כימותרפיה ואימונותרפיה אדג'ובנטית לסרטן שלפוחית השתן

טיפול בסרטן שלפוחית השתן (שלבים Ta, T1, Cis)

כימותרפיה ואימונותרפיה אדג'ובנטית

למרות העובדה ש-TUR רדיקלי מאפשר בדרך כלל הסרה מלאה של גידולים שטחיים בשלפוחית השתן, הם בכל זאת לעיתים קרובות (ב-30-80% מהמקרים) חוזרים, ובחלק מהחולים המחלה מתקדמת.

בהתבסס על תוצאותיהם של 24 מחקרים אקראיים שכללו 4863 חולים עם גידולים שטחיים בשלפוחית השתן, פיתח הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן שלפוחית השתן בשנת 2007 שיטה להערכה פרוספקטיבית של הסיכון להישנות והתקדמות הגידול. השיטה מבוססת על מערכת בת 6 נקודות להערכת מספר גורמי סיכון: מספר הגידולים, גודל הגידול המרבי, היסטוריה של הישנות, שלב המחלה, נוכחות של CIS ומידת התמיינות הגידול. סכום הנקודות הללו קובע את הסיכון להישנות המחלה או להתקדמותה באחוזים.

מערכת לחישוב גורמי סיכון להישנות והתקדמות גידולים שטחיים בשלפוחית השתן

גורם סיכון	הִשָׁנוּת	הִתקַדְמוּת
מספר הגידולים
היחיד	0	0
מ-2 עד 7	3	3
28	ב'	3
קוטר הגידול
<3 ס"מ	0	0
23 ס"מ	3	3
הישנות שצוינה בעבר
הישנות ראשונית	0	0
פחות מהישנות אחת בשנה	2	2
יותר מהישנות אחת בשנה	4	2
שלב המחלה
כֵּן	0	0
T1	1	4
חבר העמים
לֹא	0	0
לֶאֱכוֹל	1	6
מידת ההתמיינות
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
סך הנקודות	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

קבוצות של גידולי שלפוחית השתן השטחית לפי גורמי סיכון

• גידולים בסיכון נמוך:
  • היחידים;
  • זֶה;
  • מובחן מאוד;
  • גודל <3 ס"מ.
• גידולים בסיכון גבוה:
  • T1;
  • מובחן בצורה גרועה;
  • מְרוּבֶּה;
  • חוזר מאוד;
  • חבר העמים.
• גידולים בסיכון בינוני:
  • Ta-T1;
  • מובחן במידה בינונית;
  • מְרוּבֶּה;
  • גודל >3 ס"מ.

מהנתונים לעיל, מתברר כי כימותרפיה או אימונותרפיה אדג'ובנטית נחוצה לאחר ניתוח כריתת שלפוחית השתן (TUR) כמעט בכל החולים עם סרטן שטחי.

המטרות והמנגנונים ההיפותטיים של כימותרפיה ואימונותרפיה מקומית הם למנוע השתרשות של תאי סרטן מוקדם לאחר ניתוח כריתת רחם טורי (TUR), להפחית את האפשרות להישנות או להתקדמות המחלה, ולאבלציה של רקמת גידול שיורית אם היא לא מוסרת לחלוטין ("המייררקציה").

כימותרפיה תוך-שלפוחיתית

ישנן שתי תוכניות של כימותרפיה תוך-שלפוחיתית לאחר ניתוח TUR של שלפוחית השתן לסרטן שטחי: החדרה בודדת בשלבים המוקדמים לאחר הניתוח (בתוך 24 השעות הראשונות) ומתן מרובה אדג'ובנטי של תרופת הכימותרפיה.

הזרקה בודדת בשלבים המוקדמים לאחר הניתוח

מיטומיצין, אפירוביצין ודוקסורוביצין משמשים באותה הצלחה לכימותרפיה תוך-שלפוחיתית. מתן תוך-שלפוחיתי של תרופות כימותרפיות מתבצע באמצעות קטטר שופכה. התרופה מדוללת ב-30-50 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי 0.9% (או מים מזוקקים) ומזריקה לשלפוחית השתן למשך 1-2 שעות. המינונים הרגילים של מיטומיצין הם 20-40 מ"ג, עבור אפירוביצין - 50-80 מ"ג, עבור דוקסורוביצין - 50 מ"ג. על מנת למנוע דילול התרופה עם שתן, המטופלים מגבילים בחדות את צריכת הנוזלים ביום ההזרקה. למגע טוב יותר של תרופת הכימותרפיה עם רירית שלפוחית השתן, מומלץ לשנות את תנוחת הגוף לעתים קרובות לפני מתן שתן.

