תרופות מהירות פעולה לטיפול באוסטאוארתריטיס

משככי כאבים לא נרקוטיים (לדוגמה, פרצטמול) משמשים לעתים קרובות יותר בתקופת השטיפה (washout) בעת בדיקת NSAIDs. עם זאת, תוצאות מחקרים השוואתיים שנערכו בשנות ה-80-90 של המאה הקודמת מצביעות על כך שפרצטמול יכול להיות אלטרנטיבה ל-NSAIDs אחרים, שהשפעתם משככת הכאבים והאנטי-דלקתית אינה ניתנת לערעור, כטיפול סימפטומטי לאוסטאוארתריטיס בחולים עם תסמונת כאב קלה עד בינונית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

פרצטמול

מנגנון הפעולה של פרצטמול קשור לירידה בפעילותן של צורות מחומצנות של ציקלואוקסיגנאז (COX)-1 ו-COX-2 במערכת העצבים המרכזית ובחוט השדרה.

התסמין הקליני העיקרי של אוסטאוארתרוזיס - כאב - מתואם חלש עם שינויים היסטולוגיים בקרום הסינוביאלי ובסחוס המפרקי. בנוסף, כאב באוסטאוארתרוזיס יכול להיגרם לא רק מסינוביטיס, אלא גם ממתיחה של קפסולת המפרק, הרצועות וקצות העצבים בחריצים מעל ה-OF, מיקרו-שברים של טרבקולות, יתר לחץ דם תוך-גרמי ועוויתות שרירים. בהתבסס על האמור לעיל, ניתן להסיק כי באוסטאוארתרוזיס לא תמיד יש צורך בהשפעה נוגדת דלקת של חומר סימפטומטי.

תוצאות מחקרים השוואתיים על יעילות וסבילות של NSAIDs בחולים עם אוסטאוארתריטיס ברוב המכריע של המקרים מדגימות דינמיקה חיובית בינונית של תסמונת המפרקים. לדוגמה, על פי VCH Tyson and A. Glynne (1980), לפני הטיפול באיבופרופן או בנוקספרופן, חולים ציינו כאב מורגש ב-VAS של 100 מ"מ ברמה ממוצעת של 55 מ"מ, ולאחר 4 שבועות של טיפול - ברמה של 34 מ"מ, כלומר הדינמיקה הייתה רק 21%. מחקרים אחרים ציינו כי על רקע טיפול ב-NSAID, הדינמיקה של מדדי תסמונת המפרקים נעה בין 10-20% ואותו הבדל (כלומר 10-20%) נרשם בין התוצאות בקבוצה העיקרית לבין קבוצת הפלצבו. בדרך כלל, חולים עם אוסטאוארתריטיס ב-VAS של 100 מ"מ מציינים את ערך הכאב ההתחלתי ברמה של 40-60 מ"מ, אשר יורד ל-25-45 מ"מ על רקע טיפול ב-NSAID. לכן, אין זה מפתיע שתרופות משככות כאבים "פשוטות" אינן פחות יעילות מתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) אצל חולים רבים.

טיפול בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של מפרק הברך בדרגות חומרה שונות באמצעות פרצטמול היה יעיל ב-30% מהם, כולל חולים שנטלו תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) לפני המחקר.

ג'יי.די. בראדלי ואחרים (1991) השוו את יעילותם של פרצטמול ואיבופרופן במחקר כפול סמיות מבוקר פלצבו בחולים עם גונארתרוזיס גלוי עם שינויים מתונים במפרקים בצילומי רנטגן. המחברים מצאו כי יעילות המינון ה"אנטי דלקתי" של איבופרופן (2400 מ"ג/יום) לא הייתה שונה מהמינון ה"משכך כאבים" של איבופרופן (1200 מ"ג/יום), כמו גם פרצטמול במינון של 4000 מ"ג/יום. בנוסף, בחולים עם סימנים קליניים של סינוביטיס (נפיחות, תפליט), הדינמיקה של הפרמטרים הנחקרים תחת השפעת המינון ה"אנטי דלקתי" של איבופרופן לא הייתה שונה מזו שבמהלך טיפול בפרצטמול. תוצאות דומות התקבלו על ידי ג'יי. סטמפ ואחרים (1989), שהשוו את היעילות והסבילות של פרצטמול ופלורביפרופן בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית.

ג'יי.איי. וויליאמס ועמיתיו (1993) ערכו מחקר השוואתי כפול סמיות מבוקר פלצבו בן שנתיים על יעילותם של פרצטמול 0.65 גרם 4 פעמים ביום ונפרוקסן 375 מ"ג פעמיים ביום. מתוך 178 חולים שהוקצו באקראי, רק 62 השלימו את המחקר, כאשר מספר הנשרים בקבוצת הפרצטמול היה מעט גבוה יותר מאשר בקבוצת הנפרוקסן. האחוז הגבוה של משיכות מהסכמה מדעת להשתתפות במחקר נובע כנראה ממינונים לא אופטימליים של שתי התרופות. פרצטמול ונפרוקסן לא היו שונים ביעילות ובסבילות.

