תופעות לוואי של חומרי ניגוד

השימוש בחומרי ניגוד רדיואקטיביים מהווה את הסכנה הגדולה ביותר לחולים עקב התדירות הגבוהה וחומרת הסיבוכים. ההשפעות המזיקות של חומרי ניגוד רדיואקטיביים מסיסים במים (RCAs) המשמשים לאורוגרפיה הפרשה, CT כלייתי, AG ואנגיוגרפיה CT, כמו גם למחקרים אחרים של הכליות ודרכי השתן, קשורות להשפעה הכימוטקטית של יוד וקבוצות קרבוקסיל על תאים; עם רעילות אוסמוטית וחוסר איזון יוני מקומי המתרחשים בלומן כלי הדם עם מתן בולוס של חומרי ניגוד רדיואקטיביים יוניים. תופעת הרעילות האוסמוטית מורכבת מעלייה מרובה בלחץ האוסמוטי באתר מתן התרופה, הגורמת להתייבשות ולנזק לתאי אנדותל ותאי דם. כתוצאה מכך, אריתרוציטים מאבדים את גמישותם ויכולתם לשנות צורה בעת התנועה דרך הנימים, נצפה חוסר איזון בין היווצרות האנדותלין וגורם הרפיה אנדותליאלי (NO), מופעל ייצור של מולקולות פעילות ביולוגית אחרות, מושפעת ויסות טונוס כלי הדם ומיקרו-מחזור הדם, ומתרחשת פקקת.

הרעילות של חומרי ניגוד רנטגן נקבעת על ידי מבנה המולקולה שלהם ויכולתה להתפרק ליונים בתמיסה מימית. עד לאחרונה, נעשה שימוש רק בחומרי ניגוד רנטגן יוניים או מתפרקים (אורוגרפין, ורוגרפין וכו'), המורכבים ממלחים המתפרקים לקטיונים ואניונים. הם מאופיינים באוסמולריות גבוהה (פי 5 מזו של פלזמת הדם), ולכן הם נקראים גם חומרי ניגוד אוסמולריים גבוהים ויכולים לגרום לחוסר איזון יונים מקומי. בעת השימוש בהם, מתפתחות לעיתים קרובות תופעות לוואי, כולל החמורות ביותר. חומרי ניגוד רנטגן לא יוניים או לא מתפרקים, בעלי אוסמולריות נמוכה (יוהקסול, יופרומיד, יודיקסנול) בטוחים יותר. הם אינם מתפרקים ליונים, מאופיינים ביחס גבוה יותר של מספר אטומי היוד למספר חלקיקי התרופה ביחידת נפח של תמיסה (כלומר, ניגודיות טובה מסופקת בלחץ אוסמוטי נמוך יותר), אטומי היוד מוגנים על ידי קבוצות הידרוקסיל, מה שמפחית את הכימוטוקסיות. יחד עם זאת, עלותם של חומרי ניגוד רדיולוגי בעלי אוסמולריות נמוכה גבוהה פי כמה מאלה בעלי אוסמולריות גבוהה. בנוסף, חומרי ניגוד רדיולוגי מחולקים לפי המבנה שלהם למונומריים ודימריים, בהתאם למספר טבעות הבנזן עם אטומי יוד מובנים. בעת שימוש בתרופות דימריות המכילות שישה במקום שלושה אטומי יוד במולקולה אחת, נדרשת מינון קטן יותר של התרופה, שבגללו מופחתת האוסמוטוקסיות. על פי מנגנון ההתפתחות, תופעות הלוואי מחולקות ל:

• אנפילקטואיד, או בלתי צפוי (הלם אנפילקטי, בצקת קווינקה, אורטיקריה, ברונכוספזם, לחץ דם נמוך);
• רעילות ישירה (רעילות כלייתית, רעילות עצבית, רעילות ללב וכו');
• מקומי (פלביטיס, נמק של רקמות רכות באתר ההזרקה).

