דמנציה של HIV

דמנציה של HIV היא אובדן כרוני של יכולת קוגניטיבית כתוצאה מזיהום במוח ב-HIV ובמיקרואורגניזמים אופורטוניסטיים.

דמנציה הקשורה ל-HIV (קומפלקס דמנציה של איידס) עשויה להופיע בשלבים מאוחרים של זיהום HIV. שלא כמו סוגים אחרים של דמנציה, היא מופיעה בעיקר אצל צעירים. דמנציה עשויה לנבוע מזיהום HIV או מזיהום משני בנגיף JC, הגורם ללויקואנצפלופתיה רב-מוקדית מתקדמת. זיהומים אופורטוניסטיים אחרים (כולל פטרייתיים, חיידקיים, ויראליים ופרוטוזואניים) תורמים גם הם.

בדמנציה מבודדת הקשורה ל-HIV, מתפתחים שינויים פתומורפולוגיים במבנים התת-קורטיקליים כתוצאה מחדירה של החומר האפור של החלקים העמוקים של המוח (כולל הגרעינים הבסיסיים, התלמוס) והחומר הלבן על ידי מקרופאגים או תאי מיקרוגליה.

שכיחות דמנציה עקב HIV בשלבים המאוחרים של זיהום HIV נעה בין 7% ל-27%, אך 30-40% מהחולים עלולים לסבול מפגיעה קוגניטיבית בינונית. שכיחות הדמנציה היא ביחס הפוך למספר תאי CD4 ⁺ בדם ההיקפי.

איידס הנגרם על ידי HIV מאופיין בנזק למערכת העצבים המרכזית, אשר ניתן לייחס גם לתהליכים זיהומיים איטיים במערכת העצבים המרכזית. הפתוגנזה של נזק למערכת העצבים המרכזית בנוירואיידס קשורה להשפעה הנוירוטוקסית הישירה של הנגיף, כמו גם להשפעה הפתולוגית של תאי T ציטוטוקסיים ונוגדנים נגד המוח. מבחינה פתומורפולוגית, מתגלה ניוון של חומר המוח עם שינויים ספוגיים אופייניים (חומר ספוגי במוח) ודה-מיאלינציה במבנים שונים. שינויים כאלה נצפים במיוחד במרכז הסמי-אובל, בחומר הלבן של ההמיספרות ופחות בתצורות החומר האפור והתצורות התת-קורטיקליות. יחד עם מוות נוירוני בולט, נצפים גושים אסטרוגליאליים. נזק מוחי ישיר בזיהום HIV מאופיין בהתפתחות של דלקת מוח תת-אקוטית עם אזורים של דה-מיאלינציה.

מבחינה קלינית, מצוין הקומפלקס הקוגניטיבי-מוטורי הקשור ל-HIV, הכולל שלוש מחלות:

• דמנציה הקשורה ל-HIV:
• מיאלופתיה הקשורה ל-HIV:
• פגיעה קוגניטיבית מוטורית מינימלית הקשורה ל-HIV.

קוד ICD-10

B22.0. מחלת HIV עם ביטויים של אנצפלופתיה.

גורמים לדמנציה באיידס

דמנציה הקשורה לאיידס נגרמת ככל הנראה על ידי זני HIV נוירו-וירולינטים ספציפיים, חלבון gpl20 רעיל, חומצת כינולונים, גירוי של ייצור תחמוצת החנקן וקולטני NMDA, עקה חמצונית, אפופטוזיס, תגובות חיסוניות המייצרות ציטוקינים ומטבוליטים של חומצה ארכידונית, ונזק ושינויים בחדירות של מחסום הדם-מוח. אחד המודלים הפופולריים ביותר לנזק עצבי מבוסס על ההשערה שתוצרי לוואי של תגובות דלקתיות מהפריפריה חודרים את מחסום הדם-מוח ומפעילים השפעה מגרה מוגזמת על קולטני NMDA. זה מוביל לעלייה ברמות הסידן התוך תאיות, מה שגורם לשחרור גלוטמט ולגירוי יתר של קולטני NMDA בנוירונים שכנים. על פי השערה זו, אנטגוניסטים לקולטני NMDA וחוסמי תעלות סידן עשויים להיות יעילים במחלה זו.

