תסמינים של ליקויים חיסוניים משולבים של תאי T ו-B

בבני אדם, חוסר חיסוני משולב חמור תואר לראשונה בשנת 1950 בשוויץ, אצל מספר תינוקות עם לימפופניה שמתו מזיהומים במהלך שנת חייהם הראשונה. זו הסיבה שהביטוי "SCID מסוג שוויצרי" נתקל בספרות במשך שנים רבות. בשנים שלאחר מכן, התגלה כי חוסר חיסוני משולב חמור כולל תסמונות רבות בעלות מקורות גנטיים שונים וסוגי תורשה שונים (X-קשור ב-46% מהמקרים ואוטוזומלי רצסיבי ב-54%). שיעור השכיחות הכולל של SCID הוא 1:50,000 יילודים. נכון לעכשיו, ידוע המקור הגנטי של כ-15 צורות של SCID, אשר, בהתבסס על הבדלים בפנוטיפ החיסוני, ניתנים לחלוקה ל-5 קבוצות: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- ו-TB-NK-.

הביטויים הקליניים העיקריים של חוסר חיסוני משולב חמור אינם תלויים כמעט לחלוטין בפגם הגנטי. חולים עם SCID מאופיינים בהופעה מוקדמת, בשבועות ובחודשים הראשונים לחיים, של ביטויים קליניים של המחלה בצורה של היפופלזיה של רקמת הלימפה, שלשולים מתמשכים, ספיגה לקויה, זיהומי עור וריריות, ונזק מתקדם לדרכי הנשימה. הגורמים לזיהומים הם חיידקים, וירוסים, פטריות, מיקרואורגניזמים אופורטוניסטיים (בעיקר Pneumocyctis carini). זיהום ציטומגלווירוס מתרחש בצורה של דלקת ריאות אינטרסטיציאלית, דלקת כבד, אנטרו-וירוסים ואדנווירוס הגורמים למנינגואנצפליטיס. קנדידה של הריריות והעור, אוניקומיקוזה שכיחים מאוד. התפתחות של זיהום BCG אזורי ו/או כללי לאחר חיסון אופיינית. על רקע זיהומים חמורים, נצפה פיגור בהתפתחות הפיזית והמוטורית. יש לזכור שגם בנוכחות חוסר חיסוני משולב חמור, תינוקות אינם מפתחים מיד את כל התסמינים הנ"ל, ובמשך 2-3 חודשים הם יכולים לגדול ולהתפתח כמעט כרגיל, במיוחד אם לא בוצע חיסון BCG. העברה טרנספלנטרית של לימפוציטים אימהיים יכולה לגרום לתסמינים של מחלת שתל נגד מאכסן (GVHD), במקרה זה הנקראת GVHD אימהי-עוברי. היא מתבטאת בעיקר בצורה של פריחה אדמנתית או פפולרית עורית ונזק לכבד.

בדיקות מעבדה ברוב המקרים מגלות לימפופניה חמורה, היפוגמגלובולינמיה וירידה בפעילות השגשוג של לימפוציטים. ספירת לימפוציטים כמעט תקינה עשויה להיות תוצאה של העברה טרנספלנצנטלית של לימפוציטים מהאם. כפי שצוין לעיל, לימפוציטים מסוג T מופחתים משמעותית בכל צורות הכשל החיסוני המשולב החמור, אך מספרם ותפקודיהם של לימפוציטים מסוג B ותאי NK תלויים בפגם הגנטי העומד בבסיס SCID. במקרים נדירים, נצפים ריכוזי אימונוגלובולינים תקינים, אך הספציפיות הלא מספקת שלהם מובילה לחוסר יעילות מוחלט של הקשר ההומורי. להלן, נבחן כמה מאפיינים של הפתוגנזה של צורות שונות של כשל חיסוני משולב חמור.

מאפיינים גנטיים מולקולריים של צורות שונות של כשל חיסוני משולב חמור

T- B- NK- TKIN

• דיסגנזה רשתית

דיסגנזה רשתית היא צורה נדירה של כשל חיסוני משולב חמור, המאופיין בהבשלה לקויה של תוצרי לימפה ומיאלואידים בשלבים מוקדמים של התפתחות במוח העצם. ההנחה היא שמדובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, אך בשל נדירות המחלה, היא לא הוכחה. הבסיס הגנטי המולקולרי של המחלה אינו ידוע. המחלה מאופיינת בלימפופניה חמורה, גרנולוציטופניה, טרומבוציטופניה וזיהומים חמורים המובילים למוות מוקדם של חולים.

