טיפול באוסטאוארתריטיס: תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs)

התרופה ה-NSAID הראשונה הידועה הייתה חומצה סליצילית, שסונתזה לראשונה בשנת 1874; יעילותה בטיפול בקדחת שגרונית התגלתה במהרה. בשנת 1875, נתרן סליצילט שימש לראשונה לטיפול בקדחת שגרונית. באמצע שנות ה-80 של המאה ה-19, נתרן סליצילט היה בשימוש נרחב כתרופה לטיפול בחום ממקורות שונים (מלריה, טיפוס), קדחת שגרונית, דלקת מפרקים שגרונית וגאוט. כימאי צעיר, פליקס הופמן, שעבד במעבדה של חברת באייר בגרמניה, הוסיף קבוצת אצטיל לחומצה סליצילית כדי לשפר את תכונותיה האורגנולפטיות. לפיכך, לפני יותר מ-100 שנה, באייר השיקה לראשונה אספירין בשוק התרופות, ועד היום, חומצה אצטילסליצילית נותרה אחת התרופות הנמכרות ביותר בעולם (יותר מ-45 אלף טון בשנה).

אינדומטצין, שהופיע בשוק התרופות בשנת 1963, היה תוצר של חיפוש ארוך טווח אחר חומרים נוגדי דלקת חדשים. זמן קצר לאחר מכן, נוצרו תרופות כמו איבופרופן, נפרוקסן ועוד.

יותר ממאה שנה לאחר הסינתזה של חומצה אצטילסליצילית ו-40 שנה מאז הצגתו של אינדומטצין לשוק התרופות, קבוצת ה-NSAID נותרה נושא לעניין ולמחלוקת רבה, בעיקר בנוגע למנגנוני הפעולה ותופעות הלוואי.

הפרסום הראשון שציין את ההשפעה השלילית של חומצה אצטילסליצילית על הקרום הרירי של מערכת העיכול הופיע בשנת 1938. גסטרוסקופיה של חולים הנוטלים חומצה אצטילסליצילית חשפה שחיקות וכיבים פפטיים כרוניים. תופעות לוואי נוספות של תרופה זו תוארו מעט מאוחר יותר. השימוש המוצלח בחומצה אצטילסליצילית בחולי דלקת פרקים תרם לחיפוש אחר תרופות שלא היו נחותות ממנה ביעילותן, אך בטוחות יותר, בעיקר בכל הנוגע למערכת העיכול. פותחו תרופות כגון פנילבוטזון, אינדומטצין ופנמטים. עם זאת, כולן, בעלות השפעות מורידות חום, משככות כאבים ואנטי דלקתיות הדומות לחומצה אצטילסליצילית, גרמו לתופעות לוואי האופייניות לה. כאשר לקבוצות כימיות שונות של תרופות יש את אותן תכונות טיפוליות ומאופיינות באותו ספקטרום של תופעות לוואי, מתברר שפעילותן קשורה לאותו תהליך ביוכימי.

במשך מספר עשורים, פרמקולוגים וביוכימאים חיפשו את מנגנון הפעולה של NSAIDs. הפתרון לבעיה התעורר במהלך מחקרים על פרוסטגלנדינים, קבוצה של חומרים פעילים ביולוגית המשתחררים מכל הרקמות למעט אריתרוציטים ונוצרים תחת פעולת האנזים ציקלואוקסיגנאז (COX) על חומצה ארכידונית המגויסת מקרומי התאים. ג'יי.אר. ויין ושותפיו מהמכללה המלכותית למנתחים ציינו כי שחרור פרוסטגלנדינים מתאי ריאה רגישים של חזירי ים נמנע על ידי חומצה אצטילסליצילית. באמצעות הנוזל העליון של ההומוגנאט של תאי ריאה פגומים של חזירי ים כמקור ל-COX, ג'יי.אר. ויין ושותפיו (1971) מצאו עיכוב תלוי-מינון של יצירת פרוסטגלנדינים תחת פעולת חומצות סליציליות ואצטילסליציליות ואינדומטצין.

מחקרים נוספים תוך שימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) שונות מצאו כי לא רק שהן מעכבות COX, אלא שפעילותן כנגד COX הייתה בקורלציה עם פעילות אנטי-דלקתית. עיכוב COX, ולכן עיכוב יצירת פרוסטגלנדינים, נחשב למנגנון פעולה אחיד עבור תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

לפיכך, הפעולה משככת הכאבים והאנטי-דלקתית של NSAIDs נובעת מעיכוב פעילות COX, האנזים המרכזי בחילוף החומרים של חומצה ארכידונית. השלב הראשון של מפל הדלקת הוא שחרור של חומצות שומן רב בלתי רוויות (כולל חומצה ארכידונית) המקושרות באמצעות קשר אסטר לגליצרול של פוספוליפידים של קרומי התא תחת פעולת פוספוליפאזות A2 _או C. חומצה ארכידונית חופשית היא סובסטרט לקומפלקס סינתטאז PGN, הכולל את המרכזים הפעילים של COX ופראוקסידאז. COX ממיר חומצה ארכידונית ל-nrG2 _, אשר בתורו מומר ל-PGN2 _תחת פעולת פרוקסידאז. לפיכך, NSAIDs מעכבים את המרת חומצה ארכידונית ל-PGS2 _. בנוסף, חומצה ארכידונית היא סובסטרט ל-5- ו-12-ליפוקסיגנאזות, ומזרזת את המרתה ללויקוטריאנים פעילים ביולוגית וחומצות הידרוקסי-איקוסאטטראנואיות. ל-PGs יש תכונות פרו-דלקתיות, הם מגבירים את חדירות דופן כלי הדם ואת שחרור הברדיקינינים.

הצטברות של PG מתואמת עם עוצמת הדלקת והיפראלגזיה. ידוע שכל כאב היקפי קשור לעלייה ברגישות של נוירונים מיוחדים - נוסיצפטורים, היוצרים אות המזוהה ככאב. PGs הם גורם רב עוצמה של רגישות לכאב. הם אינם ממתן כאב כשלעצמם, הם מסוגלים רק להגביר את הרגישות של נוסיצפטורים לגירויים שונים. PGs מעבירים נוסיצפטורים רגילים ("שקטים") למצב שבו הם מעוררים בקלות תחת השפעת כל גורם.

מעניין במיוחד הוא גילוי שני איזופורמים של COX, COX-1 ו-COX-2, אשר ממלאים תפקידים שונים בוויסות סינתזת PG. האפשרות לקיומן של שתי צורות COX נדונה לראשונה לאחר ש-JL Masferrer ואחרים (1990) פרסמו את תוצאות מחקר על השפעת פוליסכריד חיידקי על סינתזת PG על ידי מונוציטים אנושיים במבחנה. המחברים הראו שדקסמתזון חסם את העלייה בסינתזת PG תחת פעולת הפוליסכריד, אך לא השפיע על רמתו הבסיסית. בנוסף, עיכוב ייצור PG על ידי דקסמתזון לווה בסינתזה של COX חדש. שני האיזופורמים של COX התגלו על ידי ביולוגים מולקולריים שחקרו את הטרנספורמציה הנאופלסטית של תאי עובר עוף. הם מצאו שמבנה הצורה המושרה של COX שונה מהצורה הקונסטיטוטיבית ומקודד על ידי גנים אחרים.

פעילות פונקציונלית של COX-1 ו-COX-2

פוּנקצִיָה	COX-1	COX-2
הומאוסטטי/פיזיולוגי	ציטו-פרוטקציה הפעלת טסיות דם תפקוד הכליות התמיינות מקרופאגים	שִׁעתוּק תפקוד הכליות שיפוץ רקמת עצם תפקוד הלבלב טונוס כלי דם תיקון רקמות
פתולוגי	דַלֶקֶת	דַלֶקֶת כְּאֵב חום הפרעה פרוליפרטיבית

COX-1 הוא אנזים מכונן הנמצא באופן קבוע בתאי איברים שונים ומווסת את הסינתזה של PGs המבטיחים פעילות תפקודית תקינה של תאים. רמת פעילות COX-1 נשארת קבועה יחסית, בעוד שהביטוי של COX-2 עולה עד פי 80 במהלך דלקת. עם זאת, ישנן עדויות לכך ש-COX-1 יכול גם למלא תפקיד בדלקת, ו-COX-2 ממלא תפקיד מורכב יותר בוויסות תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים בגוף האדם. בשנים האחרונות נחקר תפקידו של COX-2 בהתפתחות לא רק של דלקת, אלא גם של תהליכים פתופיזיולוגיים אחרים, בעיקר טרנספורמציה ממאירה של תאים.

