תסמונת לימפופרוליפרטיבית X-linked: תסמינים, אבחון, טיפול

תסמונת לימפופרוליפרטיבית מסוג X (XLP) היא מחלה תורשתית נדירה המאופיינת בהפרעה בתגובה החיסונית לנגיף אפשטיין-בר (EBV). XLP זוהתה לראשונה בשנת 1969 על ידי דיוויד ט. פורטילו ואחרים, שצפו במשפחה שבה בנים מתו ממונונוקלאוזיס זיהומית. המחלה נקראה "תסמונת דאנקן" - על שם שם המשפחה. לאחר זמן מה, החלה הפרעה חיסונית זו להיקרא בספרות תסמונת לימפופרוליפרטיבית מסוג X, ובשנת 1998 זוהה הגן, שהנזק בו מוביל למחלת דאנקן - SH2D1A (SAP, DSHP).

פתוגנזה של תסמונת לימפופרוליפרטיבית מקושרת X

נגיף ה-EBV שייך למשפחת נגיפי ההרפס האנושיים, והוא קיים בתאי המארח לאורך כל החיים. החדרת נגיף ה-EBV לגוף מובילה להתפתחות של מצבים שונים, החל מנשיאה אסימפטומטית ועד להתפתחות של זיהומים חמורים של EBV, מחלות לימפופרוליפרטיביות ומחלות אונקולוגיות.

חלקיק הנגיף מורכב מממברנה - סופר-קפסיד, הנושאת גנים של קפסיד (אנטיגן קפסיד ויראלי - VCA ואנטיגן מוקדם - EA) וגליקופרוטאינים עיליים המאפשרים את החדרת הנגיף לתא; תג, הכולל חלבונים הדרושים לשכפול הנגיף; ליבה המכילה DNA ויראלי, עטופה בממברנה - נוקלאוקפסיד. חלק אחד מחלבונים אלה אחראי על החדרת הנגיף לתאי המטרה ושכפולו. פעולתם של חלבונים ויראליים אחרים נועדה להפחית את גילוי EBV על ידי מערכת החיסון של המארחת במהלך תקופת ההתמדה הסמויה. הגנום הנגיף הוא DNA דו-גדילי המורכב מכ-172 אלף זוגות נוקלאוטידים המקודדים לכ-100 חלבונים.

שיעור ההדבקה בנגיף EBV בקרב האוכלוסייה עומד בממוצע על 90%. ב-70% מהמקרים, ההדבקה מתרחשת לפני גיל 3. עד גיל 50, ההדבקה ב-EBV מגיעה ל-100%. רוב האנשים נושאים את ההדבקה באופן תת-קליני או כתסמונת נזלת קלה בילדות ובגיל ההתבגרות. הדבקה ראשונית המתבטאת קלינית מתרחשת בעיקר בצורה של מונונוקלאוזיס זיהומית בגילאי 5-15 שנים. לאחר הדבקה ראשונית ב-EBV, הנגיף נשאר בתאי B זיכרון לאורך כל החיים.

החדרת E8V לתאי מערכת החיסון מובילה ליישום שרשרת של אינטראקציות מורכבות של חלבונים נגיפיים עם חלבונים תאיים, שתוצאתה היא הפעלה פוליקלונלית של לימפוציטים שעברו טרנספורמציה על ידי הנגיף.

בדרך כלל, התגובה החיסונית לזיהום פרודוקטיבי (אקוטי או הפעלה מחדש של נגיף EBV) מתבצעת באמצעות חיסול תאי B נגועים בנגיף על ידי לימפוציטים ציטוטקטיים מסוג T (בעיקר CD8+) ותאי NK ופעולת נוגדנים מנטרלים, אשר מעכבים את התפשטות הנגיף בין תאי המטרה.

הפעלת תאי T ו-NK מתחילה על ידי אינטראקציה של ליגנדים של לימפוציטים B נגועים עם מולקולות שטח השייכות למשפחת-על של אימונוגלובולינים הומולוגיים ל-CD2: מולקולת איתות של הפעלה לימפוציטית - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. כתוצאה מהקשר של SLAM עם חלבון הקשור ל-SLAM (SAP) בציטופלזמה של תא T, מועבר האות להפעלת לימפוציטים. SAP נחוץ גם להעברת אות ההפעלה מ-2B4 לתאי NK.

כאשר אנשים עם פגמים בגן SAP נדבקים ב-EBV, מתממש הפנוטיפ של תסמונת לימפופרוליפרטיבית מסוג X. חולים כאלה מאופיינים בפגיעה בפעילות ובירידה בציטוטוקסיות של תאי CD8+ ו-NK, ובירידה בסינתזה של ציטוקינים מעודדי דלקת ורגולציה.

