Alveolitis פיברוזינג פיברוזיס: סיבות ופתוגנזה

גורם של alvolitis פיברוזיס אידיופתי

הסיבות alivolitis פיברוזינג אידיופטי לא הוקמו לחלוטין. בימים אלו נדונו הגורמים האטיולוגיים הבאים:

• זיהום ויראלי - חביון שנקרא, "איטי" וירוסים, במיוחד וירוס הפטיטיס C ו- וירוס הכשל החיסוני האנושי. זהו גם תפקיד אפשרי של נגיף אדנו-וירוסים Epshten Barr (איגן, 1995). יש נקודת המבט על התפקיד הכפול של וירוסים בפיתוח alveolitis fibrosing אידיופטית - וירוסים הם טריגרים העיקריים של ניזק ריאתי רקמות, בנוסף, קיים שכפול נגיף ברקמה הפגועה כבר, אשר תורמת באופן טבעי את התקדמות המחלה. כמו כן, נמצא כי וירוסים אינטראקציה עם גנים המווסתים את גדילת התאים ובכך להמריץ את ייצור הקולגן, fibroeoobraeovanie. וירוסים יכולים גם להחריף הקיים דלקת כרונית;
• גורמים אקולוגיים ומקצועיים - קיימים נתונים על הקשר בין אלביוליטיס פיברוזיס אידיופטי עם מגע מקצועי ממושך עם מתכת ואבק עץ, פליז, עופרת, פלדה, סוגים מסוימים של אבק אנאורגני - אסבסט, סיליקט. התפקיד האטיולוגי של גורמים אטיולוגיים תוקפניים אינו נשלל. עם זאת, יש להדגיש כי אלה גורמים תעסוקתיים לגרום pneumoconiosis, וכן, בהתייחסות אלפאוליטיס פיברוזינג אידיופטית, יכול להיחשב כנראה גורמים מעוררים;
• נטייה גנטית - התפקיד של גורם זה אושר על ידי הנוכחות של צורות משפחתיות של המחלה. ההנחה היא כי הבסיס נטייה גנטית פניאומוניטיס ביניים אקוטי הוא פולימורפיזם תורשתי של גנים המקודדים חלבונים המעורבים לימפוציטים עיבוד prezentatsiiantigenov T. בשנים האחרונות בפיתוח פגם גנטי תפקיד גדול alveolitis fibrosing אידיופטית - מחסור A1-טרפסין (זה מקדם את המחיצות השפלה mezhalveolyarnyh, רקמת ביניים, ההתפתחות של נפחת ריאות), וירידה של הפונקציה T-מדכא של לימפוציטים מסוג T (הפועלת לטובת פיתוח של תגובות אוטואימוניות).

פתוגנזה של אלביוליטיס פיברוזיס אידיופטית

התהליכים פתולוגיים הבסיסיים המתרחשים במהלך פניאומוניטיס ביניים חריף, דלקת אינטרסטיציאלית הם רקמת ריאה דיפוזי לבין ההתפתחות העוקבת של תהליך אינטנסיבי סיסטיק מתקדם.

רקמת ביניים ריאתי - קירות המכתשית מטריקס חיבור המורכב בעיקר מסוג I קולגן מוקף קרום במרתף אפיתל אנדותל. קירות Alveolar הם נפוצים עבור שני alveoli סמוכים, האפיתל מכתשיים מכסה את הקיר משני צדדים. בין שתי היריעות הוא רירי אפיתל של interstitium, אשר מסודרים צרורות של קולגן, הרטיקולום וסיבים ותאים אלסטי - היסטיוציטים, לימפוציטים, לויקוציטים polymorphonuclear, הפיברובלסטים והרשת של נימי דם. אפיתל עליתי ואנדותל של נימים מונחים על הממברנה הבסיסית.

נכון לעכשיו, הגורמים העיקריים pathogenetic העיקריים של alivolitis פיברוזיס אידיופטית ידועים.

