דיסליפידמיה

דיסליפידמיה היא עלייה בכולסטרול בפלזמה ו/או ירידה ברמות הטריגליצרידים או HDL, אשר תורמת להתפתחות טרשת עורקים. דיסליפידמיה יכולה להיות ראשונית (נגרמת גנטית) או משנית. האבחנה נקבעת על ידי מדידת רמות הכולסטרול הכללי, הטריגליצרידים והליפופרוטאינים בפלזמת הדם. דיסליפידמיה מטופלת על סמך תזונה ספציפית, פעילות גופנית ותרופות להורדת שומנים בדם.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל דיסליפידמיה

לדיסליפידמיה יש סיבות עיקריות - מוטציות גנטיות בודדות או מרובות, הגורמות לחולים עם ייצור יתר או פגמים בשחרור של טריגליצרידים וכולסטרול LDL או תת-ייצור או שחרור מוגזם של כולסטרול HDL. הפרעות שומנים ראשוניות חשודות בחולים עם מאפיינים קליניים של מצב כגון דיסליפידמיה, התפתחות מוקדמת של טרשת עורקים מערכתית ומחלת לב כלילית (לפני גיל 60), היסטוריה משפחתית של מחלת לב כלילית, או רמת כולסטרול בסרום קבועה > 240 מ"ג/ד"ל (> 6.2 מילימול/ליטר). הפרעות ראשוניות הן הסיבה הנפוצה ביותר בילדות ובאחוז קטן מהמקרים אצל מבוגרים. שמות רבים עדיין משקפים את המינוח הישן, לפיו ליפופרוטאינים חולקו לשרשראות a ו-b על ידי הפרדה אלקטרופורטית בג'ל.

דיסליפידמיה אצל מבוגרים מתפתחת לרוב מסיבות משניות. הגורמים החשובים ביותר להתפתחותה במדינות מפותחות הם אורח חיים יושבני, אכילת יתר, במיוחד שימוש לרעה במזונות שומניים המכילים שומנים רוויים, כולסטרול וחומצות שומן טראנס (TFA). TFA הן חומצות שומן רב בלתי רוויות שאליהן נוספו אטומי מימן; הן הנפוצות ביותר בעיבוד מזון והן שומן רווי אטרוגני. סיבות משניות נפוצות אחרות כוללות סוכרת, שימוש לרעה באלכוהול, אי ספיקת כליות כרונית או אובדן מוחלט של תפקוד כלייתי, תת פעילות של בלוטת התריס, שחמת מרה ראשונית ומחלות כבד כולסטטיות אחרות, פתולוגיה הנגרמת על ידי תרופות (כגון תרופות כמו תיאזידים, חוסמי כולסטרול, רטינואידים, תרופות אנטי-רטרוויראליות פעילות ביותר, אסטרוגן ופרוגסטרון וגלוקוקורטיקואידים).

דיסליפידמיה מתפתחת לעיתים קרובות במסגרת סוכרת, מכיוון שחולים עם סוכרת נוטים לאטרוגנזה בשילוב עם היפר-טריגליצרידמיה ורמות LDL גבוהות עם רמות נמוכות בו זמנית של מקטעי HDL (דיסליפידמיה סוכרתית, היפר-טריגליצרידמיה, היפראפו B). חולים עם סוכרת מסוג 2 נמצאים בסיכון גבוה במיוחד לפתח מצב כגון דיסליפידמיה. שילובים קליניים עשויים לכלול השמנת יתר חמורה ו/או שליטה לקויה בסוכרת, מה שעלול לגרום לעלייה במחזור הדם של FFA, מה שמוביל לייצור מוגבר של VLDL בכבד. טריגליצרידים עשירים ב-VLDL מעבירים לאחר מכן את ה-TGs והכולסטרול הללו ל-LDL ו-HDL, מה שעוזר ליצור LDL קטן, בצפיפות נמוכה, עשיר ב-TGs, ולהסיר HDL עשיר ב-TGs. דיסליפידמיה סוכרתית מחמירה לעיתים קרובות על ידי עודף משמעותי של צריכת קלוריות יומית וירידה בפעילות גופנית, שהן מאפיינים אופייניים לאורח החיים של חולי סוכרת מסוג 2. נשים עם סוכרת מסוג 2 עשויות להיות בסיכון ספציפי לפתח מחלות לב וכלי דם.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פתוגנזה

אין הפרדה טבעית בין רמות שומנים תקינות לרמות לא תקינות, משום שמדידת שומנים היא תהליך ארוך טווח. קיים קשר ליניארי בין רמות שומנים בדם לבין הסיכון הקרדיווסקולרי, ולכן אנשים רבים עם רמות כולסטרול "תקינות" שואפים להוריד אותן עוד יותר. כתוצאה מכך, אין טווח מספרי ספציפי של רמות המצביעות על מצב הנקרא דיסליפידמיה; מונח זה מיושם על רמות שומנים בדם הניתנות לתיקון טיפולי נוסף.