תסמינים של תסמונת לימפופרוליפרטיבית מקושרת X

כתוצאה מהפרעת התגובה החיסונית המובילה להתרבות בלתי מבוקרת של לימפוציטים מסוג B שעברו טרנספורמציה על ידי EBV וזיהום של תאי מטרה חדשים בנגיף, מופיעים לראשונה הביטויים הקליניים והאימונולוגיים של XLP. תוארו ארבעה פנוטיפים נפוצים ביותר של XLP: מונונוקלאוזיס זיהומית חמורה ולעתים קרובות קטלנית, מצבים לימפופרוליפרטיביים ממאירים (לימפומות, לוקמיה - בעיקר תאי B), אנמיה או פנציטופניה, כולל עקב תסמונת המופתוגוציטים הנגרמת על ידי הנגיף, דיסגמגלובולינמיה. התפתחות של דלקת כלי דם לימפואידית נמקית מערכתית עם כוריורטיניטיס תוארה גם כן. הגורמים להתפתחות פנוטיפ XLP זה או אחר אינם נחקרים מספיק. סביר להניח ששילוב של גורמים גנטיים וחיצוניים קובע מראש ביטויים קליניים שונים.

מבין הגורמים החיצוניים, המשמעותי ביותר להתפתחות של ביטויים קליניים מסוימים הוא מגע של חולה XLP עם EBV. זיהום בנגיף הוא מנגנון טריגר להיווצרותן של המחלות הקשות, המתקדמות במהירות וקטלניות ביותר, כגון מונונוקלאוזיס זיהומית פולמיננטית, תסמונת המופתוגוציטים. ב-10% מהמקרים, פנוטיפ ה-XLP מופיע לפני זיהום EBV. ככלל, במקרה זה מתפתחות דיסגמגלובולינמיה ולימפומות.

הביטוי החמור ביותר של XLP הוא מונונוקלאוזיס זיהומית פולמיננטית, שהיא קטלנית ב-58% מהחולים. לחולים יש אפיזודות של חום עם לויקוציטוזיס והופעת תאים מונונוקלאוריים אטיפיים, לימפדנופתיה והפטוספלנומגליה כתוצאה מחדירת לימפוציטית. ניתן לראות פריחה מקולופפולרית, תסמיני נזלת ודלקת שקדים חמורה. חומרת המחלה נקבעת על ידי נזק מתקדם להפטוציטים עם היווצרות נמק נרחב. נזק לתאי כבד וכלי דם מתרחש תחת השפעת ציטוקינים המיוצרים על ידי לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T הנודדים מהמחזור הדם. אי ספיקת כבד חריפה ומתקדמת במהירות היא סיבת המוות השכיחה ביותר בחולי XLP שפיתחו מונונוקלאוזיס זיהומית.

ציטופניות כמצבים חריפים בחולים עם XLP מתפתחות בתדירות נמוכה יותר. זה יכול להיות אנמיה של תאים אדומים מבודדת, אנמיה אפלסטית או אנמיה אוטואימונית. הציטופניות החמורות ביותר נצפות עקב התפתחות לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי הקשור לנגיף (HLH), שהיא תוצאה של התפשטות תאי B של מח העצם, ציטוטוקסיות של תאי T וציטוקינמיה. הקליניקה של HLH הקשור לנגיף יכולה להתפתח הן על רקע מונונוקלאוזיס זיהומית חמורה והן באופן עצמאי. הביטויים העיקריים שלה הם ציטופניה מתקדמת עם נזק לאחד או יותר חיידקים המטופויאטיים, היפרפלזיה לימפוהיסטיוציטית ופגוציטוזיס של תאי דם במח העצם, בתדירות נמוכה יותר - באיברים אחרים. ללא טיפול, הפעלה לימפוהיסטיוציטית מובילה לתוצאה קטלנית עקב סיבוכים (זיהומים חמורים, דימום, אי ספיקת לב-ריאה) כמעט ב-100% מהמקרים.

דיסגמגלובולינמיה, כפי שצוין לעיל, יכולה להתפתח הן בחולים חיוביים ל-EBV והן בחולים שליליים ל-EBV עם XLP. הסוגים הנפוצים ביותר של היפוגמגלובולינמיה הם: רמות נמוכות של כל האימונוגלובולינים, חסר סלקטיבי ב-IgA, חסר ב-IgA וב-IgG עם רמות IgM תקינות או גבוהות. היפרגמגלובולינמיה פחות שכיחה. חסר חיסוני בחולים עם XLP הוא משולב, מה שמוביל להתפתחות לא רק של זיהומים חיידקיים חמורים, אלא גם פטרייתיים, ויראליים ואופורטוניסטיים.

לימפופרוליפרציה פולי- ואוליגוקלונלית בלתי מבוקרת ב-30% מהחולים עם XLP מובילה להתפתחות לימפומות. לרוב, מדובר בלימפומות של תאי B שאינן הודג'קין או הודג'קין, כולל סרקומות אימונובלסטיות, פחות שכיחות הן לימפומות של תאי T ו-NK, קרצינומות של האף והלוע והמערכת העיכול, וגידולי שריר חלק. מיקומם ברוב המקרים הוא חוץ-נודלי, כ-80% מהם מתפתחים בזווית האילאוצקלית.