T- B+ NK- TKIN

• חוסר חיסוני משולב חמור הקשור ל-X

SCID מקושר ל-X, או חסר בשרשרת g, הוא הצורה הנפוצה ביותר (יותר מ-50% מכלל צורות הכשל החיסוני המשולב החמור). הוא מתפתח כתוצאה ממוטציה בגן של שרשרת g המשותפת (CD132) של קולטני האינטרלוקינים 2, 4, 7, 9, 15. המוטציה בשרשרת מובילה לחסימת הקולטנים, וכתוצאה מכך תאי המטרה אינם מסוגלים להגיב לפעולת האינטרלוקינים המתאימים. הפרעות אימונולוגיות המתפתחות בחולים אלה מאופיינות בהיעדר תאי T ותאי NK ועלייה במספר תאי B. כתוצאה מחוסר ויסות תאי T, ייצור האימונוגלובולינים על ידי תאי B מצטמצם בחדות.

• מחסור ב-Jak3

טירוזין קינאז Jak3 ממשפחת יאנוס נדרש להעברת אות ההפעלה מהשרשרת המשותפת של IL2, 4, 7, 9, 15 לגרעין התא. מחסור ב-jak3 גורם לאותה פגיעה עמוקה בהתמיינות תאי T ו-NK כמו מחסור בשרשרת המשותפת. אנומליות אימונולוגיות וביטויים קליניים בחולים עם מחסור ב-Jak3 דומים לאלה ב-SCID מקושר X.

• חוסר CD45

החלבון הטרנסממברני טירוזין קינאז CD45, ספציפי לתאים המטופויאטיים, נחוץ להעברת אותות מקולטן האנטיגן של תאי T ו-B. מוטציות בגן CD45 מובילות להתפתחות SCID, המאופיין בירידה חדה במספר תאי T, תאי B תקינים וירידה הדרגתית בריכוזי אימונוגלובולינים בסרום. מספר הלימפוציטים מסוג NK מצטמצם, אך לא לחלוטין.

T- B- NK+ TKIN

• חסר מוחלט של RAG1/RAG2

תוצרי חלבון של גנים המפעילים רקומבינציה (RAG1 ו-RAG2) יוזמים את היווצרותם של אימונוגלובולינים וקולטני תאי T הנחוצים להתמיינות של תאי B ו-T. לפיכך, מוטציות של גנים של RAG מובילות להיווצרות של חוסר חיסוני משולב חמור. בצורה זו של חוסר חיסוני, תאי T ו-B נעדרים, בעוד שמספר תאי ה-NK תקין. כמות האימונוגלובולינים בסרום מצטמצמת בחדות.

• SCID רגיש לקרינה (חוסר בארטמיס)

בשנת 1998 זוהו חולים עם חסר חיסוני משולב חמור מסוג TB-NK+ ללא מוטציות בגן RAG1/RAG, רגישים מאוד לקרינה מייננת, ותיקון לקוי של שברים כפולים ב-DNA. לימפוציטים מסוג T ו-B מזהים אנטיגנים באמצעות מולקולות קולטן תאי T (TCR) ואימונוגלובולינוז. האזורים הספציפיים לאנטיגן של קולטנים אלה מורכבים משלושה מקטעים: V (משתנה), D (גיוון) ו-J (איחוד). פולימורפיזם של האזורים הספציפיים לאנטיגן של TCR ואימונוגלובולינים מסופק על ידי תהליך של סידור מחדש סומטי ורקומבינציה של V(D)J. במהלך רקומבינציה של גנים של אימונוגלובולינים ו-TCR, חלבוני RAG גורמים לשברים כפולים ב-DNA. תיקון של שברים ספונטניים ב-DNA הנגרמים מקרינה דורש מספר חלבון קינאזות וגורם שזוהה לאחרונה בשם ארטמיס. ארטמיס נדרש לעצירת מחזור התא במקרה של נזק ל-DNA.

מוטציות בגן ארטמיס גורמות להתפתחות של חוסר חיסוני משולב חמור אוטוזומלי רצסיבי עם רגישות מוגברת לקרינה, המאופיין בהיעדר לימפוציטים מסוג T ו-B וחוסר יציבות כרומוזומלית. מאפיין ייחודי של הביטויים הקליניים, בנוסף לאלו האופייניים ל-SCID של הפה, הוא נוכחות של נגעים דמויי נומו ברירית הפה ובמיקומים אחרים.

