דלקת אלוויאוליתיס פיברוזית אידיופתית - גורמים ופתוגנזה

גורמים לדלקת אלוויאוליתיס פיברוזית אידיופטית

הגורמים לדלקת אלוויאוליתיס פיברוזית אידיופטית לא נקבעו באופן סופי. הגורמים האטיולוגיים האפשריים הבאים נמצאים כעת בדיונים:

• זיהום ויראלי - מה שנקרא וירוסים סמויים, "איטיים", בעיקר וירוס הפטיטיס C ווירוס הכשל החיסוני האנושי. משערים גם תפקיד אפשרי של אדנווירוסים, וירוס אפשטיין-בר (איגן, 1995). קיימת נקודת מבט על התפקיד הכפול של וירוסים בהתפתחות דלקת נאדיות פיברוזית אידיופטית - וירוסים הם הגורמים העיקריים להתפתחות נזק לרקמת הריאה, ובנוסף, שכפול הווירוס מתרחש ברקמה שכבר פגועה, מה שתורם באופן טבעי להתקדמות המחלה. כמו כן נקבע כי וירוסים מקיימים אינטראקציה עם גנים המווסתים את צמיחת התאים, ובכך מגרים ייצור קולגן, פיברופורמציה. וירוסים מסוגלים גם להגביר דלקת כרונית קיימת;
• גורמים סביבתיים ומקצועיים - ישנן עדויות לקשר בין דלקת אלוויאוליתית פיברוזית אידיופטית לבין מגע מקצועי ארוך טווח עם אבק מתכת ועץ, פליז, עופרת, פלדה וסוגים מסוימים של אבק אנאורגני - אסבסט, סיליקט. התפקיד האטיולוגי של גורמים אטיולוגיים אגרסיביים אינו נשלל. עם זאת, יש להדגיש כי הגורמים המקצועיים שהוזכרו לעיל גורמים לפנאומוקוניוזיס, ובקשר לדלקת אלוויאוליתית פיברוזית אידיופטית, ניתן כנראה להתייחס אליהם כגורמי טריגר;
• נטייה גנטית - תפקידו של גורם זה מאושש על ידי נוכחותן של צורות משפחתיות של המחלה. ההנחה היא כי הבסיס לנטייה הגנטית לדלקת אלוויאוליתית פיברוזית אידיופטית הוא פולימורפיזם תורשתי של גנים המקודדים חלבונים המעורבים בעיבוד והצגת אנטיגנים ללימפוציטים מסוג T. בשנים האחרונות, תפקיד גדול בהתפתחות של דלקת אלוויאוליתית פיברוזית אידיופטית יוחס לפגם גנטי - מחסור ב-α1-אנטיטריפסין (זה תורם להרס מחיצות בין-אלוואולריות, רקמה אינטרסטיציאלית, התפתחות אמפיזמה ריאתית) וירידה בתפקוד מדכא ה-T של לימפוציטים מסוג T (זה מעודד התפתחות של תגובות אוטואימוניות).

פתוגנזה של דלקת אלוויאוליתיס פיברוזית אידיופטית

התהליכים הפתולוגיים העיקריים המתרחשים בדלקת אלוואוליטיס פיברוזית אידיופטית הם דלקת מפושטת של הרקמה הבין-רגלית של הריאות והתפתחות שלאחר מכן של תהליך פיברוטי נרחב ואינטנסיבי.

רקמת האינטרסטיציום הריאתי היא מטריצת רקמת החיבור של דופן האלוואולרית, המורכבת בעיקר מקולגן מסוג I ומוקפת בקרום בסיס אפיתלי ואנדותל. דפנות האלוואולריות משותפות לשתי אלוואוליות סמוכות, האפיתל האלוואולרי מכסה את הדופן משני צידיה. בין שתי יריעות הרירית האפיתלית נמצא האינטרסטיציום, המכיל צרורות של קולגן, סיבים רשתיים וסיבים אלסטיים, כמו גם תאים - היסטיוציטים, לימפוציטים, נויטרופילים, פיברובלסטים ורשת של נימים. האפיתל האלוואולרי והאנדותל הנימים נמצאים על קרום הבסיס.

נכון לעכשיו, ידועים הגורמים הפתוגניים העיקריים הבאים של דלקת הנאדיות הפיברוזית אידיופטית.