תגובות אנפילקטואידיות, או בלתי צפויות, לחומר ניגוד המכיל יוד נקראות כך משום שהסיבה והמנגנון המדויק של התפתחותן אינם ידועים, אם כי מצבים מסוימים מגבירים את הסיכון להן. אין קשר ברור בין חומרתן לבין מינון התרופה הניתנת. הפעלת הפרשת סרוטונין והיסטמין משחקת תפקיד מסוים. ההבדל בין תגובות אנפילקטואידיות לאנפילקסיס אמיתי אינו משמעותי בפועל, מכיוון שהתסמינים ואמצעי הטיפול עבורן זהים.

לפי חומרת התופעות, תופעות הלוואי מחולקות לקלות (שאינן דורשות התערבות), בינוניות (דורשות טיפול אך אינן מסכנות חיים) וקשות (מסכנות חיים או המובילות לנכות).

תופעות לוואי קלות כוללות תחושות של חום, יובש בפה, בחילות, קוצר נשימה, כאב ראש וסחרחורת קלה. הן אינן דורשות טיפול, אך עשויות להיות מבשרות לתופעות לוואי חמורות יותר. אם הן מתרחשות לפני מתן חומר הניגוד, יש להפסיקו. מבלי להוציא את המחט מהוריד, יש להמשיך לעקוב אחר המטופל ולהכין תרופות למקרה של סיבוכים חמורים יותר.

אם מתפתחות תופעות לוואי מתונות (בחילות קשות, הקאות, דלקת רינו-קונג'ונקטיביטיס, צמרמורות, גירוד, אורטיקריה, בצקת קווינקה), ניתנת נוגדן - נתרן תיוסולפט (10-30 מ"ל של תמיסה 30% דרך הווריד), אדרנלין (0.5-1.0 מ"ל של תמיסה 0.1% דרך הווריד), אנטי-היסטמינים - דיפנהידרמין (1-5.0 מ"ל של תמיסה 1% דרך הווריד), כלורופירמין (1-2.0 מ"ל של תמיסה 2% דרך הווריד), פרדניזולון (30-90 מ"ג דרך הווריד בתמיסת גלוקוז). במקרה של טכיקרדיה, ירידה בלחץ הדם והופעת חיוורון, ניתן אדרנלין נוסף (0.5-1.0 מ"ל דרך הווריד), ומתחילים שאיפת חמצן בנפח של 2-6 ליטר/דקה. כאשר מופיעים סימני ברונכוספזם, נרשמים מרחיבי ברונכודילטים בצורת שאיפות.

אם מתפתחת תגובה אנפילקטואידית חמורה או הלם אנפילקטי אמיתי (חיוורון, ירידה חדה בלחץ הדם, קריסה, טכיקרדיה, מצב אסתמטי, עוויתות), יש צורך לקרוא למכשיר החייאה, להתקין מערכת עירוי תוך ורידית ולהתחיל בשאיפת חמצן בקצב של 2-6 ליטר/דקה. ניתנים דרך הווריד נתרן תיוסולפט (10-30 מ"ל של תמיסה 30%), אדרנלין 0.5-1.0 מ"ל של תמיסה 0.1%, כלורופירמין 1-2.0 מ"ל של תמיסה 2% או דיפנהידרמין 1-2.0 מ"ל של תמיסה 1%, הידרוקורטיזון 250 מ"ג בתמיסת נתרן כלורי איזוטונית. במידת הצורך, מכשיר החייאה מבצע אינטובציה ואוורור מלאכותי של הריאות.

התפתחות סיבוך חמור כמו אי ספיקת לב חריפה עלולה להיגרם כתוצאה מהפרעה בוויסות הלב (היפר-אקטיבציה של ההשפעה הפרה-סימפתטית, המובילה לברדיקרדיה בולטת וירידה בתפוקת הלב), נזק לשריר הלב עקב איסכמיה שלו והשפעה רעילה ישירה של חומר הניגוד עם התפתחות הפרעות קצב וירידה בתפקוד השאיבה של הלב, עלייה חדה בעומס לאחר המחזור הדם במעגלים הגדולים והקטנים עקב התכווצות כלי דם והפרעות מיקרו-סירקולציה. במקרה של תת לחץ דם הנובע מתגובת כלי דם וואגלית ומקושר, בניגוד להתת לחץ דם אנפילקטואידי, עם ברדיקרדיה בולטת, בנוסף למתן תוך ורידי של תמיסת נתרן כלורי איזוטונית, משתמשים באטרופין (0.5-1.0 מ"ג תוך ורידי). באי ספיקת חדר שמאל חריפה, מנוהלים תוך ורידיים של חומרים אינוטרופיים (דופמין, 5-20 מק"ג/ק"ג/דקה). עבור לחץ דם תקין או גבוה, ניטרוגליצרין (0.4 מ"ג תת-לשוני כל 5 דקות או 10-100 מק"ג/דקה) ונתרן ניטרופרוסיד (0.1-5 מק"ג/ק"ג/דקה) משמשים להפחתת עומס לאחר הזרקה.

