טיפול פוטודינמי לסרטן

בשנים האחרונות, בטיפול במחלות אונקולוגיות, ניתנה תשומת לב גוברת לפיתוח שיטות כגון טיפול פוטודינמי בסרטן. מהות השיטה טמונה בהצטברות סלקטיבית של פוטוסנסיטייזר לאחר מתן תוך ורידי או מקומי, ולאחר מכן הקרנה של הגידול באמצעות מקור אור לייזר או שאינו לייזר באורך גל התואם לספקטרום הקליטה של הרגישות. בנוכחות חמצן מומס ברקמות, מתרחשת תגובה פוטוכימית עם יצירת חמצן סינגלטי, אשר פוגע בקרומים ובאברונים של תאי הגידול וגורם למותם.

טיפול פוטודינמי בסרטן, בנוסף להשפעה הפוטוטוקסית הישירה על תאי הגידול, משבש גם את אספקת הדם לרקמת הגידול עקב נזק לאנדותל של כלי הדם באזור החשיפה לאור, תגובות ציטוקינים הנגרמות על ידי גירוי ייצור גורם נמק הגידול, הפעלת מקרופאגים, לויקוציטים ולימפוציטים.

לטיפול פוטודינמי בסרטן יש יתרון על פני שיטות טיפול מסורתיות בשל השמדתו הסלקטיבית של גידולים ממאירים, האפשרות לבצע מספר טיפולים, היעדר תגובות רעילות, השפעות מדכאות חיסון, סיבוכים מקומיים ומערכתיים, והאפשרות לבצע טיפול על בסיס אמבולטורי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

כיצד מתבצע טיפול פוטודינמי לסרטן?

טיפול פוטודינמי בסרטן מתבצע באמצעות רגישות, אשר בנוסף ליעילות גבוהה, יש להם גם מאפיינים נוספים: טווח ספקטרלי מתאים ומקדם ספיגה גבוה של הרגישות, תכונות פלואורסצנטיות, יציבות פוטואלקטרית להשפעות הקרינה המשמשת לביצוע שיטת טיפול כזו כמו טיפול פוטודינמי בסרטן.

בחירת הטווח הספקטרלי קשורה לעומק ההשפעה הטיפולית על הגידול. את עומק ההשפעה הגדול ביותר ניתן לספק רגישות (sensitizers) עם אורך גל ספקטרלי מקסימלי העולה על 770 ננומטר. תכונות הפלואורסצנציה של הרגישות ממלאות תפקיד חשוב בפיתוח טקטיקות טיפול, בהערכת הפיזור הביולוגי של התרופה ובמעקב אחר התוצאות.

ניתן לנסח את הדרישות העיקריות עבור פוטוסנסיטייזרים כדלקמן:

• סלקטיביות גבוהה לתאי סרטן ושמירה חלשה ברקמות תקינות;
• רעילות נמוכה וסילוק קל מהגוף;
• הצטברות חלשה בעור;
• יציבות במהלך אחסון ומתן לגוף;
• הארה טובה לאבחון אמין של גידולים;
• תפוקה קוונטית גבוהה של מצב טריפלט עם אנרגיה של לפחות 94 קילו-ג'אול/מול;
• מקסימום בליעה עזה באזור של 660 - 900 ננומטר.

תרופות פוטו-סנסיטייזר מדור ראשון השייכים לקבוצת ההמטופורפירינים (פוטופרין-1, פוטופרין-2, פוטוהם וכו') הן התרופות הנפוצות ביותר לטיפול PDT באונקולוגיה. בפרקטיקה הרפואית, נגזרות המטופורפירין הנקראות פוטופרין בארה"ב ובקנדה, פוטוסן בגרמניה, NrD בסין ופוטוהם ברוסיה נמצאות בשימוש נרחב ברחבי העולם.