בעת שימוש במיטומיצין, יש לקחת בחשבון את האפשרות לתגובה אלרגית עם אדמומיות עור כפות הידיים ואיברי המין (ב-6% מהחולים), אשר ניתן למנוע בקלות על ידי שטיפה זהירה של הידיים ואיברי המין מיד לאחר מתן שתן ראשון לאחר הזרקת התרופה. סיבוכים מקומיים ואף סיסטמיים חמורים מתרחשים בדרך כלל עם אקסטרה-וזציה של התרופה, ולכן הזרקה מוקדמת (בתוך 24 שעות לאחר TUR) אינה התווית אם יש חשד לניקוב חוץ-צפקיאלי או תוך-צפקיאלי של שלפוחית השתן, אשר בדרך כלל יכול להתרחש עם TUR אגרסיבי של שלפוחית השתן.

בשל הסיכון להתפשטות מערכתית (המטוגנית), כימותרפיה מקומית ואימונותרפיה גם הן התווית נגד במקרוהמטוריה. זריקת תרופה כימותרפית אחת מפחיתה את הסיכון להישנות ב-40-50%, ועל סמך זה היא מבוצעת כמעט בכל החולים. מתן תרופה כימותרפית אחת במועד מאוחר יותר מפחית את יעילות השיטה פי 2.

הירידה בשיעור ההישנות מתרחשת תוך שנתיים, דבר בעל חשיבות מיוחדת בחולים עם סיכון אונקולוגי נמוך, שעבורם התקנה אחת הפכה לשיטת המטפילקסיס העיקרית. עם זאת, התקנה אחת אינה מספיקה עבור חולים עם סיכון אונקולוגי ממוצע, ובמיוחד גבוה, וחולים כאלה, עקב הסבירות הגבוהה להישנות והתקדמות המחלה, זקוקים לכימותרפיה או אימונותרפיה אדג'ובנטית נוספת.

מתן כימותרפיה מרובה אדג'ובנטית

טיפול בסרטן שלפוחית השתן כרוך במתן תוך-שלפוחתי חוזר של אותן תרופות כימותרפיות. כימותרפיה יעילה בהפחתת הסיכון להישנות, אך אינה יעילה מספיק כדי למנוע התקדמות הגידול. נתונים על משך הזמן והתדירות האופטימליים של כימותרפיה תוך-שלפוחיתית שנויים במחלוקת. על פי ניסוי אקראי

על פי הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן שלפוחית השתן, הזרקה חודשית במשך 12 חודשים לא שיפרה את תוצאות הטיפול בהשוואה ל-6 חודשים, בתנאי שהזרקה הראשונה בוצעה מיד לאחר TUR. על פי ניסויים אקראיים אחרים, שיעור ההישנות עם טיפול של שנה אחת (19 הזרקות) היה נמוך יותר בהשוואה לטיפול של 3 חודשים (9 הזרקות) של אפירוביצין.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

אימונותרפיה תוך-שלפוחיתית

עבור חולים עם סרטן שלפוחית השתן השטחי עם סיכון גבוה להישנות והתקדמות המחלה, השיטה היעילה ביותר למטאפילקסיס היא אימונותרפיה תוך-שלפוחיתית עם חיסון BCG, אשר הכנסתו מובילה לתגובה חיסונית בולטת: ציטוקינים (אינטרפרון y, אינטרלוקין-2 וכו') באים לידי ביטוי בשתן ובדופן שלפוחית השתן. גירוי של גורמי חסינות תאית. תגובה חיסונית זו מפעילה מנגנונים ציטוטוקסיים, המהווים את הבסיס ליעילות BCG במניעת הישנות והתקדמות המחלה.

חיסון BCG מורכב מחיידקי מיקובקטריה מוחלשים. הוא פותח כחיסון לשחפת, אך יש לו גם פעילות אנטי-גידולית. חיסון BCG הוא אבקה שעברה ליופיליזציה המאוחסנת בהקפאה. הוא מיוצר על ידי חברות שונות, אך כל היצרנים משתמשים בתרבית מיקובקטריה המתקבלת במכון פסטר בצרפת.