פיתוח של תהליכים אוטואימוניים מתמשכים באינסטיטיום ריאתי

בהשפעת גורם אטיולוגי לא ידוע על קרום התא של האלבולי ורקמת הריאה הבין-תאית, מתרחש ביטוי אנטיגן. להלן יכול לשמש autoantigens:

• חלבון של רקמה ריאה במשקל 70-90kDa. זה מקומי על תאים אפיתל של alveoli, במיוחד על alveolocytes מסוג 2;
• יליד קולגן.

כדי autoantigens, נוגדנים מיוצרים. ב -80% מהחולים עם אלביוליטיס פיברוזיס אידיופטי, נוגדנים עצמיים לחלבון של רקמת הריאות וקולגנים, אני, P, III ו- IV מזוהים בדם. יתר על כן, מתחמי החיסון נוצרים הריאות (autoantigens + נוגדנים עצמיים), את תהליך החיסון דלקתיים מתפתחת בתוך interstitium ריאתי, רכישת זרימה מתמשכת.

הפצה והפעלה של מקרופאגים

נכון לעכשיו, המקרופאג הקוצני נחשב לתא המרכזי של דלקת. מקרופאגים עליים מופעלים על ידי מתחמי החיסון ולבצע את התפקיד הבא בהתפתחות של alvolitis פיברוזיס אידיופתי;

• פעיל ולהשתתף בפיתוח של דלקת ברקמת הריאה ביניים, הפקת interleukin-1 ו chemoattractant עבור נויטרופילים, גרימת הצטברות ולהגדיל שלהם בפעילות, כמו גם הקצאת B4 leukotriene שיש השפעות פרו-דלקתית בולטת;
• לקדם את הצמיחה ואת התפשטות fibroblasts ותאי mesenchymal אחרים, התפתחות של fibrosis רקמת הריאה interstitial. גורמי מקרופאגים מקדם שחרור גורמים (טסיות, גורם גדילה דמוי אינסולין, שינוי גורם הצמיחה), וכן פיברונקטין. תחת השפעת גורמי גדילה יש הפעלה והתפשטות של fibroblasts, fibronectin יש השפעה chemotactic על fibroblasts. Fibroblasts מופעל באופן אינטנסיבי לסנתז מטריקס קולגן, אלסטין, מעכב של אנזימים proteolytic, ובכך לגרום להתפתחות של פיברוזיס;
• בידוד רדיקלים חמצן שיש להם השפעה מזיקה על פרנכימה ריאתי.

הפעלה והתפשטות של לויקוציטים נויטרופילים, אאוזינופילים, תאי תורן

בנוסף ההפעלה של מקרופאגים אלברולרית, הפעלה והתפשטות של תאים אחרים אשר ממלאים תפקיד חשוב הפתוגנזה של ELISA:

• הפעלה של leucocytes נויטרופילים - נויטרופילים להצטבר מחיצה המכתשית, עצמם ישירות לתוך alveoli, הם נחשבים תאי המפעיל המרכזיים פניאומוניטיס ביניים חריף. נויטרופילים לשחרר מספר גורמים מזיקים - פרוטאזות (collagenase, elastase), רדיקלים חמצן;
• הפעלה של eosinophils - מלווה בשחרור של מספר חומרים המפעילים אפקט פרו-דלקתי ומזיק (lukotrienes, פרוטאזות, רדיקלים של חמצן, eosinophilic cationic protein, חלבון בסיס גדול וכו ');
• הצטברות והפעלת תאי תורן - באזורים של פיברוזיס, מספר תאי התורן גדל באופן דרמטי, דבר המעיד על תפקידם בפיברוזינג; בנוסף, תאים mast degranuliruyut ולהפריש מספר מתווכים של דלקת - leukotrienes, היסטמין, פרוסטגלנדינים פרו דלקתיים, וכו '

נזק לתאי אפיתל

עבודתם של אדמסון ואחרים. (1991) מצאו כי הנזק לתאי האפיתל הסימפונות מקדם את התפתחות רקמת החיבור הבסיסית והפיברוזה הבין-תאית. זאת בשל העובדה כי יחד עם alveolocytes ניזק ללכת התחדשות ותאי אפיתל רגנרטיבית, בעיקר alveolocytes גורמי fibrozogennye סוג 2 תוצרת: גורם צמיחה הפיך, TNF ..