למרות שלשני האיזופורמים של COX יש את אותו משקל מולקולרי (71 kDa), רק 60% מחומצות האמינו שלהן הן הומולוגיות. יש להן גם מיקומים תאיים שונים: COX-1 נמצא בעיקר בציטופלזמה או ברשת האנדופלסמית, בעוד ש-COX-2 ממוקם סביב הגרעין וברשת האנדופלסמית.

COX-2 גורם לסינתזה של PGs, אשר גורמים לדלקת, מיטוגנזה, ריבוי והרס תאים. גורמים רבי עוצמה לפעילות COX-2 הם IL-1, TNF, גורמי גדילה אפידרמליים וטסיות דם ואחרים, כלומר, בדיוק אותם גורמים פעילים ביולוגית המשתתפים בהתפתחות דלקת.

לאחרונה, הופיעו נתונים על התפקיד המשמעותי של COX-2 בהתפתחות היפראלגזיה. על פי נתונים כלליים, ניתן לגרום ל-mRNA של COX-2 בחוט השדרה לאחר התפתחות דלקת פריפרית. על פי המכון לראומטולוגיה של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה, עם דלקת פריפרית, רמת ה-PGs בנוזל השדרה עולה, אשר רגישים מאוד לעיכוב COX-2. מחקרים בשנים האחרונות הראו כי COX-2 הוא אנזים טבעי (קונסטיטוטיבי) המתבטא בחוט השדרה. לפיכך, COX-2 משרה את כל אזורי העברת דחפי הכאב - מקומיים, ספינליים ומרכזיים.

לפיכך, תוצאות המחקרים האחרונים "מוחקות" את ההבדל הברור בין COX-1 ו-COX-2 כאנזימים מכוננים וניתנים להשראה, כמו גם כאנזימים פיזיולוגיים ופתולוגיים. ברור ששני האיזופורמים יכולים לגרום לדלקת ברקמות מסוימות, ולתמוך בתפקוד תקין של תאים באחרות.

על פי הנתונים העדכניים ביותר, קיומו של איזופורם נוסף, COX-3, אפשרי. במחקר השפעות מעכבי COX בחולדות מעבדה עם דלקת קרום הרחם ניסיונית במשך 48 שעות לאחר הזרקת החומר המגרה, מצאו המחברים כי מעכבי COX-2 סלקטיביים, כמו גם מעכבי COX לא סלקטיביים (לדוגמה, אינדומטצין), מפגינים פעילות אנטי-דלקתית בתחילת התגובה הדלקתית, אשר חופפת לביטוי חלבון COX-2. עם זאת, לאחר 6 שעות, מעכבי COX-2 סלקטיביים הפסיקו לפעול, בעוד שמעכבים לא סלקטיביים המשיכו להפעיל השפעה. בשלב זה, ביטוי חלבון COX-2 לא נצפה. העובדה המפתיעה ביותר הייתה שלאחר 48 שעות, כאשר התהליך הדלקתי כמעט פתור לחלוטין, ביטוי COX-2 הופיע שוב. חלבון COX-2 זה לא גרם לסינתזה של PGE ₂ מעודדי דלקת, לא בניסוי ex vivo עם חומצה ארכידונית אקסוגנית ולא in vivo. להיפך, בשלב זה, נצפתה ייצור in vivo של PGs נוגדי דלקת ( _PGO2 ו-PGR2 ₎, כמו גם נציג ממשפחת הציקלופנטנון (ShsohyD 1214PP2 ⁾_.

עיכוב האיזופורם החדש של COX על ידי מעכבי COX-2 סלקטיביים ולא סלקטיביים בין 24 ל-48 שעות לאחר מתן הגירוי הביא לכך שדלקת לא נפתרה (כמו אצל בעלי חיים שלא טופלו) אלא נמשכה. על פי ד.א. ווילובי ועמיתיו (2000), התופעה המתוארת מייצגת איזופורם שלישי של COX, COX-3, אשר, בניגוד לשני הראשונים, גורם להיווצרות של פרוסטנואידים נוגדי דלקת.

NSAIDs הוכחו כמעכבים את פעילותם של שני האיזופורמים של COX, אך הפעילות האנטי-דלקתית שלהם קשורה לעיכוב של COX-2.

לאחר לימוד המבנה התלת-ממדי של COX-1 ו-COX-2, התברר כי האיזופורמים נבדלים זה מזה בעיקר במבנה אזור הקישור עם הסובסטרט - חומצה ארכידונית. האזור הפעיל של COX-2 גדול מזה של COX-1 ויש לו כיס פנימי משני, אשר ממלא תפקיד חשוב, שכן על ידי מתן חומר פרמקולוגי בעל "זנב" משלים לכיס זה, ניתן לקבל תרופה שממדיה גדולים מדי עבור האזור הפעיל של COX-1, אך צורתה תואמת את האזור הפעיל של COX-2.

רוב תרופות ה-NSAID הידועות מדכאות בעיקר את פעילות COX-1, מה שמסביר את התרחשותם של סיבוכים כגון גסטרופתיה, תפקוד כלייתי לקוי, צבירת טסיות דם, אנצפלופתיה, הפטוטוקסיות וכו'.

תופעות לוואי הנגרמות מ-NSAIDs עשויות להתרחש בכל מקום בו מיוצרים גלוקוקורטיקואידים (PGs), לרוב במערכת העיכול, בכליות, בכבד ובמערכת הדם. אצל קשישים, שינויים מסוימים (ירידה בייצור חומצה הידרוכלורית בקיבה, ניידות דפנות הקיבה והמעי וזרימת הדם בהם, מסת תאי רירית, ירידה בזרימת הפלזמה בכליות, סינון גלומרולרי, תפקוד צינורי; ירידה בנפח המים הכולל בגוף, ירידה ברמות האלבומין בפלזמה בדם; ירידה בתפוקת הלב) תורמים לעלייה בסיכון לפתח תופעות לוואי של NSAIDs. מתן סימולטני של תרופות ממספר קבוצות (במיוחד גלוקוקורטיקואידים), נוכחות של פתולוגיה נלווית ( מחלות של מערכת הלב וכלי הדם, כליות, כבד, אסתמה) מגבירים גם הם את הסיכון לפתח רעילות של NSAIDs.

מחקרים הראו שתסמינים במערכת העיכול מופיעים אצל עד 30% ממשתמשי NSAID. בקרב חולים קשישים הנוטלים NSAIDs, שיעור האשפוז עקב כיב פפטי היה גבוה פי ארבעה מאשר באותה קבוצת גיל של חולים שלא נוטלים NSAIDs. על פי מערכת המידע הרפואית ARAMIS (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System), סיבוכים חמורים במערכת העיכול נצפו ב-733 מתוך 1,000 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית שקיבלו NSAIDs במשך שנה. בארצות הברית, 16,500 מקרי מוות כתוצאה מ-NSAIDs נרשמו בקרב חולים עם דלקת מפרקים שגרונית ואוסטאוארתריטיס, נתון דומה לשיעור התמותה מאיידס ועולה משמעותית על שיעור התמותה מלימפומה של הודג'קין, סרטן צוואר הרחם, מיאלומה נפוצה או אסתמה. מטא-אנליזה של 16 מחקרים מבוקרים מצאה כי הסיכון היחסי לתופעות לוואי חמורות במערכת העיכול (אלה המובילות לאשפוז או למוות) היה גבוה פי 3 בקרב אנשים הנוטלים NSAIDs מאשר באנשים שלא נוטלים NSAIDs. על פי תוצאות המטא-אנליזה הזו, גורמי הסיכון לתופעות לוואי חמורות היו גיל מעל 60 שנה, היסטוריה של מחלות במערכת העיכול (דלקת קיבה, כיב פפטי), ושימוש בו-זמני ב-GCS; הסיכון הגבוה ביותר לפתח תופעות לוואי במערכת העיכול נצפה בשלושת החודשים הראשונים לטיפול.