חיסון BCG מדולל ב-50 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי 0.9% ומוזרק מיד לשלפוחית השתן דרך קטטר שופכה תחת כוח הכבידה של התמיסה. טיפול אדג'ובנטי בסרטן שלפוחית השתן מתחיל 2-4 שבועות לאחר TUR של שלפוחית השתן (הזמן הנדרש לאפיתליזציה מחדש) כדי להפחית את הסיכון להפצה המטוגנית של חיידקים חיים. במקרה של צנתור טראומטי, הליך ההזרקה נדחה במספר ימים. לאחר ההזרקה, אסור למטופל להשתין במשך שעתיים, יש צורך לשנות את תנוחת הגוף לעתים קרובות לאינטראקציה מלאה של התרופה עם רירית שלפוחית השתן (סיבוב מצד אחד לצד השני). ביום ההזרקה, יש להפסיק צריכת נוזלים ותרופות משתנות כדי להפחית את דילול התרופה בשתן.

יש להזהיר את המטופלים לגבי הצורך לשטוף את האסלה לאחר מתן שתן, אם כי הסיכון לזיהום ביתי נחשב היפותטי. למרות היתרונות של BCG בהשוואה לכימותרפיה אדג'ובנטית, מקובל בדרך כלל כי אימונותרפיה מומלצת רק לחולים עם סיכון אונקולוגי גבוה. זאת בשל הסבירות לפתח סיבוכים שונים, כולל חמורים (דלקת שלפוחית השתן, חום, דלקת הערמונית, דלקת השדרה, דלקת כבד, אלח דם ואף מוות). עקב התפתחות סיבוכים, לעיתים קרובות יש להפסיק טיפול אדג'ובנטי. זו הסיבה שמתן הטיפול לחולים עם סיכון אונקולוגי נמוך אינו מוצדק.

האינדיקציות העיקריות למתן חיסון BCG:

• חבר העמים;
• נוכחות של רקמת גידול שיורית לאחר TUR;
• מטאפילקסיס של הישנות גידול בחולים עם סיכון אונקולוגי גבוה.

חשיבות רבה מיוחסת לשימוש בחיסון BCG בחולים עם סיכון גבוה להתקדמות המחלה, שכן הוכח שרק תרופה זו יכולה להפחית את הסיכון או לעכב את התקדמות הגידול.

התוויות נגד מוחלטות לטיפול ב-BCG:

• חוסר חיסוני (לדוגמה, עקב נטילת ציטוסטטיקה);
• מיד לאחר TUR;
• מקרוהמטוריה (סיכון להכללה המטוגנית של זיהום, אלח דם ומוות);
• צנתור טראומטי.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

התוויות נגד יחסית לטיפול ב-BCG:

• זיהום בדרכי השתן;
• מחלות כבד המונעות שימוש באיזוניאזיד במקרה של אלח דם שחפתי;
• היסטוריה של שחפת;
• מחלות נלוות קשות.

משטר הטיפול האדג'ובנטי הקלאסי ב-BCG פותח אמפירית על ידי מוראלס לפני יותר מ-30 שנה (הזרקה שבועית במשך 6 שבועות). עם זאת, מאוחר יותר נקבע כי טיפול של 6 שבועות אינו מספיק. ישנן מספר וריאציות של משטר זה: מ-10 הזרמות במשך 18 שבועות ועד 30 הזרמות במשך 3 שנים. למרות שטרם פותח משטר BCG אופטימלי ומקובל, רוב המומחים מסכימים שאם הוא נסבל היטב, משך הטיפול צריך
להיות לפחות שנה (לאחר הקורס הראשון של 6 שבועות, ניתנים קורסים חוזרים של 3 שבועות לאחר 3, 6 ו-12 חודשים).

המלצות לכימותרפיה תוך-שלפוחיתית או טיפול BCG

• במקרים של סיכון נמוך או בינוני להישנות וסיכון נמוך מאוד להתקדמות המחלה, יש צורך לבצע הזרה אחת של התכשיר הכימי.
• במקרה של סיכון נמוך או בינוני להתקדמות המחלה, ללא קשר למידת הסיכון להישנות, לאחר מתן יחיד של תרופת הכימותרפיה, יש צורך בכימותרפיה תוך-שלפוחיתית אדג'ובנטית תחזוקתית (6-12 חודשים) או אימונותרפיה (BCG למשך שנה).
• במקרה של סיכון גבוה להתקדמות המחלה, מומלץ לבצע אימונותרפיה תוך-שלפוחיתית (BCG למשך שנה לפחות) או כריתה רדיקלית מיידית.
• בעת בחירת טיפול כזה או אחר, יש צורך להעריך סיבוכים אפשריים.