הראיות לתועלת של התאמה כזו חזקות עבור רמות LDL גבוהות קלות וחלשות יותר עבור המשימה של הורדת רמות טריגליצרידים גבוהות והעלאת רמות HDL נמוכות, בין היתר משום שרמות טריגליצרידים גבוהות ורמות HDL נמוכות הן גורמי סיכון חזקים יותר למחלות לב וכלי דם אצל נשים מאשר אצל גברים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

תסמינים דיסליפידמיה

לדיסליפידמיה כשלעצמה אין תסמינים משלה, אך היא יכולה להוביל להתפתחות תסמינים קליניים של פתולוגיה קרדיווסקולרית, כולל מחלת לב כלילית וטרשת עורקים מחיקה של כלי הדם בגפיים התחתונות. רמות טריגליצרידים גבוהות [> 1000 מ"ג/ד"ל (> 11.3 מילימול/ליטר)] עלולות לגרום להתפתחות דלקת לבלב חריפה.

רמות LDL גבוהות עלולות לגרום לקנסנטומטוזיס של העפעפיים, עכירות הקרנית וקסנטומות גידיות הנמצאות בגידי אכילס, המרפק והפיקה וסביב מפרקי המטאקרפופלנגאל. חולים הומוזיגוטים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית עשויים גם להיות בעלי מאפיינים קליניים נוספים בצורה של קנסנטומות כף היד או העור. חולים עם רמות טריגליצרידים גבוהות באופן ניכר עשויים להיות בעלי נגעים קסנטומטיים בגו, בגב, במרפקים, בישבן, בברכיים, באמות ובכפות הרגליים. חולים עם דיסבטליפופרוטאינמיה הנדירה יחסית עשויים להיות בעלי קנסנטומות כף היד והפלנטריות.

היפרטריגליצרידמיה חמורה [>2000 מ"ג/ד"ל (>22.6 מילימול/ליטר)] עלולה לגרום להופעת משקעים לבנים וקרמיים בעורקי ובורידים של הרשתית (ליפמיה רטינליס). עלייה פתאומית בשומנים בדם מתבטאת קלינית גם בהופעת תכלילים לבנים "חלביים" בפלזמת הדם.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

טפסים

דיסליפידמיה מסווגת באופן מסורתי לפי דפוס העלייה בגודל השומנים והליפופרוטאינים (סיווג פרדריקסון). דיסליפידמיה מחולקת לראשונית ושניונית ומחולקת בהתאם לעלייה בכולסטרול בלבד (היפרכולסטרולמיה טהורה או מבודדת) או בהתאם לעלייה בכולסטרול ובטריגליצרידים כאחד (היפרליפידמיה מעורבת או משולבת). מערכת הסיווג הנ"ל אינה מתייחסת לחיסורים ספציפיים בליפופרוטאינים (למשל, ירידה ב-HDL או עלייה ב-LDL), אשר עלולים להוביל למחלה נוזולוגית למרות רמות כולסטרול וטריגליצרידים תקינות בפלזמה.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

אבחון דיסליפידמיה

דיסליפידמיה מאובחנת על ידי מדידת ליפידים בסרום, אם כי ייתכן שזה לא הכרחי מכיוון שלמטופלים יש תמונה קלינית אופיינית. מדידות שגרתיות (פרופיל ליפידים) כוללות כולסטרול כללי (TC), טריגליצרידים, HDL ו-LDL.

מתבצעת מדידה ישירה של כולסטרול כללי, טריגליצרידים ו-HDL בפלזמת הדם; ערכים כמותיים של רמות הכולסטרול הכללי והטריגליצרידים משקפים את תכולת הכולסטרול והטריגליצרידים בכל הליפופרוטאינים במחזור הדם, כולל כילומיקרונים, VLDL, LDLP, LDL ו-HDL. רמת התנודתיות בערכי TC היא כ-10%, ו-TG - עד 25% עם מדידה יומית גם בהיעדר צורה נוזולוגית של המחלה. ניתן למדוד TC ו-HDL ללא צום, אך ברוב החולים, יש לבצע את המחקר אך ורק על קיבה ריקה כדי לקבל את התוצאות המדויקות ביותר.

את כל המדידות יש לבצע בחולים בריאים (למעט מחלות דלקתיות חריפות), שכן במצבים של דלקת חריפה, רמות הטריגליצרידים עולות ורמות הכולסטרול יורדות. ספקטרום השומנים נשאר אמין במהלך 24 השעות הראשונות לאחר התפתחות אוטם שריר הלב חריף, ולאחר מכן מתרחשים שינויים.