T- B+ NK+ TKÍH

• חוסר ב-IL-7R

תוצרי קדם של תאי T ו-B מבטאים IL7R פונקציונלי המורכב משרשרת a ושרשרת y משותפת. ביטוי של קולטן זה הוא קריטי להבשלת לימפוציטים מסוג T אך לא להתפתחות לימפוציטים מסוג B. מוטציות בגן שרשרת האלפא של IL-7R גורמות ל-SCID, עם פנוטיפ TB-NK+ וריכוזי אימונוגלובולינים מופחתים באופן ניכר בסרום.

T+ B+ NK- TKIN

בשנת 2001, גילמור KC ועמיתיו תיארו לראשונה חולה עם ספירת לימפוציטים T מוחלטת נמוכה, ספירת תאי B תקינה והיעדר מוחלט של תאי NK. למרות שלא נמצאו מוטציות בגנים של שרשרת Y משותפת או JAK3, מחקרים פונקציונליים הראו זרחון לקוי של JAK3 דרך קומפלקס IL2R. ניתוח ציטומטריה שלאחר מכן הראה ירידה משמעותית בביטוי של שרשרת בטא של קולטן IL15 (IL15Rbeta). עם זאת, לא זוהו מוטציות בגן IL15Rbeta, דבר המצביע על נוכחות של פגמי תעתוק שהיו אחראים לחוסר ביטוי של שרשרת IL15Rbeta.

• חוסר באנזים מטבוליזם פורינים

מחסור בשני אנזימים המזרזים את חילוף החומרים של פורינים - אדנוזין דאמינאז (ADA) ופורין נוקלאוזיד פוספורילאז (PNP) - קשור להתפתחות של כשל חיסוני משולב. עקב היעדר אנזימים אלה, מצטברים תוצרים רעילים לתאים - דאוקסיאדנוזין ודאוקסיגואנוזין, אשר עוברים זרחון חלקי בתאי הלימפה, והופכים לטריפוספטים של דאוקסינוקלאוזיד תואמים. הרעילות של תוצרים אלה חשובה במיוחד בתאים המתחלקים במהירות וכוללת עיכוב סינתזת DNA, אינדוקציה של אפופטוזיס, שיבוש מתילציה וכו'. שני המצבים הללו הטרוגניים בביטויים קליניים בהתאם למיקום המוטציה לאורך הגנים ולמידת הפגיעה בתפקוד האנזים המתאים כתוצאה מכך.

• חוסר אדנוזין דיאמינאז (ADA)

חסר באדנוזין דאמינאז הוא אחת הצורות הראשונות שזוהו של SCID. גן אדנוזין דאמינאז ממוקם על 20ql3.ll. ידועות על יותר מ-50 מוטציות של גן ADA. קיים קשר בין פעילות שיורית של אדנוזין דאמינאז שנקבעה גנטית לבין הפנוטיפ המטבולי והקליני. ADA מתבטא ברקמות שונות, הביטוי שלו גבוה במיוחד בתימוציטים ולימפוציטים מסוג B לא בשלים, כאשר ביטוי ADA יורד ככל שהתאים מתבגרים. בחסר באדנוזין דאמינאז, דאוקסיאדנוזין טריפוספט ו-S-אדנוזילהומוציסטאין מצטברים בתאים. מטבוליטים אלה מעכבים את התפשטות הלימפוציטים TT ו-B.

רוב החולים עם מחסור באדנוזין דאמינאז מפגינים את כל המאפיינים של SCID בגיל צעיר. אלו הם בדרך כלל החולים עם ספירת הלימפוציטים הנמוכה ביותר והביטויים המוקדמים והחמורים ביותר. חולים אלה אינם מראים השתלה של לימפוציטים אימהיים. בנוסף להפרעות אימונולוגיות, הפרעות מטבוליזם של פורינים יכולות לגרום להפרעות שלדיות. לפיכך, בדיקת רנטגן מגלה מפרקים קוסטוכונדרליים מוגדלים (כמו ברככת), קצוות צלעות מורחבים, דיספלזיה של האגן. השינויים הנוירולוגיים הבאים תוארו גם בחולים: ניסטגמוס, חירשות תחושתית, הפרעות ספסטיות, התפתחות פסיכומוטורית לקויה (ללא תלות בזיהומים). סימן שכיח לחסר באדנוזין דאמינאז הוא עלייה בטרנסאמינזות, מה שכנראה מצביע על נוכחות של דלקת כבד רעילה.