תופעות לוואי של NSAIDs

תופעות לוואי ממערכת העיכול כוללות הפרעות תפקודיות, דלקת ושט, היצרות בוושט, דלקת קיבה, שחיקות רירית, כיבים, ניקוב, דימום במערכת העיכול ומוות. בנוסף להשפעות הידועות של NSAIDs על רירית הקיבה והתריסריון, ישנן עדויות הולכות וגדלות לתופעות לוואי על רירית המעי הדק והגס כאחד. תוארו אנטרופתיות הנגרמות על ידי NSAIDs, אשר לוו בהיווצרות היצרות של המעי הדק והגס, כיבים, ניקוב ואטרופיה של הסיסי הרירית. SE Gabriel ואחרים (1991) תיארו פגיעה בחדירות דופן המעי בחולים הנוטלים NSAIDs.

על פי מחקרים אנדוסקופיים, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) עלולות לגרום לשחיקה ודימומים בשכבה התת-רירית בכל חלק של מערכת העיכול, אך לרוב בקיבה, בחלק הפרה-פילורי ובאנטרום. ברוב המקרים, סיבוכים ארוזיביים וכיביים של טיפול ב-NSAID הם אסימפטומטיים.

לאחרונה, מספר מחקרים קבעו כי מנגנון היווצרות כיבים הנגרמים על ידי NSAID אינו ניתן להסבר על ידי עיכוב COX-1 בלבד. חשיבות רבה היא להשפעה המזיקה הישירה של NSAIDs על תאי רירית הקיבה עם נזק למיטוכונדריה ושיבוש זרחון חמצוני, אשר בתורו משבש תהליכי אנרגיה בתא. ייתכן שהיווצרות כיבים דורשת נוכחות של שני גורמים - עיכוב COX-1 ושיבוש זרחון חמצוני. לכן, פלורביפרופן ונבומטון - תרופות שאינן משבשות זרחון חמצוני - נסבלות כנראה טוב יותר על ידי חולים בהשוואה ל-NSAIDs לא סלקטיביים אחרים.

עם שימוש מתמשך בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), התפתחות תופעות לוואי תלויה במינון ובמשך הטיפול. נטילת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות במשך 3 חודשים גורמת לתופעות לוואי ממערכת העיכול ב-1-2% מהחולים, ובמהלך שנה - ב-2-5%.

כיום, נדון התפקיד האפשרי של הליקובקטר פילורי בהתפתחות תופעות לוואי הנגרמות על ידי NSAIDs ממערכת העיכול. ידוע כי 95% מהחולים עם כיב פפטי בתריסריון נגועים בהליקובקטר פילורי, בעוד שברוב המקרים תופעות לוואי הנגרמות על ידי NSAIDs מתפתחות ברירית הקיבה, שם שיעור ההדבקה הוא 60-80%. בנוסף, מנגנון הנזק לקרום הרירי של מערכת העיכול על ידי הליקובקטר פילורי אינו קשור לסינתזה של PG. עם זאת, ישנן עדויות לכך של-NSAIDs תפקיד בהישנות כיבים, כך שחולים עם היסטוריה של כיב פפטי נמצאים בסיכון לפתח תופעות לוואי במהלך טיפול ב-NSAIDs. נכון לעכשיו, לא ידוע האם מיגור הליקובקטר/רי/ורי מפחית את הסיכון לפתח תופעות לוואי ממערכת העיכול בחולים המקבלים NSAIDs.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) עלולות לגרום לתופעות לוואי שליליות על הכליות, כולל אי ספיקת כליות חריפה/אזוטמיה טרום-כליתית, התכווצות כלי דם בכליות, נפריטיס אינטרסטיציאלית אלרגית, תסמונת נפרוטית, היפואלדוסטרוניזם היפרקלמי/היפופורנינמי, אצירת נתרן ומים, עמידות למשתנים והיפונתרמיה. עם זאת, נתונים אפידמיולוגיים מצביעים על סיכון נמוך לתפקוד כלייתי לקוי עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

גורמי סיכון להתפתחות תופעות לוואי כלייתיות בחולים הנוטלים NSAIDs.

• נוכחות של פתולוגיה בכליות
• סוכרת
• יתר לחץ דם עורקי
• אי ספיקת לב
• שַׁחֶמֶת
• ירידה בנפח הדם במחזור הדם (נטילת תרופות משתנות, הזעה)

הרעילות הכלייתית של NSAIDs מתממשת על ידי שני מנגנונים - עיכוב סינתזת PG וייחודיות ל-NSAIDs. בתנאי פרפוזיה רגילים, הכליות אינן מייצרות PG, ולכן אין תופעות לוואי בעת שימוש ב-NSAIDs. ירידה בפרפוזיה הכלייתית (באי ספיקת כליות כרונית ו-CHF, התייבשות, מחלות כבד, בגיל מבוגר) מלווה בייצור של PGE2 _ו- PP2 _. PGs אלה גורמים להרחבת כלי דם מקומית כדי לשמור על זרימת דם גלומרולרית תקינה, וגם מגרים דיאורזה, נתרן ושחרור רנין. אם חולה כזה נוטל NSAIDs, זרימת הדם הכלייתית והסינון הגלומרולרי שלו פוחתים, הפרשת ההורמון האנטי-משתן עולה, נתרן כלורי ומים נשמרים, ושחרור הרנין מדוכא. מתרחש מצב של היפואלדוסטרוניזם היפו-רנינמי, ועלולה להתפתח אי ספיקת כליות חריפה. עיכוב COX על ידי NSAIDs עלול גם להוביל להיפרקלמיה, במיוחד בחולים עם מחלות נלוות, בעיקר סוכרת, ולהפחתת ההשפעות של טיפול משתן והורדת לחץ דם.

דלקת כליה אינטרסטיציאלית אלרגית היא ביטוי של אידיוסינקרטיה ל-NSAIDs, מלווה בחום, פריחה בעור ואאוזינופיליה, מתרחשת 1-2 שבועות לאחר תחילת טיפול ב-NSAID ועוברת נסיגה עם הפסקת הטיפול. ביטויים נוספים של אידיוסינקרטיה ל-NSAIDs כוללים נפרוזיס ליפואידי ונמק פפילרי.

למרות העובדה שרעילות כבד היא ביטוי נדיר של אי סבילות ל-NSAID, שכיחות תופעת לוואי זו משתנה בעת שימוש בתרופות שונות בקבוצה זו. לפיכך, נזק לכבד בעת נטילת חומצה אצטילסליצילית תלוי במינון התרופה ובמחלה - בזאבת אדמנתית מערכתית ובדלקת מפרקים שגרונית לנוער, רעילות כבד מתפתחת בתדירות גבוהה יותר מאשר במחלות אחרות. הפטופתיה הנגרמת מנטילת חומצה אצטילסליצילית היא לרוב אסימפטומטית, לעיתים רחוקות מובילה להתפתחות אי ספיקת כבד כרונית ולעתים רחוקות מאוד - למוות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

סוגי נזקי כבד הנגרמת על ידי NSAID

הפטוצלולרי	כולסטטי	מְעוּרָב
חומצה אצטילסליצילית דיקלופנק איבופרופן	בנוקספרופן נבומטון	סולינדאק פירוקסיקאם נפרוקסן

בנוסף, ישנם נתונים על נזק לכבד הנגרם על ידי נימסוליד.

רוב החולים הנוטלים תרופות מסוג זה שייכים לקבוצת הקשישים הזקוקים למניעה מתמדת של אירועים קרדיווסקולריים חריפים. בהתבסס על ניתוח של 181,441 תיאורי מקרים, WA Ray ועמיתיו (2002) הסיקו שלמרות החסימה המשולבת של COX-1 ו-COX-2, ל-NSAIDs לא סלקטיביים אין השפעה קרדיו-פרוטקטיבית (בניגוד לחומצה אצטילסליצילית במינון נמוך), ולכן במידת הצורך ניתן לרשום אותם יחד עם חומצה אצטילסליצילית. לפיכך, איבופרופן חוסם את ההשפעה המעכבת של מינונים נמוכים של חומצה אצטילסליצילית על שחרור תרומבוקסאן וצבירת טסיות דם, ולדיקלופנק, הפועל לאט יותר, יש השפעות דומות מושהות ולכן משולב טוב יותר עם חומצה אצטילסליצילית. יחד עם זאת, נמצא כי קוקסיבים ופרצטמול אינם מתחרים עם חומצה אצטילסליצילית במינון נמוך מבחינת פונקציית הפרדה. עם זאת, חומצה אצטילסליצילית יכולה להחמיר את הסבילות של NSAIDs, כפי שהודגם במחקר CLASS. לכן, בעת בחירת תרופה מסוג NSAID עבור מטופל המקבל חומצה אצטילסליצילית במינון נמוך, יש לקחת בחשבון את אופי האינטראקציה ביניהם.

