תסמונת לימפופרוליפרטיבית הקשורה ל-X: תסמינים, אבחון, טיפול

X- מקושר תסמונת הלימפופוליפרטיב (XLP) היא מחלה תורשתית נדירה המאופיינת על ידי הפרה של התגובה החיסונית וירוס וירוס Epstein-Barr וירוס EBV. XLP זוהה לראשונה בשנת 1969 על ידי דוד T. Purtilo et al., מי ראה משפחה שבה בנים מת מ mononucleosis זיהומיות. המחלה נקראה "תסמונת דאנקן" - בשם המשפחה. לאחר זמן מה, זה הפך חיסוני המיועד בספרות תסמונת לימפופרוליפרטיביות צמודי X, נזק גנטי שמוביל מחלת דאנקן זוהה godu 1998 - SH2D1A (SAP, DSHP).

פתוגנזה של תסמונת לימפופוליפרטיבית X

EBV קשורה למשפחה של וירוסים הרפס האנושי, היא נמשכת תאים המארח לאורך כל החיים. המבוא של EBV לגוף מוביל להתפתחות של תנאים שונים, מ מרכבה אסימפטומטית לפתח זיהומים חמורים EBV, מחלות lymphoproliferative אונקולוגיות.

חלקיק הווירוס מורכב מתרמיל - superkapsida הנושא את הגנים הקופסית (אנטיגן הקופסית ויראלי - VCA ו אנטיגן מוקדם - EA) ו- גליקופרוטאינים משטח מקדם כניסתה של נגיף לתוך התא; תג המכיל את החלבונים הדרושים לשכפול הנגיף; גרעין המכיל DNA נגיפי עטוף nucleocapsid. חלק אחד של חלבונים אלה אחראי על החדרה לתוך תאי המטרה ואת שכפול של הנגיף. הפעולה של חלבונים ויראליים אחרים מכוונת להקטנת רמת EBV של אובדן על ידי המערכת החיסונית של המארח במהלך התמדה סמויה. הגנום הנגיפי הוא DNA כפול תקוע המורכב של כ 172,000 זוגות נוקליאוטידים קידוד על 100 חלבונים.

EBV נגוע בקרב האוכלוסייה הוא בממוצע 90%. ב 70% מהמקרים, זיהום מתרחשת עד 3 שנים. עד גיל 50, זיהום EBV מגיע 100%. רוב האנשים סובלים זיהום subclinically או בצורה של תסמונת catarrhal קלה בילדות בגיל ההתבגרות. זיהום קליני מבוטא באופן קליני מתרחשת בעיקר בעור של מונונוקליוזה זיהומית בגיל 5-15 שנים. לאחר ההדבקה הראשוני EBV, ההתמדה של הנגיף נשאר בזיכרון תאים B לאורך החיים.

המבוא של E8V לתאי המערכת החיסונית מוביל למימוש שרשרת של אינטראקציות מורכבות של חלבונים נגיפיים עם חלבונים הסלולר, תוצאה של אשר ההפעלה polyclonal של לימפוציטים הנגיף הופכים.

התגובה הרגילה החיסונית פרודוקטיבי (אקוטי או הפעלה מחדש של לטנטי) זיהום EBV מתבצעת על ידי חיסול של לימפוציטים הנגועים בנגיף kpetok tsitotaksicheskimi T (במיוחד CD8 +) ו NK-תאי והפעולה של נוגדנים מנטרלים אשר מעכבים את התפשטות הנגיף בין תאי היעד.

הפעלת הטריקו-תאי NK היא שיזמה את האינטראקציה של הליגנדים נגועים מולקולות משטח B לימפוציטים עם קשורים אימונוגלובולינים superfamily CD2 ההומולוגי: מולקולת איתות, הפעלה לימפוציטים (איתות מולקולת הפעלה לימפוציטית - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. המתחם וכתוצאה של SLAM עם חלבון SLAM-מזוהה (SAP) בציטופלסמה של תאי T מתרחשת איתות ההפעלה הלימפוציטים. SAP נחוץ כדי לשדר אות הפעלה מ 2B4 על-תאי NK.

כאשר מדביקים אנשים עם EBV פגמים בגן SAP, הפנוטיפ של תסמונת הלימפופרוליפרציה המקושרת ל- X מתממש. חולים אלה מאופיינים על ידי שיבוש ההפעלה ירידה של cytotoxicity של תאים CD8 + ו NK, ירידה בסינתזה של ציטוקינים פרואינפלמטורית ורגולציה.