הערה! היסטוריה של תגובות שליליות לחומרי ניגוד מהווה התווית נגד מוחלטת לשימוש חוזר בהם.

גורמי סיכון לסיבוכים בעת שימוש בחומרי ניגוד המכילים יוד:

• תגובות אלרגיות קודמות לתרופות;
• היסטוריה של אלרגיות;
• אסתמה של הסימפונות;
• מחלות לב וריאה קשות;
• התייבשות;
• אי ספיקת כליות כרונית;
• גיל זקן וסנילי.

מניעת סיבוכים כרוכה באיסוף קפדני של אנמנזה ובדיקה לפני המחקר על ידי הרופא המטפל על מנת לזהות גורמי סיכון. אם לפחות אחד מהם קיים, ובמיוחד אם הם משולבים, נדרשת הערכה יסודית וקפדנית של יחס התועלת/סיכון הפוטנציאלי של המחקר המתוכנן. יש לבצע זאת רק אם תוצאותיה יכולות להשפיע על טקטיקות הטיפול ובכך לשפר את הפרוגנוזה ואיכות חייו של המטופל. אמצעי המניעה החשוב ביותר הוא שימוש בחומרי ניגוד בעלי אוסמולר נמוך (לא יוניים), לפחות בחולים בסיכון. על פי מחקרים רבים, שכיחות תופעות הלוואי בעת שימוש בחומרי ניגוד בעלי אוסמולר גבוה היא 5-12%, אוסמולר נמוך - 1-3%. במקרה של תגובה, ניתן סיוע בחדר האבחון, שם יש להגיש את סט התרופות הדרוש. מרכזים מסוימים אימצו מתן תרופות מקדימה עם פרדניזולון לחולים בסיכון על מנת למנוע תגובות אנפילקטואידיות (50 מ"ג דרך הפה 13; 5 ושעה לפני מתן חומר הניגוד). עם זאת, אין ראיות משכנעות לכך שאמצעי מניעה זה מפחית משמעותית את הסיכון לסיבוכים, ולכן יש לראות את השימוש הנרחב בו כבלתי מוצדק מספיק.

נפרוטוקסיות של RCS דורשת התייחסות מיוחדת. היא מורכבת מהשפעה רעילה ישירה של התרופה על האפיתל של צינוריות הכליה ועל האנדותל הכלייתי, כמו גם רעילות אוסמוטית. תפקוד לקוי חמור של האנדותל מתרחש עם ייצור מוגבר של חומרים מדכאים ומרחיבי כלי דם אנדותלין, וזופרסין, פרוסטגלנדין E2 _, גורם הרפיה אנדותלי (NO), פפטיד נטריורטי פרוזדורי; עם זאת, יש דלדול מוקדם יותר של מערכת הדיכאונית עם דומיננטיות של התכווצות כלי דם. כתוצאה מכך, כמו גם עלייה בצמיגות הדם והידרדרות של המיקרו-סירקולציה, נפגעת הפרפוזיה של גלומרולות, מתפתחות איסכמיה והיפוקסיה של הטובולואינטרסטיטיום. בתנאים של היפוקסיה ועומס אוסמוטי מוגבר של תאי האפיתל של צינוריות הכליה, מתרחש מותם. אחד הגורמים לנזק לאפיתל הצינורי הכלייתי הוא הפעלת חמצון שומנים ויצירת רדיקלים חופשיים. שברי תאים הרוסים יוצרים גלילי חלבון ויכולים לגרום לחסימה של צינוריות הכליה. מבחינה קלינית, נזק לכליות מתבטא בחלבון בשתן ובתפקוד כלייתי לקוי - מהיפרקריאטינמיה הפיכה ועד לאי ספיקת כליות חריפה חמורה, שיכולה להופיע גם עם וגם בלי אוליגוריה. הפרוגנוזה להתפתחות אי ספיקת כליות חריפה בתגובה להכנסת חומרי ניגוד רדיולוגיים היא חמורה. לכל חולה שלישי עם אי ספיקת כליות חריפה אוליגורית יש ירידה בלתי הפיכה בתפקוד הכליות, כאשר מחציתם זקוקים להמודיאליזה מתמדת. בהיעדר אוליגוריה, מתפתחת אי ספיקת כליות כרונית בכל חולה רביעי, וכל שליש מהם זקוק להמודיאליזה מתמדת.