רמת ה-LDL הנמדדת בדרך כלל היא כמות הכולסטרול שאינה כלולה ב-HDL וב-VLDL; VLDL מחושבת מתכולת הטריגליצרידים (TG/5), כלומר LDL = TC [HDL + (TG/5)] (נוסחת פרידלנד). כולסטרול VLDL מחושב מרמת הטריגליצרידים (TG/5) מכיוון שריכוז הכולסטרול בחלקיקי VLDL הוא בדרך כלל 1/5 מתכולת השומנים הכוללת של אותו חלקיק. חישוב זה תקף רק כאשר רמות הטריגליצרידים הן <400 מ"ג/ד"ל והמטופל בצום, מכיוון שצריכת מזון מעלה את רמות הטריגליצרידים בדם. ניתן לחשב את ה-LDL על ידי מדידת הכולסטרול הכלול ב-LDL ובאפוליפופרוטאינים (ללא HDL וכילומיקרונים).

ניתן למדוד רמות LDL-C ישירות בדם באמצעות אולטרה-צנטריפוגה בפלזמה, המפרידה את שברי הכילומיקרון ו-VLDL מ-HDL ו-LDL, וכן באמצעות אימונו-אסאי אנזימטי. מדידה ישירה בפלזמה עשויה להיות שימושית בחלק מהחולים עם רמות טריגליצרידים גבוהות כדי לקבוע האם גם רמות LDL-C גבוהות, אך בדיקה ישירה כזו אינה שגרתית בפרקטיקה הקלינית. תפקידו של apo B נחקר משום שרמותיו משקפות את סך הכולסטרול שאינו HDL (כלומר, כולסטרול הכלול ב-VLDL, שאריות VLDL, IDL ו-LDL) ועשויות להיות גורמים מנבאים טובים יותר של סיכון למחלות לב וכלי דם מאשר LDL בלבד.

יש לקבוע את פרופיל השומנים בצום בכל המבוגרים מעל גיל 20 ולחזור על הבדיקה כל 5 שנים לאחר מכן. יש להשלים את מדידת השומנים בקביעת נוכחותם של גורמי סיכון קרדיווסקולריים אחרים כגון סוכרת, עישון טבק, יתר לחץ דם עורקי והיסטוריה משפחתית של מחלת לב כלילית אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של גברים עד גיל 55 או אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה של נשים עד גיל 65.

אין גיל ספציפי שבו חולים אינם זקוקים עוד לבדיקות סקר נוספות, אך בבירור אין צורך בבדיקות סקר לאחר שהחולים מגיעים לגיל 80, במיוחד אם הם מפתחים מחלת עורקים כליליים.

בדיקות סקר אינן רלוונטיות למטופלים מתחת לגיל 20 עם גורמי סיכון לטרשת עורקים, כגון סוכרת, יתר לחץ דם, עישון והשמנת יתר, היסטוריה משפחתית של מחלת לב כלילית אצל קרובי משפחה, סבים וסבתות או אחים ואחיות, או היסטוריה משפחתית של רמות כולסטרול גבוהות מ-240 מ"ג/ד"ל (> 6.2 מילימול/ליטר), או דיסליפידמיה. אם מידע על היסטוריה משפחתית אינו זמין, כמו במקרי אימוץ, בדיקות הסקר מתבצעות על פי שיקול דעתו של הרופא המטפל.

בחולים עם צורות תורשתיות של מחלת עורקים כליליים ורמות שומנים תקינות (או כמעט תקינות), בחולים עם היסטוריה משפחתית חזקה של מחלות לב וכלי דם, או בחולים עם רמות LDL גבוהות עמידות לטיפול תרופתי, עדיין יש למדוד את רמות אפוליפופרוטאין [Lp(a)]. ניתן למדוד את רמות Lp(a) גם ישירות בפלזמה בחולים עם רמות LDL גבוהות גבוליות כדי לסייע בהכוונה לטיפול תרופתי. ניתן גם למדוד את רמות חלבון C-ריאקטיבי והומוציסטאין בחולים אלו.

שיטות מעבדה לחקירת גורמים משניים המעוררים מצב כמו דיסליפידמיה, כולל קביעת רמות גלוקוז בדם בצום, אנזימי כבד, קריאטינין, רמות TSH וחלבונים בשתן, צריכות להיות מיושמות ברוב החולים עם דיסליפידמיה שאובחנה לאחרונה ובמקרים של דינמיקה שלילית בלתי מוסברת של רכיבים בודדים בליפידוגרמה.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

יַחַס דיסליפידמיה

דיסליפידמיה מטופלת על ידי מרשם התרופה לכל החולים עם מחלת לב כלילית (מניעה משנית) ובמקרים מסוימים לחולים ללא מחלת לב כלילית (מניעה ראשונית). ההנחיות שפותחו על ידי הוועדה לטיפול בטרשת עורקים במבוגרים (ATP III), הפועלת במסגרת התוכנית הלאומית לחינוך לב וכלי דם (NCEP), הן הפרסום המדעי והמעשי הסמכותי ביותר המגדיר ישירות אינדיקציות למרשם טיפול לחולים בוגרים. ההנחיות ממליצות להפחית רמות LDL גבוהות וליישם מניעה משנית שמטרתה לטפל ברמות TG גבוהות, רמות HDL נמוכות ותסמונת מטבולית. הנחיית טיפול חלופית (טבלת שפילד) משתמשת ביחס TC:HDL בשילוב עם אימות גורמי סיכון למחלות לב כליליות למניעת סיכון קרדיווסקולרי, אך גישה זו אינה מובילה לאפקט הרצוי של טיפול מונע.