NSAIDs הגורמים לתופעות לוואי בכבד

לעיתים רחוקות מאוד	איבופרופן
	אינדומטצין
	נפרוקסן
	אוקסאפרוזין
	פירוקסיקאם
לְעִתִים רְחוֹקוֹת	דיקלופנק
	פנילבוטזון
	סולינדאק

בשנים האחרונות, בעיית האינטראקציה בין NSAIDs לתרופות להורדת יתר לחץ דם, כמו גם השימוש ב-NSAIDs ביתר לחץ דם עורקי, הפכו רלוונטיות. ידוע כי עקב דיכוי COX-1, הנחוץ לשמירה על תפקודים פיזיולוגיים רבים, כולל זרימת הדם הכלייתית, NSAIDs יכולים לנטרל את ההשפעה של תרופות רבות להורדת יתר לחץ דם, במיוחד מעכבי ACE וחוסמי קולטנים בטא-אדרנרגיים. בנוסף, ההשפעה של מעכבי COX-2 ספציפיים על מערכת הלב וכלי הדם לא נחקרה מספיק. במחקר השוואתי אקראי של צלקוקסיב (200 מ"ג/יום) ורופקוקסיב (25 מ"ג/יום) ביותר מ-800 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית שקיבלו טיפול להורדת יתר לחץ דם עבור יתר לחץ דם עורקי חיוני, וולטון ועמיתיו (2001) מצאו כי לחץ הדם הסיסטולי עלה ב-17% מהחולים הנוטלים רופקוקסיב וב-11% מאלה הנוטלים צלקוקסיב, ולחץ הדם הדיאסטולי עלה ב-2.3% ו-1.5%, בהתאמה. לאחר 6 שבועות של טיפול, לחץ הדם הסיסטולי עלה בממוצע של 2.5 מ"מ כספית בחולים שקיבלו רופקוקסיב בהשוואה לנקודת הבסיס, ואף ירד ב-0.5 מ"מ כספית בקבוצת הצלקוקסיב. המחברים הסיקו כי קוקסיבים ותרופות להורדת לחץ דם תואמות, אך צלקוקסיב נסבל טוב יותר - תסמונת בצקת וחוסר יציבות בלחץ הדם התפתחו בתדירות נמוכה יותר. כמעט מחצית מהחולים בשתי הקבוצות קיבלו תרופות משתנות, מעכבי ACE, אנטגוניסטים לסידן, חוסמי קולטנים בטא-אדרנרגיים כמונותרפיה מתרופות להורדת לחץ דם, החולים הנותרים בכל קבוצה (48.5% ו-44.9% בהתאמה - צלקוקסיב ורופקוקסיב) קיבלו טיפול משולב ויותר משליש (37.9 ו-37.1%) בכל קבוצה - חומצה אצטילסליצילית במינון נמוך. לפיכך, תוצאות מחקר זה מצביעות על תאימות של מעכבי COX-2 ספציפיים, צלקוקסיב ורופקוקסיב, עם תרופות שונות להורדת לחץ דם או שילובים שלהן, וכן שילוב עם חומצה אצטילסליצילית בנוכחות סיכון לפקקת.

בנוסף לפעולה המתווכת על ידי PG, ל-NSAIDs השפעות נוספות שאינן קשורות ל-PG ול-COX. ביניהן השפעה ישירה על תהליכים שונים בתאים ובקרומי התא. לפיכך, NSAIDs מעכבים את ההפעלה והכימוטקסיס של גרנולוציטים נויטרופיליים, ומפחיתים את ייצורם של רדיקלים חופשיים של חמצן בהם. בהיותם חומרים ליפופיליים, NSAIDs משובצים בשכבה הדו-ליפידית של קרומי התא, ובכך מונעים אינטראקציה בין חלבונים, ומעכבים העברת אותות. חלק מה-NSAIDs מעכבים במבחנה את כניסתם של פגוציטים לאזור הדלקת.

לצד עיכוב סינתזת PG, קיימים נתונים על מנגנונים נוספים של פעילות משככת כאבים של NSAIDs. אלה כוללים: פעולה אנטי-נוסיצפטיבית מרכזית דמוית אופיואידים: חסימת קולטני NMDA (עלייה בסינתזה של חומצה קינורנית), שינוי בקונפורמציה של תת-יחידות אלפא של חלבון G, דיכוי אותות כאב אפרנטיים (נוירוקינינים, חומצה גלוטמית), עלייה בתכולת 5-הידרוקסיטריפטמין. קיומם של מנגנונים שאינם תלויים ב-PG מעיד בעקיפין על ידי נתונים על הדיסוציאציה בין ההשפעות האנטי-דלקתיות (תלויות ב-COX) והמשככות כאבים (אנטי-נוסיצפטיבית) של NSAIDs.

סיווג של NSAIDs

מספר תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) משפיעות על הסינתזה של פרוטאוגליקנים על ידי כונדרוציטים במבחנה. ג'יי.טי. דינגר ומ. פארקר (1997) הציעו סיווג של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) המבוסס על פעולתן במבחנה על הסינתזה של רכיבי מטריצת סחוס באוסטאוארתריטיס:

מעכב:

• אינדומטצין,
• נפרוקסן,
• איבופרופן,
• נימסוליד,

נֵטרָלִי:

• פירוקסיקם,
• נבומטון,

ממריצים:

• טנידאפ,
• אצקלופנק.

עם זאת, אקסטרפולציה של תוצאות מחקרים כאלה לגוף האדם מוטלת בספק. GJ Carrol et al. (1992) ביצעו שאיבה חודשית של נוזל מפרקים ממפרקי הברך של 20 חולים עם אוסטאוארתריטיס הנוטלים פירוקסיקאם ומצאו ירידה קלה בריכוז הקרטן סולפט. למרות שהתוצאות שהתקבלו עשויות להצביע על ירידה בקטבוליזם של פרוטאוגליקנים, כפי שמדגישים המחברים, פרשנויות אחרות אפשריות.

סליצילטים מעכבים את פעילות פוספוליפאז C במקרופאגים. חלק מה-NSAIDs מעכבים במבחנה את ייצור הגורם הראומטי, מונעים את הידבקותם של גרנולוציטים נויטרופילים לתאי אנדותל, ומפחיתים את הביטוי של L-selectins, ובכך מעכבים את נדידת הגרנולוציטים לאזור הדלקת.

השפעה ביולוגית חשובה נוספת של NSAIDs, שאינה קשורה ל-PG, היא ההשפעה על חילוף החומרים של תחמוצת החנקן. לפיכך, NSAIDs מעכבים שעתוק תלוי NF-kB, מה שמוביל לחסימת סינתאז NO המושרה. האחרון, המושרה על ידי ציטוקינים מעודדי דלקת, מייצר כמות גדולה של NO, מה שמוביל לסימני דלקת מוגברים - היפרמיה, חדירות מוגברת של כלי דם וכו'. חומצה אצטילסליצילית במינונים טיפוליים מעכבת את הביטוי של סינתאז NO המושרה ואת הייצור של NO לאחר מכן.

לפיכך, בהתאם לאופי חסימת ה-COX, NSAIDs מחולקים למעכבי COX סלקטיביים ולא סלקטיביים. למעכבי COX-2 סלקטיביים יש ספקטרום קטן יותר של תופעות לוואי והם נסבלים טוב יותר. הסלקטיביות היחסית של NSAIDs עבור כל איזומר מוגדרת כיחס COX-2/COX-1 ומחושבת ממדד 1C ₅₀ של התרופה עבור שני האיזופורמים, המבטא את ריכוז התרופה המעכבת סינתזת PG ב-50%. מקדם סלקטיביות נמוך מ-1 מצביע על סלקטיביות יחסית ל-COX-2, בעוד שמקדם מעל 1 מצביע על סלקטיביות יחסית ל-COX-1.