[ 1 ], [ 2 ]

תסמינים של דמנציה של HIV

דמנציה HIV- (כולל דמנציה מורכבת איידס - HIV-אנצפלופתיה או דלקת מוח תת-חריפה) מאופיינת בהאטה של תהליכים פסיכומוטוריים, חוסר קשב, אובדן זיכרון, תלונות על שכחה, איטיות, קושי בריכוז וקושי בפתרון בעיות ובקריאה. לעיתים קרובות נצפות אדישות, ירידה בפעילות ספונטנית ונסיגה חברתית. במקרים מסוימים, המחלה עשויה להתבטא בהפרעות רגשיות אטיפיות, פסיכוזות או התקפים. בדיקה סומטית מגלה רעד, פגיעה בתנועות חוזרות ונשנות מהירות ובקואורדינציה, אטקסיה, היפרטוניה שרירית, היפר-רפלקסיה כללית ופגיעה בתפקודי אוקולומוטוריקה. עם התקדמות הדמנציה לאחר מכן, עשויים להתווסף תסמינים נוירולוגיים מוקדיים, הפרעות תנועה - אקסטרה-פירמידליות, היפרקינזיס, הפרעות סטטיות, קואורדינציה תנועהית ומיומנויות פסיכומוטוריות באופן כללי. במהלך תקופת התמונה המפותחת של הדמנציה, ייתכן גם הפרעות רגשיות קשות, הפרעות בדחפים ורגרסיה של התנהגות באופן כללי. עם לוקליזציה דומיננטית של התהליך בקליפת המוח הקדמית, נוצר גרסה של דמנציה עם התנהגות דמוית מוריה (טיפשית).

דמנציה הקשורה לאיידס מאופיינת בהפרעות קוגניטיביות, מוטוריות והתנהגותיות. פגיעה קוגניטיבית מיוצגת על ידי תסמונת דמנציה תת-קורטיקלית עם פגיעה בזיכרון לטווח קצר ולטווח ארוך, האטה בתהליכי חשיבה והחלשת הריכוז. תסמינים מוטוריים כוללים שינויים בהליכה, פגיעה ביציבות היציבה, חולשת הגפיים, אפרקסיה ושינויים בכתב יד. הפרעות ההתנהגות הנפוצות ביותר הן חוסר יציבות רגשית, נטייה לבידוד ואדישות. אצל ילדים, איידס יכול לגרום לתת-התפתחות של המוח, עיכובים התפתחותיים חלקיים, תסמינים נוירולוגיים ופגיעה קוגניטיבית. סעיף זה דן בעיקר בדמנציה הקשורה לאיידס אצל מבוגרים.

בשל היעדר סמנים ביולוגיים של המחלה, אבחנת דמנציה עקב איידס נעשית באמצעות שלילה. סימנים של הפעלת מערכת החיסון, פליוציטוזיס, רמות חלבון מוגברות ונגיף HIV-1 מזוהים בנוזל השדרה. נתוני הדמיה נוירולוגית הם בעלי חשיבות עזר באבחון דמנציה עקב איידס. על פי מחקרים אפידמיולוגיים אירופיים, גורמי סיכון לדמנציה עקב איידס כוללים גיל מתקדם, שימוש לרעה בחומרים תוך ורידיים, הומוסקסואליות או ביסקסואליות אצל גברים ורמות נמוכות של לימפוציטים מסוג CD4. דמנציה עקב איידס מתפתחת בשלב זה או אחר ב-15-20% מחולי האיידס, כאשר מקרים חדשים נרשמים מדי שנה ב-7% מהאנשים שאובחנו כחולי איידס. על פי נתונים מסוימים, שיעור ההישרדות של חולים עם דמנציה עקב איידס נמוך מזה של חולי איידס ללא דמנציה. קצב ההתקדמות והביטויים הקליניים של דמנציה עקב איידס משתנים. חולים עם דמנציה עקב איידס מפתחים לעיתים קרובות הפרעות פסיכיאטריות נלוות ורגישים יותר לתופעות הלוואי של תרופות הנרשמות בדרך כלל למצבים אלה.

אבחון של HIV-דמנציה

בדרך כלל, אבחון דמנציה של HIV דומה לאבחון של סוגים אחרים של דמנציה, למעט גילוי (חיפוש) הגורם למחלה.

לחולים נגועים ב-HIV עם דמנציה לא מטופלת יש פרוגנוזה גרועה (הישרדות ממוצעת היא 6 חודשים) בהשוואה לאלו ללא דמנציה. עם טיפול, הפגיעה הקוגניטיבית מתייצבת ואף ניתן להבחין בשיפור מסוים בבריאות.