טיפול בסרטן שלפוחית השתן (שלבים T2, T3, T4)

טיפול בסרטן שלפוחית השתן (שלבים T2, T3, T4) - כימותרפיה סיסטמית של סרטן שלפוחית השתן.

כ-15% מהחולים שאובחנו כחולי סרטן שלפוחית השתן סובלים גם מגרורות אזוריות או מרוחקות, וכמעט מחצית מהחולים מפתחים גרורות לאחר כריתה רדיקלית של ציסטה או טיפול בקרינה. ללא טיפול נוסף, לחולים אלו שיעורי הישרדות נמוכים.

התרופה הכימותרפית העיקרית בכימותרפיה סיסטמית היא ציספלטין, אך בצורת יחידנותרפיה, תוצאות הטיפול נמוכות משמעותית מאלה בשילוב עם מתוטרקסט, וינולסטין ודוקסורוביצין (MVAC). עם זאת, הטיפול בסרטן שלפוחית השתן באמצעות MVAC מלווה ברעילות קשה (התמותה במהלך הטיפול היא 3-4%).

בשנים האחרונות הוצע שימוש בתרופה כימותרפית חדשה, גמציטבין, בשילוב עם ציספלטין, שאפשרה להשיג תוצאות דומות ל-MVAC עם רעילות נמוכה משמעותית.

כימותרפיה משולבת יעילה באופן חלקי או מלא ב-40-70% מהחולים, מה ששימש כבסיס לשימוש בה בשילוב עם כריתת ציסטה או טיפול בקרינה בטיפול ניאו-אדג'ובנטי או אדג'ובנטי.

כימותרפיה משולבת ניאו-אדג'ובנטית מסומנת לחולים בשלב T2-T4a לפני כריתת ציסטה רדיקלית או טיפול בקרינה ומטרתה לטפל בסרטן שלפוחית השתן ובמיקרוגרורות אפשריות, תוך הפחתת הסבירות להישנות. ובחלק מהחולים, לשמר את שלפוחית השתן. החולים סובלים אותה טוב יותר לפני הטיפול העיקרי (כריתת ציסטה או קרינה), אך מחקרים אקראיים הראו את יעילותה הזניחה או היעדרה. בחלק מהחולים (גידול קטן, ללא הידרונפרוזיס, מבנה גידול פפילרי, אפשרות להסרה ויזואלית מלאה של הגידול על ידי כריתת ציסטה) ב-40% מהמקרים, כימותרפיה אדג'ובנטית בשילוב עם קרינה אפשרה להימנע מכריתת ציסטה, אך יש צורך במחקרים אקראיים להמלצה כזו.

כימותרפיה סיסטמית אדג'ובנטית

משטרי הטיפול השונים שלו (משטר MVAC סטנדרטי, אותן תרופות במינונים גבוהים, גמציטבין בשילוב עם ציספלטין) נמצאים במחקר אקראי של הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן שלפוחית השתן, אשר עדיין אינו מאפשר לנו להמליץ על אחת מהאפשרויות שלו.

משטר הטיפול ב-MVAC למחלה גרורתית היה יעיל רק ב-15-20% מהחולים (הארכת חיים ב-13 חודשים בלבד). התוצאות היו טובות יותר בחולים עם גרורות לבלוטות לימפה אזוריות בהשוואה לגרורות לאיברים מרוחקים. כאשר שילוב ה-MVAC לא היה יעיל, נמצאה יעילות גבוהה בהחלפת המשטר בגמציטבין ופקליטקסל. כטיפול ראשוני, הושגו תוצאות טובות עם שילוב של ציספלטין, גמציטבין ופקליטקסל.

לסיכום, יש לציין כי כימותרפיה סיסטמית אינה מתאימה לסרטן שלפוחית השתן פולשני ללא גרורות. ניתן לקבוע את האינדיקציות האופטימליות לשימוש בה רק לאחר השלמת ניסויים אקראיים.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]