סיווג של NSAIDs על סמך יכולתם לחסום באופן סלקטיבי את פעילות COX-1 או COX-2

מעכבי COX-1 סלקטיביים	מעכבי COX-1 ו-COX-2	מעכבי COX-2 סלקטיביים	מעכבי COX-2 סלקטיביים ביותר
חומצה אצטילסליצילית במינונים נמוכים	רוב התרופות ה-NSAIDs	מלוקסיקם נבומטון אטודולאק נימסוליד	צלקוקסיב רופקוקסיב פלוסוליד

מודלים ניסיוניים שונים משמשים לקביעת הסלקטיביות של COX (COX) של NSAIDs. יש לציין כי השוואה ישירה של תוצאות מחקרי הסלקטיביות של NSAID שהתקבלו במעבדות שונות אינה אפשרית, מכיוון שערכי IC50 _ויחס COX-2/COX-1 משתנים מאוד גם בעת שימוש באותה טכניקה. שונות כזו עשויה להיות תלויה בסוג התאים המשמשים כמודל, בסוג הכנת האנזים, בזמן הדגירה עם NSAIDs, בשיטת האינדוקציה של COX-2, בתכולת החלבון במדיום התזונתי וכו'. לדוגמה, נבומטון מציג תכונות סלקטיביות של COX-2 במודל המשתמש באנזים עכברי בקרומים מיקרוזומליים, אך הסלקטיביות שלו ל-COX-2 אינה מספיקה כדי להדגים אותה במודלים של האנזים האנושי בקרומים תאיים או מיקרוזומליים או בתאי דם אנושיים ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

לכן, כדי להעריך בצורה מדויקת יותר את הסלקטיביות של NSAIDs, יש צורך לאשר את התוצאות במספר מודלים. מחקרים המשתמשים בתאי דם אנושיים הוכחו כמדדים הטובים ביותר. למרות שהערך המוחלט עשוי להשתנות, סדר היחס COX-2/COX-1 זהה בדרך כלל כאשר תרכובות נבדקות במספר שיטות.

מעכבי COX לא סלקטיביים לא איבדו את הרלוונטיות שלהם בשל פעילותם האנטי-דלקתית הגבוהה והשפעתם האנטי-כאבית הבולטת, אך השימוש בהם קשור להסתברות גבוהה יותר לפתח תופעות לוואי.

ישנם כמה עשרות NSAIDs הדומים בתכונות הכימיות והפרמקולוגיות ובמנגנון הפעולה שלהם.

עד היום, אין ראיות ברורות לעליונות של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAID) אחת על פני אחרת מבחינת יעילות. גם אם מחקר רב-מרכזי יגלה את היתרונות של תרופה בקבוצה זו, הדבר לרוב אינו מאושש בפועל הקליני השגרתי. עם זאת, ניתן להעריך ולהשוות את הסבילות של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs). בטיחות היא המאפיין העיקרי שבו נבדלות תרופות בקבוצה זו.

המחקר הרב-מרכזי מחקר LINK הראה כי עם שימוש ארוך טווח באינדומאצין, אובדן הסחוס המפרקי עולה פי 2 בהשוואה לפלצבו. רעילות בכבד נצפית בתדירות גבוהה יותר עם דיקלופנק. דלקת קרום המוח אספטית היא תגובה שלילית נדירה אך חמורה לאיבופרופן וסולינדק. דלקת שלפוחית השתן היא סיבוך שנצפה במהלך טיפול בחומצה טיאפרופנית; נפרוקסן יכולה לגרום לדלקת נאדיות, ואינדומאצין גורם לנמנום. שינויים בספירת הדם, כמו גם פריחות עור שונות, יכולים להתרחש לעיתים עם השימוש בכל תרופות ה-NSAID. לדברי נ. בייטמן (1994), מבין תרופות ה-NSAID הלא סלקטיביות, איבופרופן ודיקלופנק הם הבטוחים ביותר, ופירוקסיקאם ואזפרופסון הם הרעילים ביותר. עם זאת, ד. הנרי ואחרים (1996) קבעו כי הסבילות של איבופרופן במינונים גבוהים לא שונה מזו של נפרוקסן ואינדומאצין. במקביל, היעילות והבטיחות של נגזרות חומצה פרופיונית שימשו כבסיס לשחרור צורות מינון ללא מרשם של תרופות אלו (איבופרופן, קטופרופן ונפרוקסן), הנמצאות בשימוש נרחב להקלה על כאבים מסיבות שונות.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

סיווג של NSAIDs לפי מבנה כימי

א. נגזרות חומצה
חומצות ארילקרבוקסיליות
א. נגזרות חומצה סליצילית (סליצילטים)	ב. נגזרות חומצה אנתרנילית (פנמטים)
חומצה אצטילסליצילית	חומצה פלופנמית
דיפלוניסל	חומצה מפנמית
טריסליצילאט	חומצה מקלופנאמית
בנורילט	חומצה ניפלומית
נתרן סליצילט	חומצה טולפנאמית
חומצות אריל-אלקאנואיות
א. נגזרות של חומצה ארילצטית	ב. נגזרות של חומצה אצטית הטרואריל
דיקלופנק	טולמטין
פנקלופנאק	זומפיראק
אלקלופנק	קלופראק
פנטיאזאק	קטורולק
ב. נגזרות אינדול/חומצה אינדולאצטית	ז. נגזרות חומצה ארילרופונית
אינדומטצין	איבופרופן
סולינדאק	פלורביפרופן
אטודולאק	קטופרופן
אצטצין	נפרוקסן
	פנופרופן
	פנבופן
	סופרופן
	אינדופרופן
	חומצה טיאפרופנית
	פירפרופן
חומצות אנוליות
א. נגזרות פיראזולון (פיראזולידינדיונים)	ב. אוקסיקאמים
פנילבוטזון	פירוקסיקאם
אוקסיפנבוטזון	סודוקסיקאם
אזאפרופזון	מלוקסיקם
פפרזון	פפרזון
II. נגזרות לא חומציות
פלואורפרוקווזון	פרוקבזון
פלומיסול	טיארמיד
טינורידין	בופקסמק
קולכיצין	אפיריזול
נבומטון	נימסוליד
ג. תרופות משולבות
דיקלופנק + מיסופרוסטול
פנילבוטזון + דקסמתזון וכו'.

מאחר שתופעות לוואי חמורות במערכת העיכול הנגרמות על ידי NSAIDs תלויות במינון, יש לרשום NSAIDs לא סלקטיביים המכילים COX לחולים עם דלקת מפרקים ניוונית כדי להקל על כאבים במינון נמוך, כלומר "משכך כאבים", שניתן להגדילו למינון "נוגד דלקת" אם המנה הראשונה אינה יעילה. עבור חולים בסיכון, יש לרשום NSAIDs לא סלקטיביים המכילים COX, אפילו במינונים נמוכים, בשילוב עם גסטרופרוטקטורים.

בניסוי הקליני מבוקר פלצבו בן 6 חודשים, MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), הוספת האנלוג הסינתטי מיסופרוסטול (800 מק"ג/יום) לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הביאה לירידה של 40% בשכיחות תופעות לוואי חמורות במערכת העיכול בהשוואה לפלצבו. יחד עם זאת, למרות המספר הגדול של חולים שנבדקו (כ-9,000 אלף), הירידה בסיכון לתופעות לוואי עם מיסופרוסטול בקושי הגיעה למשמעות סטטיסטית (p=0.049). יתר על כן, מתן מיסופרוסטול נקשר לתופעות לוואי אחרות תלויות מינון, בפרט שלשולים. מיסופרוסטול במינון של 400 מק"ג/יום נסבל טוב יותר מאשר במינון של 800 מק"ג/יום, אך על פי נתוני פיברוגסטרוסקופיה, הוא גרם להשפעה פחותה של מערכת העיכול.