טקטיקות טיפול לילדים לא פותחו. הקפדה על תזונה ספציפית בילדות היא משימה קשה, ואין נתונים מדעיים אמינים המצביעים על כך שהורדת רמות השומנים בילדות היא שיטה יעילה למניעת פתולוגיה קרדיווסקולרית אצל אותם חולים בעתיד. בנוסף, סוגיית מתן טיפול היפוליפידמי ויעילותו לאורך תקופה ארוכה (שנים) שנויה במחלוקת למדי. ובכל זאת, האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (AAP) ממליצה על טיפול כזה אצל חלק מהילדים עם רמות LDL גבוהות.

משטר הטיפול הספציפי תלוי בחריגות השומנים שזוהתה, אם כי חריגות שומנים מעורבות שכיחות. אצל חלק מהחולים, חריגות שומנים בודדות עשויות לדרוש גישה רב-מודאלית, בעוד שבאחרים, טיפול יחיד עשוי להיות יעיל עבור מספר חריגות שומנים. הטיפול צריך לכלול תמיד טיפול ביתר לחץ דם וסוכרת, הפסקת עישון, ובחולים עם סיכון של 10% ומעלה לאוטם שריר הלב או מוות קרדיווסקולרי במשך 10 שנים (כפי שהוערך על ידי טבלת פרמינגהם, טבלאות 1596 ו-1597), אספירין במינון נמוך כנדרש.

באופן כללי, משטרי הטיפול זהים עבור שני המינים.

רמות LDL גבוהות

הנחיית ATP III ממליצה על טיפול במבוגרים עם רמות LDL-C גבוהות והיסטוריה של מחלת לב כלילית.

התנאים הקליניים המסווגים מטופל כבעל סיכון לאירועים לבביים עתידיים דומים לאלה המסווגים מטופל כסובל ממחלת עורקים כליליים (מקבילות למחלת עורקים כליליים כגון סוכרת, מפרצת באבי העורקים הבטני, מחלת חסימה בכלי דם היקפיים ומחלת עורק התרדמה סימפטומטית); או נוכחות של 2 גורמי סיכון לעורקים כליליים. הנחיות ATP III ממליצות שחולים כאלה יהיו בעלי רמת LDL-C נמוכה מ-100 מ"ג/ד"ל, אך ברור שבפועל המטרה מחמירה אף יותר - לשמור על רמת LDL-C נמוכה מ-70 מ"ג/ד"ל - שהיא אופטימלית עבור חולים בסיכון גבוה מאוד (למשל, אלו עם מחלת עורקים כליליים מבוססת וסוכרת וגורמי סיכון אחרים שאינם מבוקרים היטב, או אלו עם תסמונת מטבולית או תסמונת כלילית חריפה). בעת מתן טיפול תרופתי, רצוי שמינון התרופות יבטיח הפחתה ברמות LDL ב-30-40% לפחות.

ה-AAP ממליץ על טיפול תזונתי לילדים עם רמות LDL-C גבוהות מ-110 מ"ג/ד"ל. טיפול תרופתי מומלץ לילדים מגיל 10 ומעלה אשר הגיבו בצורה גרועה לטיפול תזונתי ורמות LDL-C מתמשכות של 190 מ"ג/ד"ל ומעלה ואין להם היסטוריה משפחתית של מחלות לב וכלי דם תורשתיות. טיפול תרופתי מומלץ גם לילדים מגיל 10 ומעלה עם רמות LDL-C של 160 מ"ג/ד"ל ומעלה והיסטוריה משפחתית של מחלות לב וכלי דם או שיש להם 2 גורמי סיכון או יותר להתפתחות מחלה זו. גורמי סיכון בילדות, בנוסף להיסטוריה משפחתית וסוכרת, כוללים עישון, יתר לחץ דם, רמות HDL-C נמוכות (< 35 מ"ג/ד"ל), השמנת יתר וחוסר פעילות גופנית.

גישות טיפוליות כוללות שינויים באורח החיים (כולל תזונה ופעילות גופנית), תרופות, תוספי תזונה, פיזיותרפיה, טיפולים אחרים וטיפולים ניסיוניים. רבים מאלה יעילים גם בטיפול בהפרעות שומנים אחרות. לפעילות גופנית מספקת יש השפעה ישירה על הורדת רמות LDL אצל חלק מהמטופלים, דבר שעוזר גם לשליטה אידיאלית במשקל.