בשנים האחרונות תוארו גרסאות "מאוחרות" של חסר ADA, ואפילו זוהו אנשים בריאים עם חסר חלקי באנזים.

הטיפול בחולים עם ביטויים חמורים של חסר ADA כמעט ואינו שונה מטיפול ב-SCID אחרים. עם זאת, שיטה ניסיונית היא מתן טיפול חלופי עם האנזים PEG-ADA תוך שרירי במינון של 15-30 מ"ג/ק"ג/שבוע. תיקון פגמים דורש טיפול ארוך טווח ומתמשך. מספרם ותפקודם של לימפוציטים מסוג T משתפרים בדרך כלל לאחר 6-12 שבועות של טיפול, אך גם לאחר טיפול ארוך טווח (10 שנים), לימפופניה ותגובה מיטוגנית לקויה נמשכות אצל רוב החולים.

• חוסר בפורין נוקלאוטיד פוספורילאז (PNP)

הגן PNP ממוקם על 14ql3. בניגוד ל-ADA, פעילות פורין נוקלאוז פוספורילאז עולה ככל שלימפוציטים מסוג T מתבגרים. עם מחסור ב-PNP, דאוקסיגוואנוזין טריפוספט מצטבר בתאים, מה שמעכב את התפשטות לימפוציטים מסוג T.

כמו בחסר באדנוזין דאמינאז, רוב החולים עם מחסור בפורין נוקלאוז פוספורילאז מפתחים ביטויים קליניים של SCID בינקות, אם כי במקרים מסוימים תוארה הופעה מאוחרת יותר. תסמונות נלוות לחסר ב-PNP הן אוריקמיה ואוריקוריה. חולים עם מחסור בפורין נוקלאוז פוספורילאז סובלים לעיתים קרובות מתופעות אוטואימוניות (אנמיה המוליטית, טרומבוציטופניה, נויטרולניה, זאבת אדמנתית מערכתית) ונוירולוגיות (פלגיה, שיתוק, אטקסיה, רעד, פיגור שכלי). לחולים יש נטייה מוגברת לסרטן. בדיקות מעבדה מראות ירידה חדה בלימפוציטים מסוג T, וככלל, מספר תקין של לימפוציטים מסוג B. ביטויים של הפרעה בוויסות לימפוציטים מסוג B כוללים רמות מוגברות של אימונוגלובולינים, גמופתיה ונוכחות נוגדנים עצמיים.

• חוסר ב-MHC II

תסמונת הלימפוציטים העירומים היא ליקוי חיסוני מולד המתפתח עקב היעדר ביטוי של מולקולות מסוג II של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי (MHC II) על פני התא. במחלה זו, עקב פגמים בגנים השולטים ב-MHC II, אין ביטוי של המולקולות שלה הנחוצות להתמיינות והפעלה של תאי CD4+, ברירת תאי T בתימוס נפגעת, ומתפתח ליקוי חיסוני חמור. גנים פגומים מקודדים ארבעה גורמי שעתוק ספציפיים ביותר (RFXANK, RFX5, RFXAP ו-CITA) המווסתים את ביטוי MHC II. שלושת הראשונים הם תת-יחידות של RFX (Regulatory Factor X), קומפלקס טרימרי הקושר DNA המווסת את כל מקדמי MHC II. CIITA (Class II Trans activator) הוא קו-אקטיבטור שאינו קושר DNA השולט בביטוי MHC II.

המחלה מאופיינת בסימנים קליניים אופייניים ל-SCID, אשר, עם זאת, קלים יותר. לפיכך, בקבוצה של 9 חולים שלא עברו השתלה עם מחלה זו, תוחלת החיים הממוצעת הייתה 7 שנים.

בדיקת מעבדה מגלה ירידה משמעותית בלימפוציטים מסוג CD4+, עם מספר תקין בדרך כלל של לימפוציטים מסוג CD8+. חלק מהחולים מראים חוסר ביטוי לא רק של מולקולות MHC II, אלא גם של MHC I. באופן כללי, קיים חסר בולט בתגובת תאי T, וגם ייצור האימונוגלובולינים מופחת בחדות.