גורמי הסיכון המוכחים לאי ספיקת כליות חריפה בעת שימוש בחומרי ניגוד רדיואקטיביים חופפים במידה רבה לגורמי הסיכון לסיבוכים חוץ-כלייתיים. אלה כוללים:

• אי ספיקת כליות כרונית;
• נפרופתיה סוכרתית;
• אי ספיקת לב חמורה;
• התייבשות והיפוטנסיה;
• מינון גבוה ותדירות של מתן חוזר של חומרי ניגוד רדיואקטיביים.

באוכלוסייה הכללית, רעילות כלייתית של חומר ניגוד רדיולוגי, המוגדרת כעלייה בקריאטינין בסרום של יותר מ-0.5 מ"ג/ד"ל או יותר מ-50% מתחילת הטיפול, מתרחשת ב-2-7% מהמקרים; בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי (קריאטינין בסרום יותר מ-1.5 מ"ג/ד"ל) או גורמי סיכון מוכחים אחרים, היא מתרחשת ב-10-35% מהמקרים. בנוסף, יש לקחת בחשבון גורמי סיכון אפשריים לפגיעה בתפקוד הכלייתי כמו יתר לחץ דם עורקי, טרשת עורקים נרחבת, תפקוד כבד לקוי והיפר-אוריקמיה. לא הוכחה השפעה שלילית של מיאלומה נפוצה וסוכרת ללא פגיעה בכליות על הסיכון לרעילות כלייתית.

מניעת אי ספיקת כליות חריפה בעת שימוש ב-RCS כוללת:

• תוך התחשבות בגורמי סיכון והתוויות נגד;
• ביצוע מחקרים עם RCS בחולים הכלולים בקבוצת הסיכון רק במקרים בהם תוצאותיהם יכולות להשפיע באופן משמעותי על הפרוגנוזה;
• שימוש בתרופות בטוחות יותר בעלות אוסמולריות נמוכה;
• שימוש במינונים המינימליים האפשריים;
• הידרציה של המטופלים [1.5 מ"ל/ק"ג שעה)] במשך 12 שעות לפני ואחרי המחקר;
• נורמליזציה של לחץ הדם.

מבין המרשמים הרפואיים המוצעים למניעת אי ספיקת כליות חריפה בעת שימוש בחומרי ניגוד רדיואקטיביים, רק הידרציה משפרת באופן אמין את הפרוגנוזה של החולים. יעילותן של שיטות אחרות המבוססות על מחקרים קליניים פרוספקטיביים מוטלת בספק (מרשם דופמין, מניטול, אנטגוניסטים לסידן) או אינה מוכחת כראוי (מרשם אצטילציסטאין).

ב-MRI, תרופות המכילות את המתכת הנדירה גדוליניום, אשר לאטומים שלה תכונות מגנטיות מיוחדות, משמשות למטרות ניגוד. הרעילות של תרופות גדוליניום נמוכה משמעותית (פי 10 או יותר בהשוואה ל-RCS המכיל יוד) בשל העובדה שהאטומים שלה מוקפים בקומפלקסים כלאטיים של חומצה דיאתילןטריאמידפנטאצטית. עם זאת, תוארו תופעות לוואי אנפילקטואידיות חמורות הדומות לתופעות הלוואי של RCS המכיל יוד, כמו גם מקרים של אי ספיקת כליות חריפה, בעת השימוש בו. לטקטיקות הטיפול בסיבוכים אלה אין הבדלים מהותיים בהשוואה לסיבוכים של חומרי ניגוד רדיואקטיביים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]