מחקר השוואתי של יעילות פרצטמול 3 גרם/יום ושילוב של פרצטמול 3 גרם/יום וקודאין 180 מ"ג/יום הופסק למרות אפקט משכך כאבים בולט יותר. הסיבה לסיום המוקדם של המחקר הייתה שכיחות גבוהה של תופעות לוואי בחולים הנוטלים פרצטמול/קודאין.

על פי פ. זיידמן ואחרים (1993), ההשפעה המשככת כאבים הייתה בולטת יותר כאשר נאפרוקסן במינון של 0.5 או 1 גרם/יום הוסף לפרצטמול (4 גרם/יום), ושילוב זה לא היה נחות ביעילותו מטיפול יחיד עם נאפרוקסן במינון של 1.5 גרם/יום. למרות שנתונים אלה דורשים אישור, הם מצביעים על כדאיות שילוב של פראצטמול במינון טיפולי עם נאפרוקסן במינון נמוך.

לפי KD Brandt (2000), ב-40-50% מהחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, ניתן להשיג שליטה יעילה בכאבי מפרקים בעזרת פרצטמול, אך לא ניתן לחזות את ההשפעה המשככת כאבים של משככי כאבים פשוטים אצל חולה מסוים.

היתרון העיקרי של פרצטמול בהשוואה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) אחרות הוא רעילותו הנמוכה יותר למערכת העיכול. עם זאת, מנת יתר של תרופות (מעל 10 גרם ליום) קשורה לרעילות כבדית. מחקר אוכלוסייה שנערך בשוודיה מצא כי שכיחות האשפוזים הקשורים לרעילות כבדית של פרצטמול הייתה 2 מקרים לכל 100,000 תושבים בשנה. בחולים עם מחלת כבד, נצפית רעילות כבדית בעת נטילת פרצטמול במינונים טיפוליים רגילים (עד 4 גרם ליום). תוצאות התצפיות הקליניות מצביעות על כך שבחולים עם אלכוהוליזם כרוני, מתרחשת רעילות כבדית במהלך טיפול בפרצטמול במינון של < 10 גרם ליום. כדי להימנע מתופעות לוואי, יש לרשום פרצטמול במינון המינימלי המאפשר השגת אפקט טיפולי, ואין להמליץ עליו לאנשים עם אלכוהוליזם.

פרצטמול אינו מעכב סינתזת פרוסטגלנדינים באפיתל הכליה, אך ניסוי הדגים את הטרופיזם שלו עבור פפילות הכליה עם הצטברות מוגזמת של מטבוליטים שלו ברקמת הפפילריה, דבר הקשור להתפתחות נמק פפילרי האופייני לפרצטמול. נתוני ספרות מצביעים על התפתחות תופעות לוואי מהכליות עם מנת יתר של פרצטמול. TG Murray ועמיתיו (1983) לא מצאו קשר בין אי ספיקת כליות כרונית (CRF) לבין שימוש במשככי כאבים. TV Perneger ועמיתיו (1994) דיווחו על תוצאות מחקר על הסיכון לפתח אי ספיקת כליות כרונית בעת נטילת משככי כאבים ללא מרשם. על פי נתוניהם, מינון מצטבר של פרצטמול מעל 1000 טבליות מכפיל את הסיכון לפתח אי ספיקת כליות כרונית. יחד עם זאת, מחברי המחקר טוענים כי תוצאות אלו מצביעות על היעדר קשר בין השימוש בחומצה אצטילסליצילית לבין התפתחות אי ספיקת כליות כרונית. נתוני TV Perneger ושותפיו מוטלים בספק ודורשים אישור. הקרן הלאומית לכליות ממליצה על פרצטמול כמשכך כאבים מועדף בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי.

במקביל, תוצאות המחקר של CM Fored ואחרים (2001) על מרשם האוכלוסין השוודי לשנים 1996-1998 הראו כי שימוש קבוע בפרצטמול, חומצה אצטילסליצילית, או שתיהן מגביר את הסיכון לפתח אי ספיקת כליות כרונית. המחברים מדגישים כי מחלת כליות קודמת או פתולוגיה מערכתית הן גורמים מועדים. בסך הכל נבדקו 926 חולים עם אי ספיקת כליות שאובחנה לאחרונה ו-998 נבדקים בקבוצת הביקורת, מתוכם 918 ו-980, בהתאמה, היו בעלי התיעוד הדרוש. בקרב חולים עם אי ספיקת כליות, 37% ו-25%, בהתאמה, נטלו באופן קבוע חומצה אצטילסליצילית ופרצטמול, בעוד שבקבוצת הביקורת הנתונים היו 19% ו-12%. הסיכון היחסי לפתח אי ספיקת כליות גדל עם העלייה במשך השימוש והעלייה במינון התרופות, אשר היה קבוע יותר בקרב אלו הנוטלים פרצטמול מאשר חומצה אצטילסליצילית, אך המחברים לא יכלו לשלול את תפקידם של גורמים מועדים.