אבחון של XLP קשה לעיתים קרובות עקב הפולימורפיזם של התמונה הקלינית ונדירותה של מחלה זו. עם זאת, לעיתים הפרוגנוזה של המחלה תלויה באבחון מוקדם ונכון.

האישור הסופי לאבחון XLP הוא גילוי מוטציה בגן SH2D1A על ידי ניתוח גנטי מולקולרי. עם זאת, מוטציות בגן SAP מתגלות רק ב-60-70% מהחולים עם מאפיינים קליניים אופייניים של XLP והיסטוריה משפחתית חיובית. היעדר מוטציה במהלך הניתוח הגנטי אינו אמור לשלול את האבחנה של XLP. כאשר חוקרים את ביטוי ה-SAP בחולים עם פנוטיפ XLP ללא מוטציה מזוהה ובחולים עם אבחנה שאושרה גנטית, הוא היה נמוך או חסר בשני המקרים. לכן, מומלץ לשלב ניתוח גנטי של SH2D1A והערכת ביטוי SAP לאבחון המחלה בחולים עם פנוטיפים אופייניים ולא טיפוסיים של XLP.

האבחנה של XLP מסתבכת עקב מהלך המחלה האטיפי, אשר יכול להיות מוסתר תחת מסווה של ליקויים חיסוניים ראשוניים אחרים, HLH ראשוני, המובלסטוזות וגידולים ממאירים אחרים. לרוב, עם ירידה ברמות של שבר אימונוגלובולין אחד או יותר הקשורים לסיבוכים זיהומיים, מחלות אוטואימוניות (ציטופניה חיסונית, תסמונת המופאגוציטית, מחלות דלקתיות אוטואימוניות של מערכת העיכול), תהליכים ממאירים, וללא הכללת ליקויים חיסוניים אחרים עם פגמים בייצור נוגדנים, מאובחן ליקוי חיסוני משתנה משותף (CVID). בדיקות גנטיות אבחנו XLP במספר חולים עם CVID והיסטוריה משפחתית. לכן, יש לבצע ניתוח גנים 5H2D1A בכל החולים הגברים עם תמונה של CVID, במיוחד אם יש יותר ממקרה אחד של CVID אצל גברים במשפחה.

טיפול בתסמונת לימפופרוליפרטיבית מקושרת X

אין גישות אחידות לטיפול בחולים עם XLP. ניתן להשתמש במגוון משטרי טיפול פרופילקטיים אם הפגם מתגלה בשלבים הפרה-קליניים של XLP. ראשית, ניתן להניח שמדובר במחלה אצל בנים עם היסטוריה משפחתית אופיינית ושליליים ל-EBV מסוג סרו או PCR. ניתן להשתמש באציקלוביר כאמצעי פרופילקטי. מתן מוקדם שלו הוכח כמעכב שכפול נגיפי בלוע הפה. למטרות פרופילקטיות, חלק מהמחברים ממליצים על טיפול IVIG. עם זאת, לא אציקלוביר ולא אימונוגלובולין תוך ורידי מונעים זיהום ב-EBV.

במקרה של תמונה קלינית מפותחת של אחד הפנוטיפים של XLP, יש צורך בטיפול ספציפי. במקרה של היפוגמגלובולינמיה, מומלץ להשתמש באימונוגלובולין תוך ורידי מדי חודש במינון תחזוקה, כמו גם טיפול אנטיבקטריאלי.

לטיפול במונונוקלאוזיס זיהומית פולמיננטית, נעשה שימוש בשילוב של מינונים גבוהים של אציקלוביר - 500 מ"ג/מ"ר ^{ומתילפרדניזולון} (עד 5-6 מ"ג/ק"ג/יום), טיפול IVIG במינון גבוה עם טיטר גבוה של נוגדנים נגד EBV ושילוב של טיפול IVIG במינון גבוה עם אינטרפרון-אלפא, אולם, כאשר נעשה שימוש בשני משטרי הטיפול, הושגה השפעה חיובית לטווח קצר בלבד.

במקרה של התפתחות תסמונת המופאגוציטית, מומלץ טיפול לפי פרוטוקול HLH-94 - שילוב של מינונים גבוהים של דקסמתזון עם אטופוסיד (VP-16) למשך 15 חודשים, או לפי פרוטוקול הדיכוי החיסוני שהוצע על ידי נ. ג'אבאדו. שני הפרוטוקולים מאפשרים ניטור הפעלת לימפוציטים-מקרופאגים במסגרת XLP, ולאחר מכן ביצוע HSCT.

לטיפול בגידולים ממאירים המתעוררים בהקשר של XLP, נעשה שימוש בפרוטוקולי טיפול אנטי-נאופלסטיק סטנדרטיים מתאימים.

תַחֲזִית

בהינתן הפרוגנוזה הגרועה של המחלה, השיטה הרדיקלית לטיפול ב-XLP היא HSCT לפני זיהום ב-EBV, אך הניסיון בהשתלות מוגבל מאוד.