כחלופה למיסופרוסטול, סביר להשתמש באנטגוניסטים לקולטן H2 ₍ למשל, פמוטידין) או מעכבי משאבת פרוטונים (למשל, אומפרזול). שתי קבוצות התרופות הוכיחו יעילות בטיפול ובמניעה של כיבים הנגרמים על ידי NSAID במחקרים תוך שימוש בפיברוגסטרוסקופיה. עם זאת, במינונים טיפוליים רגילים, אנטגוניסטים _ל- H2 היו פחות יעילים ממיסופרוסטול, בעוד שאומפרזול לא נחות ממנו בטיפול בכיבים הנגרמים על ידי NSAID, נסבל טוב יותר, ובעל שיעור הישנות נמוך יותר.

מלוקסיקם הוא מעכב COX-2 סלקטיבי. בטיחותו של מלוקסיקם in vivo ויעילותו בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית דווחו בפרסומים רבים.

המטרה העיקרית של מחקר MELISSA (מחקר בטיחות בינלאומי בקנה מידה גדול) רב-מרכזי, פרוספקטיבי, כפול סמיות, אקראי, הייתה לבחון את הסבילות של מלוקסיקאם (התרופה Movalis, המיוצרת על ידי Boehringer Ingelheim, רשומה ונמצאת בשימוש באוקראינה) בקבוצות חולים גדולות, יחסית לא אקראיות, ולהשלים את הנתונים שהתקבלו במחקרים אחרים בתנאים מוגבלים יותר (Hawkey C. et al., 1998). דיקלופנק, תרופה בעלת רמת רעילות נמוכה יחסית למערכת העיכול, נבחרה כתרופת ההשוואה. בהתבסס על תוצאות המחקרים של M. Distel et al. (1996) ו-J. Hosie et al. (1996), הומלץ מינון של מלוקסיקאם של 7.5 מ"ג/יום לשימוש בקורס קצר במהלך החמרה של תסמיני דלקת מפרקים ניוונית. המחקר כלל 10,051 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית, אשר חולקו לשלוש קבוצות בהתאם לטיפול שקיבלו (מלוקסיקאם - 7.5 מ"ג ליום, דיקלופנק בשחרור מושהה - 100 מ"ג ליום, או פלצבו למשך 28 ימים). בקבוצת החולים שקיבלו מלוקסיקאם, נרשמו פחות תופעות לוואי ממערכת העיכול באופן משמעותי מאשר בחולים שטופלו בדיקלופנק (איור 99). תופעות לוואי חמורות (אפקט כיבי, ניקוב כיב, דימום במערכת העיכול) נצפו ב-5 חולים בקבוצת המלוקסיקאם וב-7 חולים בקבוצת הדיקלופנק (p> 0.05). בבדיקה אנדוסקופית, נמצאו סיבוכי כיב ב-4 חולים שקיבלו דיקלופנק, בעוד שלא נמצאו סיבוכי כיב בקבוצת המלוקסיקאם. בקבוצת המלוקסיקאם, משך האשפוז הכולל עקב התפתחות תופעות לוואי היה 5 ימים, בעוד שבקבוצת הדיקלופנק הוא היה 121 ימים. מבין אלו שסירבו לטיפול עקב כך, 254 חולים (5.48%) נטלו מלוקסיקם ו-373 חולים (7.96%) נטלו דיקלופנק (p<0.001). תופעות לוואי ממערכת העיכול היו הסיבה לסירובם של החולים להמשיך טיפול ב-3.02% מהמקרים בקבוצת המלוקסיקם וב-6.14% מהמקרים בקבוצת הדיקלופנק (p<0.001). עם זאת, מספר גדול משמעותית של חולים שקיבלו מלוקסיקם סירבו לטיפול נוסף עקב יעילותו הלא מספקת (80 מתוך 4635 בקבוצת המלוקסיקם ו-49 מתוך 4688 בקבוצת הדיקלופנק, p<0.01). בקבוצת החולים שנטלו דיקלופנק, נצפתה גם דינמיקה חיובית בולטת יותר בניקוד הכאב של VAS מאשר בקבוצת המלוקסיקם. לפיכך, תוצאות המחקר מצביעות על כך שפרופיל הסבילות של מלוקסיקם טוב משמעותית בהשוואה לתרופות NSAID אחרות, כולל דיקלופנק, דבר שעשוי להיות נובע מסלקטיביות של COX-2, כמו גם מסיבות אחרות (למשל, מינון).

מטא-אנליזה של תוצאותיהם של 10 מחקרים השוואתיים אקראיים של יעילות ו/או סבילות של מלוקסיקם במינונים של 7.5 מ"ג/יום ו-15 מ"ג/יום ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (פירוקסיקם - 20 מ"ג/יום, דיקלופנק - 100 מ"ג/יום, נפרוקסן - 750 מ"ג/יום) הראתה כי הראשון גרם לפחות תופעות לוואי משמעותית בהשוואה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (יחס יחסי - OR - 0.64, רווח בר-סמך 95% 0.59-0.69) (Schoenfeld P., 1999). בפרט, חולים הנוטלים מלוקסיקאם נטו פחות לחוות תופעות לוואי כיבות, ניקוב כיב ודימום במערכת העיכול (OR=0.52, רווח בר-סמך 95% 0.28-0.96), הם נטו פחות לסרב לטיפול נוסף עקב התפתחות תופעות לוואי (OR=0.59, רווח בר-סמך 95% 0.52-0.67), וגם נטו פחות להתלונן על בעיות עיכול (OR=0.73, רווח בר-סמך 95% 0.64-0.84).

נימסוליד הוא NSAID אשר שונה מבחינה כימית מנציגים אחרים של מחלקה זו בהיעדר תכונות חומציות. נימסוליד הוא נציג של קבוצה חדשה יחסית של נגזרות סולפונאניליד (Bennett A., 1996). מעניין לציין, שנימסוליד אופיין בתחילה כמעכב COX חלש, אשר נמצא במחקרים שונים במבחנה. ההנחה הייתה שמנגנון ה"לא-פרוסטגלנדין" חשוב יותר עבור נימסוליד. על פי JR Vane ו-RM Boning (1996), מקדם הסלקטיביות של נימסוליד, שנקבע במבחנה באמצעות מערכת תאים שלמה, הוא 0.1.

הפרמקוקינטיקה של התרופה קשורה לא רק לסלקטיביות שלה ל-COX-2, אלא גם לתכונות של המבנה הכימי שלה (בניגוד ל-NSAIDs אחרים, לנימסוליד יש תכונות חומציות חלשות) ולזמן מחצית החיים שלה (נימסוליד - 1.5-5 שעות, פירוקסיקאם - כ-2 ימים).

חסימת האנזים פוספודיאסטראז IV גורמת גם להשפעות חיוביות נוספות של נימסוליד:

• עיכוב ייצור רדיקלים חופשיים של חמצן,
• חסימת מטלופרוטאזות (סטרומליזין (פרוטאוגליקנאז) וקולגנאז)
• אפקט אנטי-היסטמין.

תוצאותיהם של מחקרים רבים מצביעות על יעילות ובטיחות גבוהות של נימסולידי בחולים עם אוסטאוארתריטיס. במחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, פ. בלרדי ועמיתיו (1991) חקרו את יעילות הנימסולידי ב-40 חולים עם "אוסטאוארתריטיס במיקומים שונים" ומצאו את היתרון של נימסולידי בהפחתת חומרת כאבי מפרקים ונוקשות בוקר. במחקר אחר בעל מבנה דומה, ר.ל. דרייזר ועמיתיו (1991) מצאו יתרון משמעותי של נימסולידי בהשוואה לפלצבו בטיפול ב-60 חולים עם אוסטאוארתריטיס של מפרקי הברך במשך שבועיים לפי כאב VAS ו-AFI Leken, בעוד ששכיחות תופעות הלוואי בקבוצת החולים שקיבלו את התרופה לא עלתה על זו שבקבוצת הפלצבו.

הטבלה מסכמת את תוצאות המחקרים המבוקרים שהשוו את היעילות והבטיחות של נימסוליד עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) כבסיס. משך הטיפול במחקרים אלה נע בין 3 שבועות ל-6 חודשים, נימסוליד ותרופות השוואה נקבעו במינונים טיפוליים, למעט המחקר שנערך על ידי V. Fossaluzza ואחרים (1989), שבו המינון היומי של נפרוקסן (500 מ"ג) לא היה מספיק בבירור.