טיפול פוטודינמי בסרטן יעיל בשימוש בתרופות אלו בצורות הנוזולוגיות הבאות: גידול ממאיר חסימתי של הוושט, גידולי שלפוחית השתן, שלבים מוקדמים של גידול ריאה, ושט בארט. תוצאות משביעות רצון דווחו בטיפול בשלבים מוקדמים של גידולים ממאירים באזור הראש והצוואר, בפרט, הגרון, חללי הפה והאף, והאף והלוע. עם זאת, לפוטופרין יש גם מספר חסרונות: המרה לא יעילה של אנרגיית אור למוצרים ציטוטוקסיים; סלקטיביות לא מספקת של הצטברות בגידולים; אור באורך הגל הנדרש אינו חודר עמוק מאוד לרקמות (מקסימום 1 ס"מ); בדרך כלל נצפית רגישות לאור עורית, שיכולה להימשך מספר שבועות.

ברוסיה פותח הסנסיטייזר הביתי הראשון, Photohem, שעבר ניסויים קליניים בין השנים 1992 ו-1995 ואושר לשימוש רפואי בשנת 1996.

ניסיונות לעקוף את הבעיות שעלו בעת השימוש בפוטופרין הובילו לפיתוח ולמחקר של חומרים פוטוסנסיטייזרים מהדור השני והשלישי.

אחד מנציגי הדור השני של חומרים הפוטוסנסיטייזרים הם פתאלוציאנינים - פורפירינים סינתטיים בעלי טווח ספיגה בטווח של 670 - 700 ננומטר. הם יכולים ליצור תרכובות כלאט עם מתכות רבות, בעיקר עם אלומיניום ואבץ, ומתכות דיאמגנטיות אלו מגבירות את הפוטוטוקסיות.

בשל מקדם ההכחדה הגבוה מאוד בספקטרום האדום, פתלוציאנינים נראים כרגישים לאור מבטיחים ביותר, אך חסרונות משמעותיים בשימוש בהם הם תקופה ארוכה של פוטוטוקסיות עורית (עד 6 - 9 חודשים), הצורך להקפיד על משטר האור, נוכחות של רעילות מסוימת, כמו גם סיבוכים ארוכי טווח לאחר הטיפול.

בשנת 1994 החלו ניסויים קליניים של התרופה פוטוסנס-אלומיניום-סולפופתלוציאנין, שפותחה על ידי צוות מחברים בראשות חבר האקדמיה הרוסית למדעים (RAS) ג.נ. וורוז'צוב. זה היה השימוש הראשון בפתלוציאנינים בטיפול כגון טיפול פוטודינמי בסרטן.

נציגים של הדור השני של רגישות הם גם כלורינים ורגישות דמויי כלורין. מבחינה מבנית, כלורין הוא פורפירין, אך יש לו קשר כפול אחד פחות. זה מוביל לספיגה גדולה משמעותית באורכי גל המוסטים יותר לתוך הספקטרום האדום בהשוואה לפורפירינים, מה שמגדיל במידה מסוימת את עומק חדירת האור לרקמה.

טיפול פוטודינמי בסרטן מתבצע באמצעות מספר כלורינים. נגזרותיהם כוללות פוטו-לון רגישות חדש. הוא מכיל קומפלקס של מלחי טריסודיום של כלורין E-6 ונגזרותיו עם פוליווינילפירולידון רפואי בעל מולקולות נמוכות. פוטו-לון מצטבר באופן סלקטיבי בגידולים ממאירים, וכאשר הוא נחשף מקומית לאור מונוכרומטי באורך גל של 666-670 ננומטר, הוא מספק אפקט פוטוספסיביליזציה, מה שמוביל נזק לרקמת הגידול.

Photolon הוא גם כלי אבחון אינפורמטיבי ביותר למחקר ספקטרופלואורסצנציה.

בקטריוכלורופיליד סרין הוא רגישות מדור שלישי, אחד הרגישות הבודדות הידועות במים עם אורך גל פעולה העולה על 770 ננומטר. בקטריוכלורופיליד סרין מספק תפוקה קוונטית גבוהה מספיק של חמצן סינגלטי ובעל תפוקה קוונטית מקובלת של פלואורסצנציה בטווח האינפרא אדום הקרוב. באמצעות חומר זה, בוצע טיפול פוטודינמי מוצלח במלנומה ובמספר גידולים אחרים על חיות ניסוי.

מהם הסיבוכים של טיפול פוטודינמי לסרטן?