סימפטומים של תסמונת לימפופוליפרטיבית X

כתוצאה הפרות של התגובה החיסונית, מה שמוביל את התפשטות בלתי מבוקרת של תאי B-טרנספורמציה EBV ו זיהום וירוס של תאי היעד החדש להתרחש הבכורה ביטויים קליניים אימונולוגיים של XLP. תאר את XLP הארבעה פנוטיפ הנפוצים ביותר: חמורה ולעתים אף קטלנית, מחלת נשיקה מדבקת, מצב לימפופרוליפרטיביות ממאיר (לימפומה, לוקמיה - בעיקר B-cell), אנמיה או pancytopenia, לרבות כתוצאה מתסמונת hemophagocytic מושרה וירוס, dysgammaglobulinemia. כמו כן תיאר את ההתפתחות של וסקוליטיס נמקית מערכתית עם chorioretinitis הלימפה. הסיבות להתפתחות של פנוטיפ XLP מסוים אינם מובנים היטב. סביר להניח כי השילוב של גורמים גנטיים עם גורמים חיצוניים קובע מראש ביטויים קליניים שונים.

בין גורמים חיצוניים, הקשר של המטופל XLP עם EBV הוא בעל חשיבות רבה לפיתוח של ביטויים קליניים מסוימים. הזיהום עם הנגיף הוא מנגנון ההדק להיווצרות של מחלות חמורות ביותר, מתקדמות ו קטלניות, כגון מונונוקלאוזיס מדבקת זיהומיות, תסמונת המופגוגיטים. ב 10% מהמקרים, הפנוטיפ XLP מופיע לפני זיהום עם EBV. ככלל, במקרה זה, לפתח disgammaglobulinemia ו לימפומות.

הביטוי החמור ביותר של XLP הוא מונונוקלאו זיהומיות, אשר ב 58% מהחולים מוביל למוות. חולים נצפו פרקים של חום leukocytosis עם כניסתו של תאים חד גרעיניים טיפוסיים, לימפאדנופתיה ו hepatosplenomegaly עקב חדירה לימפוציטית. זה ניתן לראות פריחה maculopapular, תופעות catarrhal, שקדים שקדים הנוכחי. חומרת הקורס נקבעת על ידי נזק פרוגרסיבי hepatocytes עם היווצרות נמק נרחב. נזק לתאים וכלי הכבד מתרחש בהשפעת ציטוקינים המיוצרים על ידי מחזורי לימפוציטים מסוג ציטוטוקסי. אי ספיקת כבד מהירה ומתקדמת היא הגורם השכיח ביותר למוות של חולי XLP שפיתחו מונונוקליוזה זיהומית.

ציטופניה כתנאים חריפים בחולים עם XLP מתפתחת לעיתים נדירות יותר. זה יכול להיות מבודד אנמיה תא אדום, אנמיה או אנטיביוטי או אנטיביוטי. ציטופניות החמורה ביותר שנצפתה בשל התפתחות lymphohistiocytosis hemophagocytic הקשורים וירוס (HLH), אשר הנה התוצאה של התרחבות B-cell מח העצם, רעילות לתאי T-cell cytokinemia. המרפאה של HLG הקשורים ל- HIV יכולה להתפתח הן על רקע של מונונוקליוזה מדבקת קשה והן באופן עצמאי. התסמינים העיקריים שלה - cytopenia מתקדמת עם פגיעה בחיידקים אחד או יותר של הדם, תופעות lymphohistiocytic היפרפלזיה ו phagocytosis של תאי דם במח העצם, לפחות - באיברים אחרים. בהיעדר טיפול, פעילות הלימפהיסטוציטים מובילה לתוצאה קטלנית כתוצאה מסיבוכים (זיהומים חמורים, דימום, אי-ספיקת לב) בכמעט 100% מהמקרים.

Dysgammaglobulinemia, כפי שכבר הוזכר לעיל, ניתן לפתח כמו EBV-חיובי בחולים EBV שלילי עם XLP, לרוב ישנם סוגים שונים של hypogammaglobulinemia: ירידה ברמות של אימונוגלובולינים, חסר IgA סלקטיבית, מחסור של IgA ו- IgG ב רגיל או מוגבה IgM. לעתים רחוקות יותר hypergammaglobulinemia. חיסוני אצל חולים עם XLP הוא בעל אופי משולב, אשר מוביל את הפיתוח לא רק של חמור חיידקים, וכדי פטרייתיים, זיהומים נגיפיים אופורטוניסטיים.

בלימפופוליפרציה פולי-אוליגוקלונלית בלתי מבוקרת ב -30% מהחולים עם XLP מובילה להתפתחות לימפומות. לרוב, זה B-cell nehodzhkinskkie או לימפומה ע"ש הודג'קין, לרבות סרקומה immunoblastic, T- נדיר לימפומה NK-תא, קרצינומה האף והלוע, ומערכת העיכול, גידולים שריר חלק. לוקליזציה של אותם ברוב המקרים extranodal, כ 80% מהם לפתח בזווית ileocecal.