שינויים בתזונה הרגילה, בדפוסי התזונה ובפעילות גופנית צריכים בכל מקרה להיחשב כמרכיבים הראשוניים של הטיפול, ללא קשר למועד ביצועו.

הדיאטה הטיפולית כוללת הפחתת שומן רווי וכולסטרול בתזונה; הגדלת שומן חד בלתי רווי, סיבים תזונתיים ופחמימות כלליות; והשגת משקל גוף אידיאלי. התייעצות עם דיאטנית לעיתים קרובות מועילה מאוד למטרה זו, במיוחד אצל חולים קשישים הסובלים מדיסליפידמיה.

משך תקופת שינוי אורח החיים לפני תחילת טיפול להורדת שומנים בדם שנוי במחלוקת. בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי בינוני עד נמוך, 3 עד 6 חודשים הם סבירים. בדרך כלל, 2 עד 3 ביקורים אצל הרופא במשך 2 עד 3 חודשים מספיקים כדי להעריך את המוטיבציה ולקבוע את מידת היצמדות המטופל למסגרת התזונה שנקבעה.

טיפול תרופתי הוא הצעד הבא כאשר שינוי אורח חיים לבדו אינו יעיל. עם זאת, עבור חולים עם LDL מוגבר משמעותית [>200 מ"ג/ד"ל (>5.2 מילימול/ליטר)] וסיכון קרדיווסקולרי גבוה, יש לשלב טיפול תרופתי עם דיאטה ופעילות גופנית כבר מתחילת הטיפול.

סטטינים הם התרופות המועדפות לתיקון רמות LDL; הוכח כי הן מפחיתות את הסיכון לתמותה קרדיווסקולרית. סטטינים מעכבים את הידרוקסימתילגלוטריל קואנזיום אלרגי (CoA) רדוקטאז, אנזים מפתח בסינתזת כולסטרול, מווסת קולטני LDL ומגביר את פינוי ה-LDL. תרופות בקבוצה זו מפחיתות את רמות ה-LDL עד 60% וגורמות לעלייה קלה ב-HDL ולירידה מתונה ברמות TG. סטטינים גם מסייעים בהפחתת דלקת תוך-עורקית ו/או מערכתית על ידי גירוי ייצור תחמוצת החנקן האנדותלית; הם יכולים גם להפחית את שקיעת ה-LDL במקרופאגים האנדותליאליים ואת תכולת הכולסטרול בקרום התא במהלך התפתחות תהליכי דלקת כרוניים מערכתיים. השפעה אנטי-דלקתית זו מתבטאת כטרשתית גם בהיעדר עלייה בליפידים. תופעות הלוואי אינן ספציפיות, אך מתבטאות כעלייה באנזימי כבד והתפתחות של מיוזיטיס או רבדומיוליזה.

התפתחות של הרעלת שרירים תוארה גם ללא עלייה באנזימים. התפתחות תופעות לוואי אופיינית יותר לאנשים קשישים וסניליים עם פתולוגיה משולבת של איברים מרובים המקבלים טיפול רב-תרופתי. אצל חלק מהחולים, החלפת סטטין אחד באחר במהלך הטיפול או הפחתת מינון הסטטינים שנקבע מבטלת את כל הבעיות הקשורות לתופעות הלוואי של התרופה. הרעלת שרירים בולטת ביותר כאשר משתמשים בסטטינים מסוימים יחד עם תרופות המעכבות ציטוכרום P3A4 (לדוגמה, יחד עם אנטיביוטיקה של מקרולידים, תרופות נגד פטריות אזול, ציקלוספורינים), ויחד עם פיברטים, במיוחד גמפיברוזיל. תכונות הסטטינים משותפות לכל התרופות בקבוצה והן שונות מעט בכל תרופה ספציפית, ולכן בחירתן תלויה במצבו של המטופל, ברמת LDL ובניסיון של הצוות הרפואי.

קולטי חומצות מרה (BAS) חוסמים את הספיגה החוזרת של חומצות מרה במעי הדק, בעלי השפעה מווסתת משוב חזקה על קולטני LDL בכבד, ומקדמים את לכידת הכולסטרול במחזור הדם לסינתזת מרה. תרופות בקבוצה זו מסייעות בהפחתת תמותה קרדיווסקולרית. כדי להפעיל את הפחתת רמות ה-LDL, קולטי חומצות מרה משמשים בדרך כלל יחד עם סטטינים או תכשירים של חומצה ניקוטינית והם התרופות המועדפות כאשר הם ניתנים לילדים ולנשים המתכננות הריון. תרופות אלו הן קבוצה יעילה למדי של תרופות להורדת שומנים בדם, אך השימוש בהן מוגבל עקב תופעות הלוואי שהן גורמות בצורה של גזים, בחילות, התכווצויות ועצירות. בנוסף, הן יכולות גם להעלות את רמת ה-TG, ולכן השימוש בהן אינו נמנע בחולים עם היפרטריגליצרידמיה. כולסטירמין וקולסטיפול, אך לא קולסבלאם, אינם תואמים (מונעים ספיגה) עם מתן בו זמנית של תרופות אחרות - כל התיאזידים הידועים, חוסמי בטא, וורפרין, דיגוקסין ותירוקסין - ניתן להחליק את השפעתם על ידי מתן FZK 4 שעות לפני או שעה לאחר מתןם.