פרצטמול אינו משפיע על תפקוד טסיות הדם ולכן ניתן להמליץ עליו כתרופה מועדפת לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית הנוטלים תרופות נוגדות קרישה.

פרצטמול יכול להאריך את זמן מחצית החיים של וורפרין, בעיקר בחולים הנוטלים את האחרון במינון גבוה מ-10 מ"ג/יום. לכן, בחולים הנוטלים וורפרין עם פרצטמול, יש צורך לעקוב בקפידה אחר זמן הפרותרומבין.

משככי כאבים נרקוטיים אינם מומלצים לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית. בשל הסיכון הגבוה לתופעות לוואי (בחילה, הקאות, עצירות, עצירת שתן, בלבול, נמנום, תלות נפשית ופיזית וכו'), נגזרות אופיום משמשות לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית רק במצבים קליניים מיוחדים.

טרמדול

טרמדול הוא משכך כאבים חדש יחסית, תרופה אופיואידית סינתטית, בעלת שני מנגנוני פעולה:

• מקיים אינטראקציה עם קולטני c-אופיואידים,
• מעכב את ספיגת הנוראדרנלין והסרוטונין.

כמשכך כאבים, טרמדול 100 מ"ג יעיל יותר מקודאין 60 מ"ג והוא דומה לשילובים של קודאין עם חומצה אצטילסליצילית או פרצטמול. במחקר השוואתי בן שבועיים של טרמדול (300 מ"ג/יום) ודקסטרופרופוקסיפן (300 מ"ג/יום) ב-264 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית, נצפתה ירידה בחומרת הכאב במפרקים הפגועים ב-70% מהחולים שטופלו בטרמדול וב-50% בדקסטרופרופוקסיפן. עם זאת, הראשון גרם ליותר תופעות לוואי (בעיקר בחילות/הקאות, סחרחורת). על פי מחקר השוואתי כפול סמיות, אקראי, של יעילות טרמדול (300 מ"ג/יום) ודיקלופנק (150 מ"ג/יום) ב-60 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית, בסוף השבוע הראשון והרביעי של הטיפול, הירידה בכאב במפרקים הפגועים הייתה זהה בשתי הקבוצות; מחקר זה דיווח גם על מספר רב יותר של תופעות לוואי בטיפול בטרמדול (23 מקרים) בהשוואה לדיקלופנק (2 מקרים). SF Roth (1995) פרסם את תוצאות מחקר מבוקר פלצבו של טרמדול ב-50 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית שעדיין סבלו מכאבים למרות תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs). טיפול בטרמדול היה יעיל יותר מפלצבו, אך לווה במספר רב יותר של תופעות לוואי, בעיקר בחילות, עצירות ונמנום.

כאשר טרמדול ניתן במינונים המומלצים, לא תועדו תופעות לוואי חמורות (דיכוי נשימתי). כדי להפחית את הסיכון לקשיי עיכול, מומלץ להגדיל את מינון הטרמדול עד ליעד במשך 4-5 ימים, החל מ-50 מ"ג/יום. ד. צ'וקט ואחרים (1999) ממליצים לרשום טרמדול לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית רק במקרה של חוסר יעילות או רגישות לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ולפרצטמול.

קודאין ודקסטרופרופוקסיפן

קודאין ודקסטרופרופוקסיפן הם אופיואידים סינתטיים המשמשים לעתים קרובות לטיפול באוסטאוארתריטיס בשילוב עם תרופות נוגדות דלקת מפרקים ניוונית (NSAIDs) ו/או פרצטמול, למרות הפוטנציאל שלהם לגרום להתמכרות. במחקר השוואתי, שילוב של פרצטמול במינון של 2 גרם/יום ודקסטרופרופוקסיפן במינון של 180 מ"ג/יום בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית היה יעיל יותר מפרצטמול (3 גרם/יום) וקודאין (180 מ"ג/יום). מחקר נוסף מצא שדקסטרופרופוקסיפן ופרצטמול נסבלו טוב יותר על ידי חולים מאשר דיהידרוקודאין. עם זאת, על פי RI Shorr et al. (1992), הסיכון לשברים בעצם הירך בקרב חולים קשישים שקיבלו קודאין או דקסטרופרופוקסיפן היה 1.6 (רווחי סמך של 95% = 1.4-1.9), והשילוב של קודאין או דקסטרופרופוקסיפן עם תרופות פסיכוטרופיות (תרופות הרגעה, תרופות נוגדות דיכאון וכו') הגביר את הסיכון לשברים ל-2.6 (רווח בר-סמך של 95% = 2.0-3.4).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]