מעורבותם של לימפוציטים בהתפתחות המחלה ובהתקדמותה

לימפוציטים משתתפים בפתוגנזה כדלקמן:

• חוסר איזון ביחס של T-helpers ו- T- מדכאים עם ירידה מובהקת בפעילות של האחרון מפתחת. כתוצאה מכך, T-lymphocytes-helpers ו- B- לימפוציטים מופעלים, וכתוצאה מכך, נוצרים תנאים נוחים לייצור של נוגדנים עצמיים ופיתוח של תגובות אוטואימוניות;
• ציטוקוקסי T- לימפוציטים מופעלים באופן משמעותי; הם נוצרו על ידי מנוחה של מבשרי T-Cell על ידי פעולה של interleukin-2, המיוצר על ידי תאים T- עוזר, ואת הגורם המבדיל של T- תאים. מופעל ציטוקוקסי T- לימפוציטים ישירות אינטראקציה עם autoantigens ברקמה interstitial, לתמוך בתהליך דלקתי לעורר את הפיתוח של פיברוזיס. גמא אינטרפרון המיוצר על ידי לימפוציטים T מפעיל גם מקרופאגים, תפקידו בפיתוח ELISA מוזכר לעיל;
• את התפקיד של לימפוציטים בפיתוח של ריאות פיברוזיס עולה. בדרך כלל, לימפוציטים לשחרר גורם מעכב נודד אשר מעכב את הסינתזה של קולגן על ידי 30-40%. עם ELISA, הייצור של גורם זה מופחת באופן משמעותי או מופסק לחלוטין. יחד עם זאת, לימפוציטים לייצר מספר גדול של לימפוקינים המקדמים את התפשטות fibroblasts ולהפעיל את היכולת של מקרופאגים alveolar כדי לסנתז קולגן.

הפרות במערכת "פעילות פרוטאוליטית - אנטי פרוטוליזה"

עבור alvolitis פיברוזיס אידיופתי, פעילות גבוהה של אנזימים proteolytic אופייני. המקורות של פרוטאזות הם בעיקר נויטרופילים - הם משחררים קולגן, פיצול קולגן, elastase. פעילות Collagenolytic הוא גם בבעלות תאים המשתתפות בתהליך של פיברוזיס - מקרופאגים אלמונית, מונוציטים, fibroblasts, eosinophils. השפלה קולגן אינטנסיבי, בעיקר תחת השפעת קולגנאס נויטרופילי, מגרה את resynthesis משופרת של קולגן פתולוגי ברקמת interstitial ריאתי. מערכת Antiproteoliticheskaya אינו מסוגל להשבית רמות גבוהות של פרוטאזות, במיוחד collagenase, יתר על כן, כי ההשפעה המעכבת של טרפסין A1 שנועד בראש וראשונה אלסטט, ובמידה פחותה בהרבה - על ידי collagenase.

כתוצאה מחוסר איזון במערכת האנטי-פרוטאז-פרוטאז, נוצרים תנאים למחשוף הקולגן, ואף יותר, להתפתחות של פיברוזיס ברקמת הריאה הבין-תאית.

הפעלת חמצון שומנים

הפעלה של חמצון שומנים (LPO) הוא אופייני מאוד של alvolitis פיברוזיס אידיופתי. כתוצאה מכך היווצרות חמצון השומנים אינטנסיבית של רדיקלים חופשיים, תחמוצות שיש להם השפעה מזיקה על רקמת הריאות, חדירות מוגברת של ממברנות ליזוזומלית ולהקל היציאה של אנזימים מפרקי חלבונים אלה, לעורר את ההתפתחות של סיסטיק. יחד עם ההפעלה של LPO, הפעילות של מערכת נוגדת החמצון מעכב LPO מופחת באופן משמעותי.

כתוצאה מהגורמים הנ"ל מפתחת נזק ודלקת פתוגניים של תאי אפיתל אנדותל של parenchyma ריאות, ואחריו התפשטות פיברובלסטים ופיתוח של סיסטיק.