צלקוקסיב הוא הנציג הראשון של קבוצת הקוקסיבים - מעכבי COX-2 ספציפיים. התרופה עומדת בכל הקריטריונים של NSAID ספציפי ל-COX-2 - היא מעכבת COX-2 במבחנה ובחי, מפגינה פעילות אנטי-דלקתית ומשככת כאבים בבני אדם, מינון התרופה הנדרש לדיכוי סינתזת PG בקיבה ולשיבוש צבירת טסיות דם בחי גבוה פי כמה מהמינון הטיפולי. כדי לעכב את פעילות COX-1, ריכוז הצלקוקסיב צריך להיות גבוה פי 375 מזה הנדרש לדיכוי פעילות COX-2.

אחד המחקרים ההשוואתיים הגדולים הראשונים שבדקו את יעילות הצלקוקסיב (Celebrex, תרופה המקודמת במשותף על ידי פייצן ופארמסיה קורפ, רשומה באוקראינה) היה מחקר של ל. סימון ואחרים (1999), שבו 1,149 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית חולקו למספר קבוצות: צלקוקסיב במינון של 100, 200 ו-400 מ"ג פעמיים ביום (240, 235 ו-218 חולים, בהתאמה), נפרוקסן במינון של 500 מ"ג פעמיים ביום (225 חולים) ופלצבו (213 חולים). יעילותן של שתי התרופות הייתה גבוהה משמעותית מפלצבו. שכיחות הכיבים הריריים במערכת העיכול שזוהו באנדוסקופיה בקבוצת הפלצבו הייתה 4%, ללא הבדל מזה שבחולים שקיבלו צלקוקסיב (במינון של 100 מ"ג פעמיים ביום - 6%; במינון של 200 מ"ג פעמיים ביום - 4%; במינון של 400 מ"ג פעמיים ביום - 6%; p> 0.05 בכל המקרים). שכיחות נגעים במערכת העיכול בחולים שקיבלו נפרוקסן הייתה גבוהה משמעותית - 26% (p< 0.001 בהשוואה לפלצבו ולכל המינונים של צלקוקסיב).

CLASS (מחקר הבטיחות של צלקוקסיב לטווח ארוך בדלקת מפרקים ניוונית) הוא מחקר רב-מרכזי (386 מרכזים), מבוקר, כפול סמיות ואקראי, שבחן את הסבילות לצלקוקסיב בקרב 8059 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית. תרופת המחקר ניתנה במינון של 400 מ"ג 2 או 4 פעמים ביום, כלומר במינון גבוה פי 2 או 4 מזה שאושר על ידי ה-FDA לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית, בעוד שתרופות ההשוואה ניתנו במינונים טיפוליים: איבופרופן במינון של 800 מ"ג 3 פעמים ביום ודיקלופנק במינון של 75 מ"ג 2 פעמים ביום. בנוסף, למניעת אירועים קרדיווסקולריים חריפים, חומצה אצטילסליצילית הותרה במינון מתחת ל-325 מ"ג ליום. תוצאות המחקר מצביעות על כך שתדירות תופעות הלוואי ממערכת העיכול העליונה בעת שימוש בצלקוקסיב במינון גבוה פי 2-4 מהמינון הטיפולי המרבי למשך 6 חודשים נמוכה יותר מאשר בעת נטילת תרופות השוואה (איבופרופן ודיקלופנק) במינונים טיפוליים סטנדרטיים. בחולים הנוטלים NSAIDs, כיבים סימפטומטיים של מערכת העיכול העליונה וסיבוכיהם (ניקוב, היצרות, דימום) נצפו בתדירות גבוהה משמעותית מאשר בטיפול בצלקוקסיב - בקבוצת הצלקוקסיב, שכיחות תופעות הלוואי הללו הייתה 2.08%, בקבוצת תרופת ההשוואה - 3.54% (p = 0.02). ניתוח סטטיסטי מפורט יותר לא גילה הבדלים אמינים בשכיחות הסיבוכים של כיב קיבה ותריסריון בין הקבוצות שנחקרו (0.76 ו-1.45%, בהתאמה, p = 0.09). לדברי המחברים, הדבר נבע מצריכת חומצה אצטילסליצילית על ידי חלק מהחולים (>20%) - בקרב קבוצת חולים זו, שכיחות הסיבוכים של כיב פפטי בקבוצות הצלקוקסיב ותרופת ההשוואה הייתה 2.01 ו-2.12%, בהתאמה (p = 0.92), שכיחות הכיבים הסימפטומטיים וסיבוכיהם הייתה 4.7 ו-6%, בהתאמה (p = 0.49). במקביל, בחולים שלא נטלו חומצה אצטילסליצילית, נמצא הבדל מובהק סטטיסטית בשכיחות הסיבוכים של כיבים פפטיים בין קבוצות הסלברקס (0.44%) וקבוצת ה-NSAID (1.27%, p = 0.04), כמו גם בשכיחות הכיבים הסימפטומטיים וסיבוכיהם (1.4% ו-2.91%, בהתאמה, p = 0.02). עם זאת, שכיחות תופעות הלוואי ממערכת הלב וכלי הדם בקבוצות הסלקוקסיב וה-NSAID הייתה זהה ללא קשר לצריכת חומצה אצטילסליצילית. לפיכך, על פי מחקר CLASS, סלקוקסיב במינונים מעל המינון הטיפולי מאופיין בשכיחות נמוכה יותר של כיבים סימפטומטיים במערכת העיכול העליונה בהשוואה ל-NSAID במינונים סטנדרטיים. טיפול מקביל באספירין במינון נמוך הביא להחמרה בסבילות הסלקוקסיב בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית.

בהתחשב בכך שסלקוקסיב אינו מעכב את פעילות COX-1 בטסיות הדם, ולכן, בניגוד ל-NSAIDs לא סלקטיביים, אינו משפיע על צבירת טסיות הדם, נושא העלייה האפשרית בשכיחות אירועים קרדיווסקולריים עקב קרישת יתר (אוטם שריר הלב, שבץ מוחי), שתוארה בעבר בחולים הנוטלים מעכב COX-2 ספציפי אחר, רופקוקסיב, נדונה בהרחבה לאחרונה. עם זאת, ניתוח של מסד נתונים הכולל יותר מ-13,000 חולים שטופלו בסלקוקסיב ותוצאות מחקר CLASS בחולים עם OA ו-RA לא גילו עלייה בשכיחות סיבוכים אלה.

מטרת מחקר נוסף, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, אקראי, הייתה להשוות את היעילות והסבילות של צלקוקסיב 200 מ"ג/יום ודיקלופנק 150 מ"ג/יום ב-600 חולים עם אוסטאוארתריטיס בברך. הדינמיקה של קריטריוני היעילות העיקריים (VAS ו-WOMAC) במהלך 6 שבועות של טיפול בצלקוקסיב ודיקלופנק הייתה בולטת יותר מאשר בקבוצת הפלצבו. יחד עם זאת, לא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית ביעילות בין אלו שקיבלו סלברקס לדיקלופנק. תופעות לוואי נצפו ב-51% מהחולים (בקבוצת הפלצבו - ב-50%, בקבוצת הצלקוקסיב - ב-50%, ובקבוצת הדיקלופנק - ב-54% מהמקרים).

בצקת פריפרית, גזים וכאבי שרירים נצפו בתדירות גבוהה יותר בקבוצות הצלקוקסיב והדיקלופנק מאשר בקבוצת הפלצבו: תופעות לוואי אחרות היו שכיחות באותה מידה בחולים שקיבלו צלקוקסיב ופלצבו. בחולים שקיבלו דיקלופנק, תופעות לוואי ממערכת העיכול נרשמו בתדירות גבוהה יותר מאשר בקבוצות הצלקוקסיב והפלצבו (25, 19 ו-18% בהתאמה), כולל בעיות עיכול, שלשולים, כאבי בטן, בחילות ועצירות. בנוסף, בקבוצת הדיקלופנק נצפתה עלייה מובהקת סטטיסטית ברמת הטרנסאמינזות בכבד, קריאטינין בסרום וירידה בריכוז המוגלובין בהשוואה לפלצבו. תופעות כאלה לא זוהו בקבוצת הצלקוקסיב. ניתן להסיק כי יעילותו של צלקוקסיב במינון של 200 מ"ג/יום בהפחתת תסמיני דלקת מפרקים ניוונית בברך שקולה לזו של דיקלופנק במינון של 150 מ"ג/יום, אך צלקוקסיב עדיף על האחרון מבחינת בטיחות וסבילות.