אבחון של XLP הוא לעתים קרובות קשה בשל הפולימורפיזם של התמונה הקלינית הנדיר של המחלה. עם זאת, לפעמים, את הפרוגנוזה של המחלה תלוי באבחון מוקדם ונכון.

האישור הסופי של האבחון של XLP הוא זיהוי של המוטציה של הגן SH2D1A על ידי ביצוע ניתוח גנטי מולקולרי. עם זאת, תקלות בגן SAP מזוהים רק ב 60-70% מהחולים עם מרפאה XLP טיפוסי היסטוריה משפחתית חיובית. היעדר מוטציה בניתוח גנטי לא צריך לכלול את האבחנה של XLP. כאשר לומדים את הביטוי של SAP בחולים עם פנוטיפ XLP ללא מוטציה מזוהה ובחולים עם אבחון אושר גנטית, זה היה נמוך או נעדר בשני המקרים. לכן, עבור אבחנה של המחלה בחולים עם טיפוסית טיפוסית פנוטיפים XLP, מומלץ להשתמש בשילוב של ניתוח גנטי של SH2D1A והערכה של רמת ביטוי SAP.

אבחנת XLP קשה למחלות טיפוסיות אשר יכול להיעלם במסווה של ליקויים חיסוניים עיקריים אחרים, HLH העיקרי, לוקמיה ומחלות ממאירות אחרות. ברוב המקרים, ברמות נמוכות של שברים אחד או יותר של נוגדנים מצומדות עם זיהום, מחלות אוטואימוניות (cytopenia החיסונית, תסמונת hemophagocytic, אוטואימוניות ומחלות דלקתיות של מערכת העיכול), תהליכים ממאירים כדי ההרחקה בכשלים חיסונית אחרים ייצור נוגדנים פגומים, הכולל מאובחנים (OBID). במחקר גנטי, כמה חולים עם CVID והיסטוריה משפחתית אובחנו עם XLP. לפיכך, ניתוח גנטי 5H2D1A צריכה להתבצע בכל החולים עם תמונה של גבר CVID, במיוחד אם המים פוגשים את המשפחה על מקרה אחד של CVID בזכרים.

טיפול בתסמונת לימפופוליפרטיבית X

גישות יחיד לטיפול של חולים עם XLP לא פותחו. משטרי מניעה שונים ניתן להשתמש במקרה של זיהוי של פגם בשלבים פרה קליני של XLP. קודם כל, ניתן להניח את המחלה אצל בנים עם היסטוריה משפחתית אופיינית אפור או PCR שלילי ביחס EBV. כסוכן מניעה, acyclovir ניתן להשתמש. הוכח כי הממשל המוקדם שלו מעכב שכפול ויראלי ב oopharynx. עם המטרה המונעת, מחברים מסוימים ממליצים על טיפול IVIG. עם זאת, לא acyclovir ולא אימונוגלובולין תוך ורידי למנוע זיהום של EBV.

עם התפתחות של תמונה קלינית של אחד פנוטיפים XLP, טיפול ספציפי נדרש. כאשר hypogammaglobulinemia מומלץ להשתמש אימונוגלובולינים תוך ורידי חודשי במינון תחזוקה, כמו גם טיפול אנטיביוטי.

לטיפול מחלת הנשיקה מדבקת תפקודי השתמשו בשילוב של מינונים גבוהים של אציקלוביר - 500 מ"ג / מ ² ו methylprednisolone (. 5-6 מ"ג / ק"ג / יום) על ידי טיפול גבוהה IVIG עם נוגדנים נגד EBV גבוהה כייל ידי טיפול גבוהה בשילוב עם אימונוגלובולין אינטרפרון-אלפא , עם זאת, בעת שימוש בשני משטרי, רק השפעה חיובית לטווח קצר הושג.

עם התפתחות HLH-94 פרוטוקול הטיפול hemophagocytic תסמונת המומלץ - שילוב דקסמתזון במינון גבוה עם etoposide (VP-16) עבור 15 חודשים, או עבור פרוטוקול דיכוי חיסוני המוצע על ידי נ Jabado. שני הפרוטוקולים מאפשרים לשלוט לימפוציטים מקרופאג ההפעלה במסגרת XLP ולאחר מכן, לנהל TSCS.

לטיפול במחלות ממאירות המתרחשות ברקע של ה- XLP, מוחלים הפרוטוקולים הסטנדרטיים המקבילים של טיפול אנטינופלסטי.

תחזית

לאור הפרוגנוזה הענייה של מהלך המחלה, שיטה רדיקלית לטיפול ב- XLP היא TSCC לפני ההדבקה ב- EBV, אך חוויית ההשתלה מוגבלת מאוד.