התפתחות של תהליכים אוטואימוניים מתמשכים באינטרסטיטיום הריאתי

תחת השפעת גורם אטיולוגי לא ידוע, אנטיגנים מתבטאים על קרומי התאים של הנאדיות והרקמה הבין-רצויה של הריאות. הבאים עשויים לשמש כאנטיגנים עצמיים:

• חלבון של רקמת ריאה במשקל 70-90 קילו-דאבל. הוא ממוקם על תאי האפיתל של הנאדיות, בפרט על נאדיות מסוג 2;
• קולגן טבעי.

נוגדנים מיוצרים כנגד אנטיגנים עצמיים. ב-80% מהחולים עם דלקת נאדיות פיברוזית אידיופטית, מתגלים בדם נוגדנים עצמיים לחלבון רקמת הריאה ולקולגן מסוג I, II, III ו-IV. לאחר מכן נוצרים בריאות קומפלקסים חיסוניים (אנטיגנים עצמיים + נוגדנים עצמיים), ומתפתח תהליך דלקתי חיסוני באינטרסטיציום הריאתי, אשר מקבל מהלך מתמשך.

ריבוי והפעלה של מקרופאגים אלוואולריים

כיום, מקרופאג האלוואולרי נחשב לתא דלקתי מרכזי. מקרופאגים אלוואולריים מופעלים על ידי קומפלקסים חיסוניים וממלאים את התפקיד הבא בהתפתחות של דלקת אלוואוליטיס פיברוזית אידיופטית;

• משתתפים באופן פעיל בהתפתחות התהליך הדלקתי ברקמה הבין-רגלית של הריאות, מייצרים אינטרלוקין-1 וכימואטקטנטים עבור לויקוציטים נויטרופיליים, מה שגורם להצטברותם ולפעילותם המוגברת, וגם משחררים לויקוטריאן B4, בעל השפעה פרו-דלקתית בולטת;
• לקדם את הצמיחה וההתפשטות של פיברובלסטים ותאים מזנכימליים אחרים, את התפתחות הפיברוזיס ברקמה הבין-רשמית של הריאות. מקרופאגים אלוואולריים מפרישים גורמי גדילה (טסיות דם, גורם גדילה דמוי אינסולין, גורם גדילה טרנספורמטיבי), כמו גם פיברונקטין. תחת השפעת גורמי גדילה, מתרחשת הפעלה והתפשטות של פיברובלסטים, לפיברונקטין יש השפעה כימוטקטית על פיברובלסטים. פיברובלסטים מופעלים מסנתזים באופן אינטנסיבי קולגן מטריקס, אלסטין, מעכב של אנזימים פרוטאוליטיים, ובכך גורמים להתפתחות פיברוזיס;
• משחררים רדיקלים של חמצן בעלי השפעה מזיקה על פרנכימה של הריאות.

הפעלה וריבוי של נויטרופילים, אאוזינופילים ותאי מאסט

בנוסף להפעלת מקרופאגים אלוואולריים, ישנה הפעלה והתפשטות של תאים אחרים אשר ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של IFA:

• הפעלת לויקוציטים נויטרופיליים - נויטרופילים מצטברים במחיצות האלוואולות, ישירות באלוואולים עצמם, הם נחשבים לתאי האפקטור העיקריים בדלקת אלוואולית פיברוזית אידיופתית. נויטרופילים משחררים מספר גורמים מזיקים - פרוטאזות (קולגנאז, אלסטאז), רדיקלים של חמצן;
• הפעלת אאוזינופילים - מלווה בשחרור של מספר חומרים בעלי השפעה מעודדת דלקת ומזיקה (לויקוטריאנים, פרוטאזות, רדיקלים של חמצן, חלבון קטיוני אאוזינופיל, חלבון בסיסי גדול וכו');
• הצטברות והפעלה של תאי מאסט - באזורים של פיברוזיס, מספר תאי המאסט גדל בחדות, דבר המצביע על תפקידם ביצירת פיברוזיס; בנוסף, תאי מאסט מתפרקים ומשחררים מספר מתווכים דלקתיים - לויקוטריאנים, היסטמין, פרוסטגלנדינים מעודדי דלקת וכו'.

נזק לתאי אפיתל אלוואולריים

עבודתם של אדמסון ועמיתיו (1991) קבעה כי נזק לתאי אפיתל אלוואולריים מקדם התפתחות של רקמת חיבור בסיסית ופיברוזיס אינטרסטיציאלי. זאת בשל העובדה שבנוסף לנזק לאלוואולוציטים, מתרחשים תהליכי התחדשות ותאי אפיתל מתחדשים, בעיקר אלוואולוציטים מסוג 2, מייצרים גורמים פיברוזוגניים: גורם טרנספורמטיבי, גורם נמק גידולי.