אם המטופל אובחן כחולה ב-HIV או שיש שינוי חריף בתפקודים הקוגניטיביים, נדרשים ניקור מותני, CT או MRI כדי לאתר זיהום במערכת העצבים המרכזית. MRI אינפורמטיבי יותר מ-CT, מכיוון שהוא מאפשר לשלול סיבות אחרות הקשורות לנזק למערכת העצבים המרכזית (כולל טוקסופלזמוזיס, לויקואנצפלופתיה רב-מוקדית מתקדמת, לימפומה של המוח). בשלבים המאוחרים של המחלה, ניתן לזהות שינויים המיוצגים על ידי היפר-אינטנסיביות מפושטת של החומר הלבן, ניוון מוחי והתרחבות של מערכת החדרים.

[ 3 ], [ 4 ]

דימות עצבי

טכניקות נוירו-דימות מבניות ותפקודיות עשויות להיות שימושיות באבחון, פרוגנוזה והכוונה לטיפול בדמנציה הקשורה לאיידס. נמצאה התאמה בין חומרת האיידס לבין ניוון הגרעינים הבסיסיים, נגעים בחומר הלבן ואטרופיה מפושטת ב-CT וב-MRI. עם זאת, אין קשר בין נוירו-דימות לשינויים פתולוגיים. PET, SPECT וספקטרוסקופיית תהודה מגנטית (MPQ) רגישות יותר לשינויים בגרעינים הבסיסיים וחושפות ירידה בזרימת הדם המוחית ושינויים מטבוליים בחולים נגועים שאין להם ביטויים קליניים של זיהום. MRS עשוי למלא תפקיד חשוב בניבוי תגובה לתרופות מסוימות בעתיד.

כמו בצורות אחרות של דמנציה, כאשר יש חשד לדמנציה עקב איידס, חשוב לשלול מצבים שעלולים להחמיר את המצב, כגון תפקוד לקוי של בלוטת התריס, חוסר איזון אלקטרוליטים, שינויים בדם וזיהומים אחרים. יש לבחון מחדש את תרופות המטופל, מכיוון שחלק מהתרופות הנרשמות לטיפול באיידס משפיעות לרעה על התפקוד הקוגניטיבי. באיידס, לעיתים קרובות לא ניתן להפסיק תרופות "לא חיוניות", מכיוון שהמטופל חייב ליטול מינונים קבועים של תרופות אנטי-ויראליות ומעכבי פרוטאז כדי להאריך את החיים. רמות נמוכות של ויטמין B12 נמצאות לעיתים קרובות אצל חולי איידס. זיהוי סיבוך זה חשוב, מכיוון שמתן הוויטמין יכול להפחית את חומרת הגירעון הקוגניטיבי.

טיפול בדמנציה של איידס

טיפול בדמנציה הקשורה ל-HIV כרוך במתן תרופות אנטי-ויראליות פעילות ביותר אשר מגדילות את מספר תאי CD4 ⁺ ומשפרות את התפקוד הקוגניטיבי אצל החולים. טיפול תחזוקתי בדמנציה הקשורה ל-HIV דומה לזה המשמש לסוגים אחרים של דמנציה.

על פי הספרות, התרופה האנטי-ויראלית זידובודין יעילה בדמנציה עקב איידס. מחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בן 16 שבועות, שנערך בחולים עם דמנציה עקב איידס, הראה את היתרון של זידובודין במינון של 2000 מ"ג/יום על פני פלצבו, והשפעת התרופה נשמרה עם שימוש נוסף בתרופה למשך 16 שבועות. זידובודין נחשבת כיום לתרופה המועדפת בחולי איידס (עם או בלי דמנציה), מכיוון שבמינונים גבוהים היא יכולה לעכב את התפתחות הדמנציה עקב איידס ב-6-12 חודשים. עם זאת, השימוש במינונים גבוהים של זידובודין אצל חלק מהחולים אינו אפשרי עקב הופעת תופעות לוואי שאינן נסבלות היטב.