פטומורפולוגיה

הסיווג המודרני של קצנשטיין (1994, 1998) מזהה 4 צורות מורפולוגיות:

1. דלקת ריאות אינטרסטיציאלית כרגיל - הצורה הנפוצה ביותר (90% מכלל המקרים של alveolitis fibrosing אידיופתית). בשלבים המוקדמים של תהליך פתולוגי דפוס מורפולוגיים מאופיין בצקת, חדירה חמורה של קירות המכתשית של לימפוציטים, מונוציטים, תאים פלזמה, אאוזינופילים, ואת הופעתה של אשכולות של פיברובלסטים סינתזה קולגן. בשלבים מאוחר יותר של המחלה בתוך המכתשית הפגומה מזוהי חלבון בְּלִית, mucin, מקרופאגים, כולסטרול גבישים שנוצרו בשטח מורחב פיברוזיס תחלופת אפיתל המכתשית קוביות מצופה פנאומטי מתרחש alveolocytes 1 alveolocytes סוג 2 סוכרת. Parenchyma ריאות הרגיל מוחלף רקמת חיבור סיבית. בדיקת מקרוסקופית מגלה הצטמקות חותמת של רקמת ריאה ואת הציור "שהקיף".
2. דלקת ריאות דלקתית בין-דלקתית - התדירות של טופס זה היא 5% בין כל צורות של alvolitis פיברוזיס אידיופתי. המאפיין pathomorphological מובילים של צורה זו היא נוכחות בחלל של alveoli של מספר גדול של מקרופאגים אלברליים, alveoli הם בשורה עם alveolocytes hyperplastic מסוג 2. הספטאה intervalveolar הם שחדר על ידי לימפוציטים, eosinophils, fibroblasts, אבל fibrosis הוא פחות בולט לעומת צורות אחרות של alivolitis פיברוזיס אידיופתי. דלקת ריאות מדלקתית דלקתית מאופיינת על ידי תגובה טובה לטיפול עם glucocorticoids, קטלני אינו עולה על 25%.
3. דלקת ריאות חריפה חריפה - צורה זו תוארה לראשונה על ידי חמאן וריץ 'בשנת 1935 והיא צורה זו הנקראת בדרך כלל בשם החוקרים (תסמונת האמן-ריץ'). שינויים מורפולוגיים בצורה זו במידה מסוימת הם דומים בצורה ביניים הרגיל (דלקת הביע ובצקת ריאות אינטרסטיציאלית, נזק המכתשית דיפוזי, סוג 2 alveolocytes התפשטות, פיתוח של סיסטיק ביניים). עם זאת, המחלה מאופיינת על ידי קורס בולט חמור, יש פרוגנוזה גרועה מאוד, קטלני מגיע 90%.
4. דלקת ריאות מדלקתית ייחודית / פיברוזיס מתוארת על ידי Katzenstein ו- Fiorell ב -1994 ומהווה כ -5% מכלל הצורות של דלקת פיברוזיס אידיופטית. צורה זו מאופיינת על ידי ההומוגניות של דפוס מורפולוגי, את עוצמת הדלקת והפיברוזיס ריאות אינטרסטיטיום הוא אחיד למדי, כלומר. הם באותו השלב של פיתוח להבדיל, למשל, הצורה הנפוצה ביותר של alveolitis fibrosing אידיופטית, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית רגילה, שבו הדלקת נשלטת בשלבים המוקדמים, ומאוחר יותר - סיסטיק אינטנסיבי. ככל הנראה, בקשר עם תכונות מורפולוגיות אלה, דלקת ריאות interstitial ספציפי מאופיין זרימה תת קרקעי, ב 80% של ייצוב החולים או אפילו רגרסיה של התהליך הפתולוגי הוא ציין, קטלני הוא 11-17%.

בהכללה fibrosing מורפולוגיים תמונה אידיופטית alveolitis אפשרי, כפי שהוצע על ידי מ Ilkovich ו LN Novikova (1998), שינויים ריאות parenchyma בהפרעה זו מיוצג בשלושה שלבים הקשורים זה בזה (שלבים): ביניים (alveolar פחות) בצקת דלקת, ביניים (alveolitis) ו סיסטיק ביניים, את alveolitis החבר המרכזי. השינויים פתולוגי הבולטים זוהו הריאות ההיקפיות (subpleural).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]