תפקידם של לימפוציטים בהתפתחות ובהתקדמות המחלה

לימפוציטים משתתפים בפתוגנזה באופן הבא:

• מתפתח חוסר איזון ביחס בין נוגדנים T-מסייעים ומדכאי T עם ירידה ניכרת בפעילותם של האחרונים. כתוצאה מכך, לימפוציטים T-מסייעים ולימפוציטים B מופעלים, וכתוצאה מכך נוצרים תנאים נוחים לייצור נוגדנים עצמיים ולהתפתחות תגובות אוטואימוניות;
• לימפוציטים ציטוטוקסיים של T מופעלים באופן משמעותי; הם נוצרים מתאי T-precursor במנוחה תחת השפעת אינטרלוקין-2 המיוצר על ידי תאי T-helper וגורם התמיינות תאי T. לימפוציטים ציטוטוקסיים מופעלים מקיימים אינטראקציה ישירה עם אוטואנטיגנים ברקמה הבין-סטיציאלית, תומכים בתהליך הדלקתי ומגרים את התפתחות הפיברוזיס. גמא-אינטרפרון המיוצר על ידי לימפוציטים של T מפעיל גם מקרופאגים, שתפקידם בהתפתחות ELISA נדון לעיל;
• תפקידם של לימפוציטים בהתפתחות פיברוזיס ריאתי גובר. בדרך כלל, לימפוציטים מפרישים גורם מעכב נודד, אשר מעכב את סינתזת הקולגן ב-30-40%. באמצעות ELISA, ייצור גורם זה מצטמצם משמעותית או מופסק לחלוטין. יחד עם זאת, לימפוציטים מייצרים מספר רב של לימפוקינים, אשר מקדמים את התפשטות הפיברובלסטים ומפעילים את יכולתם של מקרופאגים אלוואולריים לסנתז קולגן.

הפרעות במערכת "פעילות פרוטאוליטית - אנטי-פרוטאוליזה"

פעילות גבוהה של אנזימים פרוטאוליטיים אופיינית לדלקת אלוואוליטיס פיברוזית אידיופטית. נויטרופילים הם המקורות העיקריים לפרוטאזות - הם מפרישים קולגנאז, אשר מפרק קולגן, ואלסטאז. פעילות קולגנוליטית קיימת גם לתאים המשתתפים בתהליך הפיברוזיס - מקרופאגים אלוואולריים, מונוציטים, פיברובלסטים ואאוזינופילים. פירוק קולגן אינטנסיבי, בעיקר בהשפעת קולגנאז נויטרופילי, מגרה סינתזה מוגברת של קולגן פתולוגי ברקמה הבין-ריאתית. המערכת האנטי-פרוטאוליטית אינה מסוגלת להשבית רמות גבוהות של פרוטאזות, במיוחד קולגנאז, במיוחד מכיוון שההשפעה המעכבת של a1-אנטיטריפסין מופנית בעיקר לאלסטאז, ובמידה פחותה בהרבה - לקולגנאז.

כתוצאה מחוסר האיזון במערכת הפרוטאז-אנטי-פרוטאז, נוצרים תנאים לפירוק קולגן, ובמידה רבה אף להתפתחות פיברוזיס ברקמה הבין-רשמית של הריאות.

הפעלת חמצון ליפידים

הפעלת חמצון שומנים (LPO) אופיינית ביותר לדלקת אלוויאוליתיס פיברוזית אידיופטית. כתוצאה מ-LPO אינטנסיבי, נוצרים רדיקלים חופשיים של חמצן ופרוקסידים, אשר משפיעים לרעה על רקמת הריאה, מגבירים את חדירות הממברנות הליזוזומליות ומקדמים את שחרור האנזימים הפרוטאוליטיים מהן, ומגרים את התפתחות הפיברוזיס. יחד עם הפעלת LPO, פעילות מערכת נוגדת החמצון המעכבת LPO מצטמצמת משמעותית.

כתוצאה מפעולת הגורמים הפתוגניים שהוזכרו לעיל, מתפתח נזק ודלקת של תאי האפיתל והאנדותל של הפרנכימה הריאתית, ולאחר מכן התפשטות פיברובלסטים והתפתחות פיברוזיס.