טיפול פוטודינמי בסרטן מסתבך לעיתים קרובות על ידי פוטודרמטוזות. התפתחותן נגרמת על ידי הצטברות של חומר רגישות לפוטוס (בנוסף לגידול) בעור, מה שמוביל לתגובה פתולוגית תחת השפעת אור יום. לכן, מטופלים לאחר טיפול PDT חייבים לדבוק במשטר האור (משקפי מגן, ביגוד המגן על חלקים פתוחים בגוף). משך משטר האור תלוי בסוג התרפיה. בעת שימוש בתרפיה מדור ראשון של רגישות לפוטוס (נגזרות המטופורפירין), תקופה זו יכולה להימשך עד חודש, בעת שימוש בתרפיה מדור שני של פתאלוציאנינים - עד שישה חודשים, כלור - עד מספר ימים.

בנוסף לעור ולריריות, החומר המרגיש יכול להצטבר באיברים בעלי פעילות מטבולית גבוהה, בפרט בכליות ובכבד, תוך פגיעה ביכולת התפקודית של איברים אלה. ניתן לפתור בעיה זו באמצעות שימוש בשיטה מקומית (תוך-רקמית) של החדרת החומר המרגיש לרקמת הגידול. זה מבטל את הצטברות התרופה באיברים בעלי פעילות מטבולית גבוהה, מאפשר להגדיל את ריכוז החומר המרגיש ומשחרר את המטופלים מהצורך לציית למשטר האור. עם מתן מקומי של החומר המרגיש, צריכת התרופה ועלות הטיפול מופחתות.

סיכויי יישום

כיום, טיפול פוטודינמי בסרטן נמצא בשימוש נרחב בפרקטיקה האונקולוגית. בספרות המדעית דווח על שימוש בטיפול פוטודינמי בסרטן עבור מחלת בארט ותהליכים טרום סרטניים אחרים ברירית מערכת העיכול. על פי מחקרים אנדוסקופיים, לא נצפו שינויים שיוריים ברירית וברקמות הבסיסיות בכל החולים עם דיספלזיה אפיתליאלית של רירית הוושט ומחלת בארט לאחר טיפול PDT. אבלציה מלאה של הגידול בכל החולים שקיבלו PDT נצפתה, כאשר צמיחת הגידול מוגבלת לרירית הקיבה. יחד עם זאת, טיפול יעיל בגידולים שטחיים באמצעות PDT אפשר אופטימיזציה של טכנולוגיית הלייזר לטיפול פליאטיבי בתהליכים חסימתיים בוושט, בדרכי המרה ובפתולוגיה של המעי הגס, וכן התקנת סטנט לאחר מכן בקטגוריית חולים זו.

הספרות המדעית מתארת תוצאות חיוביות לאחר טיפול PDT באמצעות חומר הפוטוסנסיטייזר החדש פוטודיזין. בגידולי ריאות, טיפול פוטודינמי בסרטן יכול להפוך לשיטת הבחירה במקרה של נזק דו-צדדי לעץ הסימפונות במקרים בהם ניתוח בריאה הנגדית אינו אפשרי. נערכים מחקרים על השימוש ב-PDT בגידולים ממאירים של העור, הרקמות הרכות, מערכת העיכול, גרורות של גידולים ממאירים של בלוטת החלב וכו'. תוצאות מעודדות התקבלו משימוש תוך ניתוחי ב-PDT עבור גידולים של חלל הבטן.

מאחר שנמצאה עלייה באפופטוזיס של תאים שעברו טרנספורמציה במהלך PDT בשילוב עם היפרתרמיה, היפרגליקמיה, ביו-תרפיה או כימותרפיה, נראה כי שימוש רחב יותר בגישות משולבות כאלה באונקולוגיה קלינית מוצדק.

טיפול פוטודינמי בסרטן יכול להיות שיטת הבחירה בטיפול בחולים עם פתולוגיה נלווית חמורה, אי-יכולת כריתה תפקודית של גידולים עם נגעים מרובים, חוסר יעילות של טיפול בשיטות מסורתיות והתערבויות פליאטיביות.

שיפור טכנולוגיית הלייזר הרפואית באמצעות פיתוח של חומרים חדשים לרגישות לאור ואמצעים להובלת שטפי אור, אופטימיזציה של שיטות ישפרו את תוצאות טיפול ה-PDT של גידולים במקומות שונים.