אזטימיב מעכב את ספיגת הכולסטרול, פיטוסטרול, במעי. בדרך כלל הוא מוריד את רמות ה-LDL ב-15-20% בלבד וגורם לעלייה קלה ב-HDL ולירידה מתונה ב-TG. ניתן להשתמש באזטימיב כטיפול יחיד בחולים שאינם סובלניים לתרופות מקבוצת הסטטינים או בשילוב עם סטטינים בחולים הנוטלים מינונים מקסימליים של תרופות מקבוצה זו וסובלים מעלייה מתמשכת ב-LDL. תופעות לוואי הן נדירות.

השלמת הטיפול באמצעות דיאטה היפוליפידמית כוללת שימוש בסיבים תזונתיים ומרגרינה במחיר סביר המכילה שומנים צמחיים (סיטוסטרול וקמפסטרול) או סטנולים. במקרה האחרון, ניתן להשיג הפחתה מקסימלית של 10% ב-LDL ללא כל השפעה על רמות HDL ו-TG באמצעות החלפה תחרותית של כולסטרול על האפיתל הוילי של המעי הדק. הוספת שום ואגוזי מלך לתזונה כמרכיבי מזון המפחיתים את רמות LDL אינה מומלצת עקב היעילות המינימלית הברורה של תוספים כאלה.

טיפולים נוספים כלולים בטיפול משולב עבור חולים עם היפרליפידמיה חמורה (LDL < 300 מ"ג/ד"ל) עמידים לטיפול קונבנציונלי, כמו זה שנצפה בהיפרכולסטרולמיה משפחתית. הטיפולים כוללים אפרזיס של LDL (שבו כל ה-LDL מוסר על ידי החלפה בפלזמה חוץ-גופית), מעקף איליאלי (חוסם ספיגה חוזרת של חומצות מרה) ושאנטינג פורטו-קבאלי (אשר מפחית את סינתזת ה-LDL, אם כי המנגנון אינו ידוע). אפרזיס של LDL הוא הליך הבחירה ברוב המקרים בהם דיסליפידמיה לא הצליחה להשיג השפעות הורדת LDL מספקות עם טיפול אופטימלי. אפרזיס של LDL משמש בדרך כלל גם בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית שהגיבו באופן מוגבל או ללא תגובה כלל לטיפול תרופתי.

בין השיטות החדשות המפותחות כיום להפחתת רמות LDL, השימוש באגוניסטים של קולטן המופעל על ידי פרוקסיזום (PPAR) בעלי תכונות דמויות תיאזולידינדיון ופיברט, מפעילי קולטן LDL, מפעיל LPL ורקומביננטים של apo E אפשריים בעתיד הקרוב. חיסון בתכשירי כולסטרול (לגרימת נוגדנים נגד LDL והאצת סילוק LDL מהסרום) והנדסה טרנסגנית (השתלת גנים) הם תחומי מחקר מדעיים רעיוניים הנמצאים כעת בשלב המחקר, אך יישומם הקליני אפשרי בעוד מספר שנים.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

רמות טריגליצרידים גבוהות

לא ברור האם רמות טריגליצרידים גבוהות משפיעות באופן עצמאי על התפתחות מחלות לב וכלי דם, מכיוון שרמות טריגליצרידים גבוהות קשורות להפרעות מטבוליות רבות התורמות למחלת לב כלילית (למשל, סוכרת, תסמונת מטבולית). הקונצנזוס הוא שהורדת רמות טריגליצרידים גבוהות מועילה קלינית. אין מטרות טיפוליות ספציפיות לתיקון היפר-טריגליצרידמיה, אך רמת טריגליצרידים < 150 מ"ג/ד"ל (1.7 מילימול/ליטר) נחשבת בדרך כלל לרצויה. אין הנחיות ספציפיות לטיפול ברמות טריגליצרידים גבוהות אצל ילדים.

הטיפול הראשוני כולל שינויים באורח החיים (פעילות גופנית מתונה, ירידה במשקל והימנעות מסוכר מזוקק ואלכוהול). הוספת דגים עשירים בחומצות שומן 3 לתזונה 2 עד 4 פעמים בשבוע עשויה להיות יעילה קלינית, אך כמות חומצות השומן 3 בדגים לרוב נמוכה מהרמה הנדרשת, ולכן ייתכן שיהיה צורך בתוספי תזונה. בחולים עם סוכרת ודיסליפידמיה, יש לעקוב מקרוב אחר רמות הגלוקוז בדם. אם אמצעים אלה אינם יעילים, יש לשקול תרופות להורדת שומנים בדם. יש לטפל בחולים עם רמות טריגליצרידים גבוהות מאוד בתרופות מרגע האבחון כדי להפחית את הסיכון לפתח דלקת לבלב חריפה במהירות האפשרית.