בדמנציה של איידס, הוכחה יעילותו של שילוב של זידובודין ודידנוזין, הן במתן עוקב והן במתן סימולטני. מחקר אקראי אך פתוח ציין שיפור בזיכרון ובקשב עם שני משטרי התרופות למשך 12 שבועות. השיפור היה בולט יותר בחולים עם פגיעה קוגניטיבית בתחילת המחקר. בנוסף לזידודובדין ודידנוזין, קיימים כיום מעכבי רוורס טרנסקריפטאז נוספים: למיבודין, סטבודין, זלציטאבין. בשנים האחרונות הודגמה יכולתו של שילוב של זידובודין עם מעכבי פרוטאז (בעיקר נביראפין) להפחית את הסיכון לפתח דמנציה של איידס ולשפר את התפקודים הקוגניטיביים.

טיפולים ניסיוניים לדמנציה של איידס

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אטוורדין

מעכב רוורס טרנסקריפטאז שאינו נוקלאוזידי, נבדק במחקר פתוח ב-10 חולים שהיו עמידים או נסבלים בצורה גרועה לדידנוזין וזידובודין. התרופה ניתנה במינון של 1800 מ"ג/יום ב-2 מנות מחולקות למשך 12 שבועות. מתוך חמשת החולים שהשלימו את המחקר, ארבעה הראו שיפור בבדיקות נוירופסיכולוגיות או SPECT. התרופה נסבלה היטב. ניסויים נוספים של התרופה נמצאים בעיצומם.

[ 9 ]

פנטוקסיפילן

מפחית את פעילות גורם נמק הגידול אלפא (TNF-α) ועשוי להיות שימושי באיידס או דמנציה של איידס, אך לא נערכו ניסויים מבוקרים.

אנטגוניסטים לקולטן NMDA

ממנטין היא תרופה הדומה במבנה שלה לאמנטדין, וכמוה, היא אנטגוניסט לקולטן NMDA. הוכח שלממנטין יש השפעה ציטופוטוקטיבית על תרבית של נוירונים קורטיקליים נגועים בחלבון המעטפת HIV-1 gp 120. ניסויים של התרופה על חיות מעבדה ובני אדם הם הכרחיים. ניטרוגליצרין מסוגל גם להגן על נוירונים מפני גירוי יתר של קולטן NMDA, אך לא נערכו ניסויים מבוקרים של התרופה לאפקט זה.

פפטיד T

פפטיד T הוא אוקטפפטיד הנבדק בדמנציה הקשורה לאיידס. מטופל אחד שטופל בפפטיד T במשך 12 שבועות הראה שינויים חיוביים בסריקת PET עם פלואורודאוקסיגלוקוז, דבר המצביע גם על התפקיד החשוב שעשוי למלא הדמיה תפקודית עצבית בהערכת השפעות תרופות בדמנציה הקשורה לאיידס. ניסויים קליניים של פפטיד T נמשכים.

נימודיפין

חוסם תעלות סידן החודר את מחסום הדם-מוח. נימודיפין נחשב כמפחית נזק נוירוני על ידי הפחתת התגובה לגירוי גלוטמט של קולטני NMDA, אך לא נערכו ניסויים קליניים של התרופה בדמנציה של איידס.

סלגילין

מעכב MAO-B אשר, על פי מספר מחקרים, עשוי להיות בעל השפעה נוירו-פרוטקטיבית בדמנציה הקשורה לאיידס בשל פעילותו נוגדת החמצון.

ORS14117

נוגד חמצון ליפופילי הקושר רדיקלים של אניונים מסוג סופראוקסיד. מחקר כפול סמיות, אקראי ומבוקר מצא כי במינון של 240 מ"ג/יום, התרופה נסבלה על ידי חולי דמנציה עקב איידס כמו גם פלצבו (קונסורציום דבא לדמנציה של HIV והפרעות קוגניטיביות קשורות, 1997).

טיפול בהפרעות התנהגות

דמנציה של איידס מלווה לעיתים קרובות בהפרעות רגשיות (דיכאון, מאניה או שילוב של שניהם), כמו גם חרדה, אדישות, אנרגיה, דמורליזציה, פסיכוזה, נדודי שינה והפרעות שינה וערות אחרות, ונדודים. הגישה לטיפול בהפרעות אלו כוללת שימוש באמצעים תרופתיים ולא תרופתיים לאחר בדיקה יסודית ושלילת מצבים נלווים שיכולים לגרום להן. עקרונות הטיפול בביטויים לא קוגניטיביים של דמנציה של איידס זהים לאלו של מחלת אלצהיימר.