פתומורפולוגיה

הסיווג המודרני של קצנשטיין (1994, 1998) מבחין בין 4 צורות מורפולוגיות:

1. דלקת ריאות אינטרסטיציאלית רגילה היא הצורה הנפוצה ביותר (90% מכלל מקרי דלקת האלוואוליטיס הפיברוזית האידיופטית). בשלבים המוקדמים של התהליך הפתולוגי, התמונה המורפולוגית מאופיינת בבצקת, הסתננות בולטת של דפנות האלוואולריות על ידי לימפוציטים, מונוציטים, תאי פלזמה, אאוזינופילים והופעת צבירים פיברובלסטיים המסנתזים קולגן. בשלבים מאוחרים יותר של המחלה, נמצאים פסולת חלבון, מוקין, מקרופאגים וגבישי כולסטרול בתוך האלוואולי הפגועים, נוצרים שדות אוויר מורחבים ציסטית מרופדים באפיתל אלוואולי קובואידי, אלוואולוציטים מסוג 1 מוחלפים באלוואוציטים מסוג 2. פרנכימה ריאתית תקינה מוחלפת ברקמת חיבור גסה. בדיקה מקרוסקופית מגלה דחיסה, קימוט של רקמת הריאה ותמונה של "ריאת חלת דבש".
2. דלקת ריאות אינטרסטיציאלית דסקוומטיבית - שכיחות צורה זו היא 5% מכלל צורות דלקת האלוואולוסית הפיברוזית האידיופטית. הסימן הפתומורפולוגי המוביל של צורה זו הוא נוכחות של מספר רב של מקרופאגים אלוואולריים בחלל האלוואולרי, הנאדיות מרופדות בנאדיות היפרפלסטיות מסוג 2. המחיצות הבין-אלוואולריות חדורות בלימפוציטים, אאוזינופילים ופיברובלסטים, אך הפיברוזיס מתבטא בעוצמה פחותה בהשוואה לצורות אחרות של דלקת אלוואולוסית פיבררוזית אידיופטית. דלקת ריאות אינטרסטיציאלית דסקוומטיבית מאופיינת בתגובה טובה לטיפול בגלוקוקורטיקואידים, שיעור התמותה אינו עולה על 25%.
3. דלקת ריאות אינטרסטיציאלית חריפה - צורה זו תוארה לראשונה על ידי המן וריץ' בשנת 1935 והיא זו שנקראת בדרך כלל על שם חוקרים אלה (תסמונת המן-ריץ'). שינויים מורפולוגיים בצורה זו דומים במידה מסוימת לצורה האינטרסטיציאלית הרגילה (דלקת ובצקת מודגשת של האינטרסטיציום הריאתי, נזק מפושט לנאדיות, ריבוי של נאדיות מסוג 2, התפתחות פיברוזיס אינטרסטיציאלי). עם זאת, המחלה מאופיינת במהלך חמור וסוער, בעלת פרוגנוזה גרועה מאוד, והתמותה מגיעה ל-90%.
4. דלקת ריאות/פיברוזיס אינטרסטיציאלית לא ספציפית - תוארה על ידי קצנשטיין ופיורל בשנת 1994 ומהווה 5% מכלל צורות דלקת הנאדיות הפיברוזית האידיופטית. צורה זו מאופיינת בהומוגניות של התמונה המורפולוגית, עוצמת הדלקת והפיברוזיס באינטרסטיציום הריאתי מתבטאות באופן שווה למדי, כלומר הן נמצאות באותו שלב התפתחות, בניגוד, למשל, לצורה הנפוצה ביותר של דלקת הנאדיות הפיברוזית אידיופטית, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית רגילה, שבה דלקת שולטת בשלבים המוקדמים, ופיברוזיס אינטנסיבי בשלבים מאוחרים יותר. ככל הנראה, בשל מאפיינים מורפולוגיים כאלה, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית לא ספציפית מאופיינת במהלך תת-אקוטי, ב-80% מהחולים יש התייצבות או אפילו נסיגה של התהליך הפתולוגי, שיעור התמותה הוא 11-17%.

לסיכום התמונה המורפולוגית של דלקת אלוואוליטיס פיברוזית אידיופטית, כפי שהוצע על ידי MM Ilkovich ו-LN Novikova (1998), ניתן להציג שינויים בפרנכימה הריאה במחלה זו בצורה של שלושה שלבים (פאזות) הקשורים זה בזה: בצקת אינטרסטיציאלית (במידה פחותה אלוואולרית), דלקת אינטרסטיציאלית (אלוואוליטיס) ופיברוזיס אינטרסטיציאלי, כאשר אלוואוליטיס ממלאת תפקיד מרכזי. השינויים הפתומורפולוגיים הבולטים ביותר מתגלים בחלקים ההיקפיים (התת-פלאורליים) של הריאות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]