• חוסר TAP

חלבון TAP (Transporter Associated Protein) נדרש להובלת פפטידים אנטיגנים לתוך הרשתית האנדופלסמית ולהיצמדותם למולקולות MHC מסוג I. זוהו פגמים בתת-יחידות TAP 1 ו-2 (TAP1 ו-TAP2). ביטויים מעבדתיים אופייניים בחולים עם חסר TAP הם: חוסר ביטוי של MHC מסוג I, רמות אימונוגלובולינים כמעט תקינות (חסר סלקטיבי ב-IgM צוין אצל חלק מהחולים), וחוסר תגובת נוגדנים לאנטיגנים פוליסכרידיים. לחולים שונים הייתה ספירת לימפוציטים מסוג CD8 T תקינה או יורדת בהדרגה, בעוד שתת-אוכלוסיות לימפוציטים אחרות היו בדרך כלל תקינות. צורה זו של CIN קשורה לרגישות גבוהה לזיהומים חיידקיים של רירית דרכי הנשימה, ונגעים גרנולומטיים בעור אופייניים. זיהומים ויראליים וזיהומים הנגרמים על ידי פתוגנים תוך תאיים הם נדירים. מהלך אסימפטומטי והתחלה מאוחרת של ביטויים קליניים של חוסר חיסוני תוארו אצל חלק מהחולים.

• חוסר CD25

מוטציות בגן שרשרת אלפא של קולטן IL-2 (IL2Rct) {CD25) גורמות להתפתחות של CIN עם ירידה במספר ופגיעה בשגשוג של תאי T פריפריאליים והתפתחות תקינה של תאי B. התמיינות התימוציטים אינה נפגעת, אך למרות הביטוי התקין של CD2, CD3, CD4 ו-CD8, CD25, תימוציטים קורטיקליים אינם מבטאים CD1. לחולים יש רגישות מוגברת לזיהומים ויראליים (CMV וכו'), ומגיל צעיר סובלים מזיהומים חיידקיים ופטרייתיים חוזרים ונשנים, שלשולים כרוניים. לחולים יש גם לימפופרוליפרציה דומה לזו ב-ALPS. ההנחה היא שהיא מבוססת על פגיעה בוויסות של אפופטוזיס בתימוס, מה שמוביל להתפשטות של שיבוטים אוטוריאקטיבים ברקמות שונות.

• מחסור ב-SVZ ו-CD3e

קומפלקס הקולטנים המזהים אנטיגנים של תאי T מורכב מקולטן תאי T (TCR) עצמו ומולקולת CD3. ישנם שני סוגים של TCR, כל אחד מורכב משתי שרשראות פפטידיות - ab ו-yv. התפקיד העיקרי של TCR הוא להיקשר לפפטיד אנטיגן הקשור לתוצרים של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי, ו-CD3 הוא להעביר אות אנטיגן לתא. CD3 כולל מולקולות מ-4-5 סוגים. כל שרשראות קומפלקס CD3 (y, v, e, £, t) הן חלבונים טרנסממברנליים. מוטציות בגנים של שרשראות y, v או £ מובילות לירידה במספר תאי T בוגרים עם ביטוי TCR נמוך. מוטציות בגן שרשרת e מובילות להפרה של התמיינות תימוציטים ברמת CD4-CD8-. בבני אדם, מחסור ב-CD3 גורם לירידה בלימפוציטים מסוג CD8+ T ו-CD4+CD45RA+, תכולת תאי CD4+CD45R0+, B ו-NK וריכוזי אימונוגלובולינים בסרום תקינים. הפנוטיפ הקליני של חסר CD3y ו-CD3e משתנה אפילו בין בני אותה משפחה, החל מביטויים ועד למהלך קל למדי של המחלה.

• חוסר ZAP70

קינאזות חלבון טירוזין ממשפחת ZAP70/Syk ממלאות תפקיד חשוב בהעברת אותות מהקולטן המזהה אנטיגן והן הכרחיות להתפתחות תקינה של לימפוציטים מסוג T. ZAP70 הכרחי להתמיינות של לימפוציטים מסוג T. מחסור ב-ZAP70 גורם לחסר סלקטיבי של תאי CD8+. מספר תאי CD4+ במחזור הדם הוא תקין, אך יש להם ליקויים תפקודיים משמעותיים בצורה של חוסר בייצור IL-2 ופעילות פרוליפרטיבית. ריכוזי האימונוגלובולינים בסרום מופחתים.