פיברטים מפחיתים את רמות הטריגליצרידים בכ-50%. הם מתחילים לעורר את רמות ה-LPL האנדותל, מה שמוביל לעלייה בחמצון חומצות שומן בכבד ובשרירים ולירידה בסינתזת VLDL התוך-כבדית. תרופות בקבוצה זו גם מגבירות את רמות ה-L-PVP בכמעט 20%. פיברטים יכולים לגרום לתופעות לוואי ממערכת העיכול, כולל תסמיני דיספפסיה וכאבי בטן. במקרים מסוימים, הם יכולים לגרום לכולליתיאזיס. פיברטים תורמים להתפתחות הרעלת שרירים כאשר הם ניתנים יחד עם סטטינים ומגבירים את השפעות הקומדין.

לשימוש בתכשירים המכילים חומצה ניקוטינית עשויה להיות גם השפעה קלינית חיובית.

ניתן להשתמש בסטטינים בחולים עם טריגליצרידים <500 מ"ג/ד"ל אם יש גם עלייה ב-LDL; הם יכולים להוריד גם LDL וגם TG, אך עדיין VLDL. פיברטים הם התרופות המועדפות רק אם לחולה יש טריגליצרידים גבוהים ודיסליפידמיה.

חומצות שומן אומגה 3 במינונים גבוהים [1-6 גרם/יום של חומצה איקוספנטאנואית (EPA) וחומצה דוקוסאהקסאנואית (DHA)] עשויות להיות בעלות השפעה מיטיבה על הורדת רמות הטריגליצרידים. חומצות שומן EPA ו-DHA נמצאות כמרכיבים פעילים בשמן דגים או בכמוסות עמילן 3-הידרוקסיאתיל. תופעות הלוואי כוללות גיהוקים ושלשולים וניתן להפחיתן על ידי חלוקת המינון היומי של כמוסות שמן דגים ל-2 או 3 פעמים ביום עם הארוחות. תוספי עמילן 3-הידרוקסיאתיל עשויים להיות שימושיים גם בטיפול במצבים רפואיים אחרים.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

HDL נמוך

טיפולים שמטרתם להעלות את רמות ה-HDL עשויים להפחית את הסיכון למוות, אך הספרות בנושא זה מוגבלת. הנחיות ATP III מגדירות רמות HDL נמוכות כפחות מ-40 מ"ג/ד"ל (פחות מ-1.04 מילימול/ליטר); ההנחיות אינן מציינות יעדים טיפוליים לרמות HDL וממליצות לבצע התערבויות רפואיות שמטרתן להעלות את רמות ה-HDL רק לאחר השגת יעדי LDL. טיפול ברמות LDL ו-TG גבוהות לעיתים קרובות מנרמל את רמות ה-HDL, כך שלפעמים ניתן להשיג את כל 3 היעדים בו זמנית. אין המלצות רשמיות לטיפול ברמות HDL נמוכות בילדים.

אפשרויות הטיפול כוללות הגברת פעילות גופנית והוספת שומנים חד בלתי רוויים לתזונה. אלכוהול מעלה את רמות ה-HDL, אך השימוש בו אינו מומלץ כטיפול בגלל תופעות הלוואי הרבות האחרות שלו. טיפול תרופתי מומלץ כאשר שינויים באורח החיים לבדו אינם מספיקים להשגת המטרות.

חומצה ניקוטינית (ניאצין) היא התרופה היעילה ביותר להגברת רמות ה-HDL. מנגנון הפעולה שלה אינו ידוע, אך היא גם מגבירה את רמות ה-HDL וגם מעכבת את פינוי ה-HDL ועשויה לקדם גיוס כולסטרול ממקרופאגים. ניאצין גם מוריד רמות טריגליצרידים, ובמינונים של 1500 עד 2000 מ"ג ליום, מוריד את רמות ה-LDL. ניאצין גורם לסומק (ואדמומיות עור נלווית), גירוד ובחילה; טיפול מקדים באספירין במינון נמוך עשוי למנוע תופעות לוואי אלו, והפעולה האיטית של מנות קטנות מחולקות גורמת לעיתים קרובות להפחתה משמעותית בתופעות הלוואי. ניאצין עלול לגרום לעלייה באנזימי כבד, ולעתים רחוקות, לאי ספיקת כבד, עמידות לאינסולין, היפרוריקמיה וגאוט. היא עשויה גם להעלות את רמות הומוציסטאין. בחולים עם רמות LDL ממוצעות ורמות HDL מתחת לממוצע, טיפול בניאצין בשילוב עם סטטינים עשוי להיות יעיל מאוד במניעת מחלות לב וכלי דם.

