עורקית או תת-עורית לא מכוונת של ברביטורטים הוא בעל חשיבות עליונה. אם מוזרק תמיסה של 1% של אוקסיברביטורטים תוך-עורקית או תת-עורית, ייתכן שתופיע אי נוחות מקומית בינונית ללא תוצאות לא רצויות. עם זאת, אם מוזרקים תמיסות מרוכזות יותר או תיאוברביטורטים מחוץ לווז, עלולים להופיע כאב, נפיחות ואדמומיות של הרקמות באתר ההזרקה ונמק נרחב. חומרת התסמינים הללו תלויה בריכוז ובכמות הכוללת של התרופה המוזרקת. הזרקה תוך-עורקית שגויה של תמיסות תיאוברביטורט מרוכזות גורמת לעווית עורקים חזקה. זה מלווה מיד בכאב צריבה עז מאתר ההזרקה לאצבעות, שיכול להימשך שעות, כמו גם בהבהרה. תחת הרדמה, עשויה להופיע ציאנוזה נקודתית והתכהות של הגפה. היפרסתזיה, נפיחות ומוגבלות בניידות עשויות להופיע בהמשך. הביטויים הנ"ל מאפיינים דלקת אנדרטריטיס כימית עם עומק נזק מהאנדותל לשכבת השרירים.

במקרים החמורים ביותר, מתפתחים פקקת, נמק של הגפה ונזק עצבי. על מנת לעצור את העווית בכלי הדם ולדלל את הברביטורט, מוזרק לעורק פפאברין (40-80 מ"ג ב-10-20 מ"ל של תמיסה פיזיולוגית) או 5-10 מ"ל של תמיסת לידוקאין 1%. חסימה סימפתטית (של הגנגליון הכוכבי או מקלעת הזרוע) יכולה גם היא להפחית את העווית. נוכחות דופק היקפי אינה שוללת התפתחות פקקת. מתן תוך-עורקי של הפרין ו-GCS ולאחר מכן מתן סיסטמי שלהם יכולים לסייע במניעת פקקת.

עם מתן ממושך, ברביטורטים מעוררים עלייה ברמת האנזימים המיקרוזומליים בכבד. זה ניכר בבירור בעת מתן מינוני תחזוקה ובולט ביותר בעת שימוש בפנוברביטל. אנזימים מיטוכונדריאליים גם הם מגורים. כתוצאה מהפעלת סינתטאז 5-אמינולבולינאט, היווצרות פורפירין והם מואצת, מה שיכול להחריף את מהלך הפורפיריה לסירוגין או המשפחתית.

ברביטורטים, במיוחד במינונים גדולים, מעכבים את תפקודם של נויטרופילים (כימוטקסיס, פגוציטוזה וכו'). זה מוביל להחלשת החסינות התאית הלא ספציפית ומנגנון ההגנה האנטיבקטריאלי.

אין נתונים על השפעות מסרטנות או מוטגניות של ברביטורטים. לא נקבעו השפעות שליליות על תפקוד הרבייה.

אינטראקציה

מידת הדיכאון של מערכת העצבים המרכזית בעת שימוש בברביטורטים עולה עם שימוש משולב בדיכאון אחר, כגון אתנול, אנטי-היסטמינים, מעכבי MAO, איזוניאזיד וכו'. מתן משותף עם תיאופילין מפחית את עומק ומשך ההשפעה של נתרן תיופנטל.

להיפך, עם שימוש ממושך, ברביטורטים גורמים להשראת אנזימי מיקרוזומליים בכבד ומשפיעים על הקינטיקה של תרופות שעוברות מטבוליזם בהשתתפות מערכת ציטוכרום P450. לפיכך, הם מאיצים את חילוף החומרים של הלותאן, נוגדי קרישה דרך הפה, פניטואין, דיגוקסין, תרופות המכילות פרופילן גליקול, קורטיקוסטרואידים, ויטמין K, חומצות מרה, אך מאטים את הביוטרנספורמציה של תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות.