תוצאות מחקרים אחרונים המצביעים על השתתפותו של COX-2 בהתפתחות תקינה של הכליות במהלך העובר ובשמירה על מאזן אלקטרוליטים מחייבות מחקר מעמיק יותר של תופעות הלוואי הנפרולוגיות והקרדיווסקולריות של צלקוקסיב. בנוסף, התקבלו נתונים על ירידה בהשפעה ההיפוטנסיבית של מעכבי אנזים להמרת אנגיוטנסין (ACE) על ידי מעכב COX-2 ספציפי אחר, רופקוקסיב, ועל עלייה תלוית מינון בלחץ הדם והתפתחות בצקת פריפרית. לכן, נתוניו של א. וולטון ואחרים (2000), שניתחו את תוצאותיהם של 50 ניסויים קליניים שכללו יותר מ-13,000 חולים, כ-5,000 מהם נטלו צלקוקסיב במשך שנתיים לפחות, מעניינים במיוחד.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר היו בצקת פריפרית (ב-2.1%), יתר לחץ דם עורקי (ב-0.8%), אך התפתחותן לא הייתה תלויה במינון ובמשך הטיפול. באופן כללי, תדירות הבצקת ההיקפית בחולים שקיבלו צלקוקסיב לא הייתה שונה מזו שבחולים שקיבלו פלצבו והייתה נמוכה יותר מאשר בעת נטילת NSAIDs לא סלקטיביים. התפתחות הבצקת לא הובילה לעלייה במשקל הגוף או לעלייה בלחץ הדם הן בקבוצה כולה והן בחולים עם גורמי סיכון לסיבוך זה, למשל, באנשים המקבלים טיפול משתן. לא נצפו אינטראקציות תרופתיות שליליות בין צלקוקסיב לחוסמי קולטנים בטא-אדרנרגיים, חוסמי תעלות סידן, מעכבי ACE ומשתנים. כל הנתונים הללו מספקים ראיות משכנעות לכך שלצלקוקסיב לא רק פרופיל בטיחות חיובי במערכת העיכול, אלא שהוא גם נסבל היטב על ידי חולים בסיכון גבוה לפגיעה כלייתית הנגרמת על ידי NSAID ומחלות לב וכלי דם. לפיכך, התפתחות תופעות לוואי נפרולוגיות וקרדיווסקולריות אינה מאפיין ספציפי של מעכבי COX-2 וסביר להניח שהיא קשורה לאידיוסינקרטיה לרופקוקסיב או למטבוליטים שלו.

ניתוח ראשוני הראה יתרונות פרמקולוגיים-כלכליים של צלקוקסיב בהשוואה ל-NSAIDs לא סלקטיביים בחולים הנמצאים בסיכון לפתח סיבוכים חמורים במערכת העיכול הנגרמים על ידי NSAIDs, תוך התחשבות בעלויות המניעה שלהם (שימוש במיסופרוסטול או אומפרזול). לדוגמה, בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית ללא סיכון לפתח גסטרופתיה של NSAID, שכיחות הסיבוכים הללו היא 0.4%. אם נניח שצלקוקסיב מפחית את שכיחות סיבוך זה ב-50%, אזי מניעת סיבוך אחד תיצפה רק ב-1 מכל 500 חולים. יחד עם זאת, בחולים קשישים עם סיכון של 5% לסיבוכים הנגרמים על ידי NSAIDs, טיפול בצלקוקסיב יכול למנוע את התפתחותם ב-1 מתוך 40 חולים. זה שימש כבסיס להכללת מעכבי COX-2 (ובעיקר צלקוקסיב) בטיפול הסטנדרטי ב-OA בארה"ב (ACR, 2000).

מטרת המחקר שלנו הייתה לייעל את איכות הטיפול על סמך הכללת מעכב COX-2 צלקוקסיב בטיפול התרופתי המשולב באוסטאוארתריטיס (OA) ולחקור את השפעתו על איכות חייהם של החולים.

נבדקו חמישה עשר חולים עם OA בגילאי 49-65; משך המחלה הממוצע היה 5.0+2.3 שנים. נוכחות של נזק למפרק הברך הייתה קריטריון חובה להכללה במחקר. צילום רנטגן שלב II אובחן ב-10 חולים עם OA, ושלב III ב-5 חולים. תקופת השטיפה עבור NSAIDs הייתה לפחות 7 ימים לפני תחילת המחקר. חולים עם OA קיבלו צלקוקסיב במינון של 200 מ"ג/יום במשך 3 חודשים.

כדי לקבוע את יעילות הטיפול בחולים עם אוסטאוארתריטיס, נבדקו מדד לקסן, כאב לפי מדד VAS, והצלחת הטיפול לפי נתוני המטופל והרופא. כל החולים עם אוסטאוארתריטיס עברו בדיקת אולטרסאונד של מפרקי הברך לפני ואחרי מהלך הטיפול באמצעות מכשיר SONOLINE Omnia (Siemens) עם חיישן ליניארי 7.5L70 (תדר 7.5 מגהרץ) במצב "אורתו" במישורים האורכיים והרוחביים. במהלך האולטרסאונד בוצעה הערכה שכבה אחר שכבה של מצב קפסולת המפרק וקרום הסינוביאלי שלה, כמו גם נוזל סינוביאלי, סחוס היאליני, אפיפיזות עצם ורקמות פריארטיקולריות.

איכות החיים הוערכה באמצעות שאלון SF-36.

בחולים עם OA, על רקע טיפול בצלקוקסיב, חומרת הכאב לפי VAS ירדה ב-54%, ומדד לקסן - ב-51%. החולים דירגו את יעילות הטיפול בצלקוקסיב כטובה מאוד (9 ו-6 אנשים, בהתאמה).

על פי ניתוח סולמות SF-36, השפעת המחלה על המצב הרגשי, התפקודים הפיזיים והבריאות הנפשית של החולים באה לידי ביטוי באופן זניח. נצפה מספר רב של תגובות חיוביות לטיפול.

הסבילות לטיפול הוערכה כטובה וטובה מאוד הן על ידי הרופא והן על ידי המטופלים. בחילות נצפתה אצל מטופל אחד, כאב באזור האפיגסטרי ובהיפוכונדריה הימני נצפה אצל 2 מטופלים, וחדות הראייה פחתה אצל מטופל אחד (לא זוהו שינויים אובייקטיביים במהלך בדיקת רופא העיניים).

כל תופעות הלוואי נעלמו מעצמן ולא הצריכו הפסקה או הפחתה של מינון התרופה.

ב-85% מהחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, משטר הטיפול המוצע אפשר הקלה מלאה בכאב, ודלקת סינוביטיס שצוינה בעבר (על פי בדיקה קלינית ואולטרסאונד) לא זוהתה באף אחד מהחולים.

תחת השפעת טיפול מורכב, המטופלים שיפרו משמעותית את רוב מדדי איכות החיים, במיוחד את הפעילות היומיומית ואת המצב הרגשי.

נציג נוסף של קבוצת הקוקסיבים הוא רופקוקסיב. סדרה של מחקרים קליניים ביססה את יעילותו של רופקוקסיב בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית (במינון של 12.5 מ"ג/יום ו-25 מ"ג/יום), דלקת מפרקים שגרונית (25 מ"ג/יום) ותסמונת כאבי גב תחתון (25 מ"ג/יום). על פי מחקר השוואתי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, אקראי, של צלקוקסיב במינון של 200 מ"ג/יום (63 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית בברך) ורופקוקסיב במינון של 25 מ"ג/יום (59 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית בברך), לאחר 6 שבועות של טיפול, לא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בדינמיקה החיובית של קריטריוני היעילות העיקריים עם צלקוקסיב ורופקוקסיב (p> 0.55), בעוד שהשינויים באינדיקטורים היו גבוהים משמעותית מאשר בקבוצת הפלצבו (p<0.05). שיעור תופעות הלוואי הכולל היה דומה בקבוצות הצלקוקסיב והרופקוקסיב, אך בראשונה היו פחות משמעותית תופעות לוואי במערכת העיכול, דבר המצביע על כך שצלקוקסיב נסבל טוב יותר מאשר רופקוקסיב במינונים שנחקרו.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]