פיברטים מעלים את רמות ה-HDL. עירויים של HDL רקומביננטי (למשל, אפוליפופרוטאין A1 Milano, וריאנט מיוחד של HDL שבו חומצת האמינו ציסטאין מוחלפת בארגינין במיקום 173, מה שמאפשר היווצרות דימר) הם כיום טיפול מבטיח לטרשת עורקים, אך דורשים פיתוח נוסף. טורצטרפיב, מעכב CETP, מגביר משמעותית את ה-HDL ומוריד את רמות ה-LDL, אך יעילותו בטרשת עורקים לא הוכחה וגם תרופה זו דורשת מחקר נוסף.

רמות גבוהות של ליפופרוטאין (a)

הגבול העליון של הנורמה עבור ליפופרוטאין(a) הוא כ-30 מ"ג/ד"ל (0.8 מילימול/ליטר), אך ערכים אינדיבידואליים באוכלוסיות אפריקאיות ואמריקאיות גבוהים יותר. כיום ישנן תרופות מעטות שיכולות לטפל ברמות ליפופרוטאין(a) גבוהות או שהוכיחו יעילות קלינית בכך. ניאצין היא התרופה היחידה שמורידה ישירות את רמות ליפופרוטאין(a); כאשר היא ניתנת במינונים גבוהים, היא יכולה להוריד את רמות ליפופרוטאין(a) בכ-20%. אסטרטגיית הטיפול המקובלת עבור חולים עם רמות ליפופרוטאין(a) גבוהות היא הורדה אגרסיבית של LDL.

[ 38 ], [ 39 ]

כיצד מטפלים בדיסליפידמיה משנית?

דיסליפידמיה סוכרתית מטופלת באמצעות שינויים באורח החיים בשילוב עם סטטינים להורדת LDL ו/או פיברטים להורדת רמות טריגליקליות. מטפורמין מוריד רמות טריגליקליות, וזו עשויה להיות הסיבה שהוא הבחירה המועדפת מבין תכשירים נוגדי-היפרגליקמיים בעת טיפול בחולה עם סוכרת. חלק מהתיאזולידינדיונים (TZD) מעלים גם HDL וגם LDL (כנראה במידה פחותה, אלה שהן אתרוגניות). חלק מה-TZD גם מורידים רמות טריגליקליות. תרופות אלו אינן צריכות להיות התכשירים העיקריים להורדת שומנים בדם לטיפול בהפרעות שומנים בדם בחולים עם סוכרת, אך הן עשויות להיות שימושיות כטיפול נלווה. חולים עם רמות טריגליקליות גבוהות מאוד ושליטה לא אופטימלית בסוכרת עשויים להגיב טוב יותר לאינסולין מאשר לתכשירים היפוגליקמיים דרך הפה.

דיסליפידמיה בחולים עם תת פעילות של בלוטת התריס, מחלת כליות ו/או מחלת כבד חסימתית כרוכה בתחילה בטיפול בגורמים הבסיסיים, ולאחר מכן בחריגות במטבוליזם השומנים. רמות פרופיל שומנים משתנות בחולים עם תפקוד בלוטת התריס מופחת מעט (רמת TSH בגבול העליון של הנורמלי) מתנרמלות באמצעות טיפול הורמונלי חלופי. יש להצדיק הפחתת המינון או הפסקה מוחלטת של התרופה שגרמה להפרעה במטבוליזם השומנים.

ניטור דיסליפידמיה

יש לבדוק את רמות השומנים באופן תקופתי לאחר תחילת הטיפול. אין נתונים התומכים במרווחי ניטור ספציפיים, אך מדידת רמות השומנים 2-3 חודשים לאחר תחילת הטיפול או שינוי הטיפול ולאחר מכן 1 או 2 פעמים בשנה לאחר התייצבות רמות השומנים היא נוהג מקובל.

למרות שרעילות בכבד והצטברות רעלן שריר הן נדירות עם סטטינים (0.5% עד 2% מכלל המקרים), מדידות אנזימי כבד ושריר בסיסיות בתחילת הטיפול הן המלצות פופולריות למצבים כמו דיסליפידמיה. מומחים רבים משתמשים במדידה נוספת אחת של אנזימי כבד לפחות 4 עד 12 שבועות לאחר תחילת הטיפול ולאחר מכן מדי שנה במהלך הטיפול. ניתן להמשיך בטיפול בסטטינים עד שאנזימי הכבד הם פי 3 מהגבול העליון של הנורמלי. אין צורך לנטר באופן שגרתי את רמות אנזימי השריר אלא אם כן המטופלים מפתחים כאבי שרירים או תסמינים אחרים של נזק לשרירים.

תַחֲזִית

לדיסליפידמיה פרוגנוזה משתנה, התלויה בדינמיקה של ספקטרום השומנים ובנוכחות גורמי סיכון אחרים לפתולוגיה קרדיווסקולרית.

[ 40 ]