שילובים נוחים

ברביטורטים משמשים בדרך כלל להשראת הרדמה. ניתן להשתמש בכל חומר הרדמה אחר הניתן תוך ורידי ו/או בשאיפה כדי לשמור על הרדמה. ברביטורטים, כאשר משתמשים בהם עם BD או אופיואידים, מספקים הפחתה הדדית בצורך בכל תרופה בנפרד. הם גם משתלבים היטב עם מרפי שרירים.

trusted-source[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

שילובים הדורשים תשומת לב מיוחדת

השימוש המשולב בחומרי הרדמה אחרים ואופיואידים עם ברביטורטים לצורך אינדוקציה מגביר את מידת הדיכוי במחזור הדם ואת הסבירות לדום נשימה. יש לקחת זאת בחשבון בחולים מוחלשים ותשושים, חולים קשישים, עם היפווולמיה ומחלות לב וכלי דם נלוות. ההשפעות ההמודינמיות של ברביטורטים משופרות משמעותית על ידי פעולת הפרופרנולול. תרופות רדיוקונטראסט וסולפונמידים, הדוחקות את הברביטורטים מהקשר שלהם עם חלבוני פלזמה, מגדילות את חלקן של התרופות החופשיות, ומשפרות את השפעתן.

trusted-source[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

שילובים לא רצויים

השימוש המשולב בברביטורטים עם תרופות בעלות השפעה דומה על ההמודינמיקה (למשל, פרופופול) אינו מתאים. אין לערבב נתרן תיופנטל עם תמיסות חומציות של תרופות אחרות, מכיוון שהדבר עלול לגרום לשקיעה (למשל, עם סוקסמתוניום, אטרופין, קטמין, יודידים).

אזהרות

כמו כל חומרי הרדמה אחרים, ברביטורטים אינם צריכים להיות בשימוש על ידי אנשים שאינם מיומנים ואינם מסוגלים לספק תמיכה באוורור ולנהל שינויים קרדיווסקולריים. בעת עבודה עם ברביטורטים, יש לקחת בחשבון את הגורמים הבאים:

  • גיל החולים. חולים קשישים וסניליים רגישים יותר לברביטורטים עקב פיזור מחדש איטי יותר בין-מקטעי. בנוסף, תגובות מעוררות פרדוקסליות על רקע שימוש בברביטורטים מתרחשות בתדירות גבוהה יותר אצל קשישים. אצל ילדים, ההחלמה ממינונים גדולים או חוזרים של נתרן תיופנטל עשויה להיות מהירה יותר מאשר אצל מבוגרים. אצל תינוקות מתחת לגיל שנה, ההחלמה משימוש במת'והקסיטל מהירה יותר מאשר לאחר נתרן תיופנטל;
  • משך ההתערבות. במתן חוזר או עירוי ממושך, יש לקחת בחשבון את ההשפעה המצטברת של כל הברביטורטים, כולל מתוהקסיטל;
  • מחלות לב וכלי דם נלוות. יש להשתמש בברביטורטים בזהירות בחולים שעבורם עלייה בקצב הלב או ירידה בעומס המוקדם אינם רצויים (לדוגמה, בהיפוולמיה, דלקת קרום הלב הכווצת, טמפונדה לבבית, היצרות מסתם, אי ספיקת לב, איסכמיה שריר הלב, חסימות, סימפתטיקוטוניה ראשונית). בחולים עם יתר לחץ דם עורקי, תת לחץ דם בולט יותר מאשר בחולים עם לחץ דם תקין, ללא קשר לטיפול הבסיסי. עם בארופלקס מופחת על רקע נטילת חוסמי בטא או תרופות להורדת לחץ דם מרכזי, ההשפעה תהיה בולטת יותר. הפחתת קצב מתן מינון האינדוקציה אינה מיטבית את המצב. הקסוברביטל מגרה את עצב הוואגוס, לכן, בעת השימוש בו, מומלץ מתן מונע של M-אנטיכולינרגיקה;
  • מחלות נשימה נלוות. נתרן תיופנטל ומתהוקסיטל נחשבים בטוחים לחולים עם אסתמה, אם כי, בניגוד לקטמין, הם אינם גורמים להרחבת סימפונות. עם זאת, יש להשתמש בברביטורטים בזהירות בחולים עם אסתמה ומחלות ריאות חסימתיות כרוניות (COPD);
  • מחלות כבד נלוות. ברביטורטים עוברים מטבוליזם בעיקר בכבד, ולכן אינם מומלצים לשימוש במקרים של תפקוד כבד לקוי חמור. נתרן תיופנטל עלול גם להפחית את זרימת הדם בכבד. היפופרוטאינמיה על רקע מחלות כבד מובילה לעלייה בשיעור השבר הלא קשור ולהשפעה מוגברת של התרופה. לכן, בחולים עם שחמת הכבד, יש לתת ברביטורטים לאט יותר, במינונים מופחתים ב-25-50%. בחולים עם אי ספיקת כבד, משך ההשפעה עשוי להיות ארוך יותר;
  • מחלות כליות נלוות. היפואלבומינמיה על רקע אורמיה היא הגורם לקישור חלבון נמוך יותר ורגישות גבוהה יותר לתרופות. מחלות כליות נלוות משפיעות על סילוק ההקסמתוניום;
  • הקלה בכאב במהלך הלידה, השפעה על העובר. נתרן תיופנטל אינו משנה את טונוס הרחם ההרה. ברביטורטים חודרים את מחסום השליה, והשפעתם על העובר תלויה במינון הניתן. במינון אינדוקציה של 6 מ"ג/ק"ג במהלך ניתוח קיסרי, לנתרן תיופנטל אין השפעה מזיקה על העובר. אך במינון של 8 מ"ג/ק"ג, פעילות העובר מדוכאת. כניסה מוגבלת של ברביטורטים למוח העובר מוסברת על ידי פיזורם המהיר בגוף האם, זרימת השליה, פינוי כבדי של העובר, וכן דילול תרופות בדם העובר. השימוש בנתרן תיופנטל נחשב בטוח לעובר אם הוא מוסר תוך 10 דקות לאחר הזירוז. T1/2 של נתרן תיופנטל בילודים לאחר מתן לאם במהלך ניתוח קיסרי נע בין 11 ל-43 שעות. השימוש בנתרן תיופנטל מלווה בפחות דיכאון של תפקוד מערכת העצבים המרכזית של יילודים מאשר אינדוקציה של מידזולם, אך יותר מאשר בשימוש בקטמין; נפח ההפצה של נתרן תיופנטל משתנה כבר בשבוע 7-13 להריון, ולמרות העלייה ב-SV, הצורך בברביטורט אצל נשים הרות יורד בכ-20%. השימוש בברביטורטים אצל אמהות מניקות דורש זהירות;
  • פתולוגיה תוך-גולגולתית. ברביטורטים נמצאים בשימוש נרחב בנוירוכירורגיה ובנוירואנסטזיולוגיה בשל השפעותיהם המועילות על MC, CPP, PMOa, ICP ופעילות נוגדת פרכוסים. אין להשתמש במת'והקסיטל בחולי אפילפסיה;
  • הרדמה אמבולטורית. לאחר מנת בולוס בודדת של מתוהקסיטל, ההתעוררות מתרחשת מהר יותר מאשר לאחר מתן נתרן תיופנטל. למרות זאת, ההתאוששות של בדיקות פסיכופיזיולוגיות ודפוס ה-EEG עם מתוהקסיטל איטית יותר מאשר עם נתרן תיופנטל. זהו הבסיס להמלצה לחולים להימנע מנהיגה ברכב במשך 24 שעות לאחר הרדמה כללית.

trusted-source[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

תשומת הלב!

כדי לפשט את תפיסת המידע, הוראה זו לשימוש בתרופה "ברביטורטים" מתורגמת ומוצגת בצורה מיוחדת על בסיס ההנחיות הרשמיות לשימוש רפואי של התרופה. לפני השימוש קרא את ההערה כי הגיע ישירות לתרופה.

תיאור מסופק למטרות מידע אינו מדריך לריפוי עצמי. הצורך בתרופה זו, מטרת הטיפול, השיטות והמנה של התרופה נקבעת אך ורק על ידי הרופא המטפל. תרופה עצמית מסוכנת לבריאות שלך.

Translation Disclaimer: The original language of this article is Russian. For the convenience of users of the iLive portal who do not speak Russian, this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.