סיווג של לוקמיה מיאלובלסטית חריפה

מבחינה היסטורית, אבחון לוקמיה מיאלואידית חריפה מבוסס על ציטומורפולוגיה. המחלה היא קבוצה הטרוגנית מבחינה מורפולוגית.

כיום, מקובל בדרך כלל הסיווג לפי קריטריוני FAB (הקבוצה השיתופית הצרפתית-אמריקאית-בריטית). הבסיס לסיווג זה הוא ההתאמה של המצע המורפולוגי של לוקמיה לסדרה מסוימת ורמת התמיינות של תאים המטופויאטיים תקינים.

סיווג FAB של לוקמיה מיאלואידית חריפה

יִעוּד	שֵׁם	מְאַפיֵן
AML-M 0	AML עם בידול מינימלי	אין התבגרות, פעילות מיאלופרוקסידאז פחות מ-3%, ישנם סמנים אימונולוגיים של התמיינות מיאלואידית
AML-M 1	AML ללא הבשלה	ספירת הבלסטים גדולה או שווה ל-90% מהתאים שאינם אריתרואידים, פעילות המיאלופרוקסידאז נמוכה מ-3%.
AML-M 2	AML עם התבגרות	יותר מ-10% מהתאים המיאלואידים מראים סימני התבגרות לפרומיאלוציטים, מספר המונוציטים נמוך מ-20%.
AML- M3	לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה	תאים דומיננטיים הם פרומיאלוציטים עם אטיפיה בולטת
AML-M 3a	לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה	התאים הדומיננטיים הם פרומיאלוציטים עם מיקרוגרנולציה ותגובה חיובית חדה למיאלופרוקסידאז.
AML- M4	לוקמיה מיאלומונוציטית חריפה	מספר התאים המיאלומונוציטיים עם רכיב מונוציטי של יותר מ-20% ופחות מ-80%
AML-M 4 E 0	לוקמיה מיאלומונוציטית חריפה	אפשרות M, עם אאוזינופילים אטיפיים (>5%)
AML-M 5a	לוקמיה מונובלסטית חריפה	מספר המונובלסטים במח העצם הוא מעל 80%
AML-M 5b	לוקמיה מונובלסטית חריפה	מספר המונובלסטים והמונוציטים במח העצם הוא 80%.
AML-M 6	לוקמיה אריתרואידית חריפה	שיעור האריתרובלסטים בקרב תאי הגרעין במח העצם הוא 50%, שיעור הבלסטים בקרב תאים שאינם אריתרואידים הוא יותר מ-30%.
AML-M 7	לוקמיה מגה-קריוציטית חריפה	מאפיינים מורפולוגיים של מגה-קריובלסטים, CD4V, CD6V

מאפיינים מורפולוגיים ואימונולוגיים

ממצא מורפולוגי ספציפי מאוד ללוקמיה מיאלובלסטית חריפה הוא מה שנקרא מוטות Auer. אם תגובת המיאלופרוקסידאז שלילית, האופיינית לווריאנט M0, ומזוהים מוטות Auer, _{ישלאבחן לוקמיה חריפה של הווריאנט M1.} בווריאנטים M1 ו-M2 _עם t(8;21), נצפים לעיתים קרובות מוטות Auer ארוכים, עדינים ודמויי חוט; בווריאנט M3 _ניתן לראות צרורות של מוטות אלה בציטופלזמה.

סימנים אימונולוגיים של התמיינות מיאלואידית כוללים סמנים לא ליניאריים של אבות המטופויאטיים CD34 ו-HLA-DR, סמני פאנמיאלואידים CD13, CD33 ו-CD65; סמנים הקשורים למונוציטים וגרנולוציטים CD14 ו-CD15; סמנים מגה-קריוציטים ליניאריים CD41 ו-CD61; מיאלופרוקסידאז תוך תאי.

חשיבותה של ציטופלואורומטריית זרימה באבחון לוקמיה מיאלובלסטית חריפה משמעותית במקרים בהם יש צורך באימות של הווריאנטים M0 _ו- M1 _, כמו גם באבחון לוקמיה ביפנוטיפית. בנוסף, השיטה מאפשרת להבחין בין הווריאנטים M0 _ו- M1 _, כמו גם בין וריאנטים עם התמיינות גרנולוציטית - _M2 ו- _M3.

כדי לקבוע את אסטרטגיית הטיפול, חשוב להבחין בין מה שנקרא לוקמיה ביפנוטיפית חריפה (BAL). קריטריוני האבחון ללוקמיה ביפנוטיפית מבוססים על הערכת היחס בין סמנים לימפואידים ומיאלואידים ספציפיים המתבטאים על ידי התאים.

מאפיינים ציטוגנטיים

חשיבותן של בדיקות מעבדה מודרניות באבחון לוקמיה מיאלואידית חריפה גדלה פי כמה בשני העשורים האחרונים. מאפיינים ציטוגנטיים קיבלו חשיבות רבה ביותר; הם מוכרים כגורמים פרוגנוסטיים מכריעים. עד תחילת שנות ה-90, נערכו מחקרים ברמה התאית: הוערכו מבנה ומספר הכרומוזומים, נוכחות של סטיות כרומוזומליות בתאי הגידול. מאוחר יותר, נוספו למחקרים שיטות ביולוגיות מולקולריות; מושאי המחקר היו גנים כימריים שהופיעו כתוצאה מסטיות כרומוזומליות, וחלבונים - תוצרי ביטוי שלהם. שינויים ציטוגנטיים בתאי לוקמיה מזוהים ב-55-78% מהחולים הבוגרים וב-77-85% מהילדים. להלן תיאור של הסטיות הכרומוזומליות הנפוצות והמשמעותיות ביותר מבחינה קלינית בלוקמיה מיאלואידית חריפה ומשמעותן הפרוגנוסטית.

הסטייה הכרומוזומלית הנפוצה ביותר היא t(8;21)(q22;q22), שזוהתה בשנת 1973. ב-90% מהמקרים, t(8;21) קשורה לווריאנט M2, ב-10% - ל-M1. טרנסלוקציה t(8;21) נחשבת לסטייה של "פרוגנוזה חיובית". היא נמצאת ב-10-15% מהילדים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה.

טרנסלוקציה הקשורה ללוקמיה פרומיאלוציטית חריפה - t(15;17)(q22;ql2) עם היווצרות הגן הכימרי PML-RARa. תדירות הגילוי של אנומליה זו היא 6-12% מכלל מקרי הלוקמיה המיאלובלסטית החריפה בילדים, עם הווריאנט M3 _היא 100%. תעתיק PML-RARa הוא סמן ללוקמיה, כלומר הוא אינו מזוהה בחולים שהגיעו להפוגה, וגילוי חוזר שלו במהלך הפוגה מורפולוגית הוא מבשר להישנות קלינית של לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה.

היפוך כרומוזום 16 - inv(16)(pl3;q22) - והוריאנט שלו t(16;16) אופייניים ללוקמיה מיאלומונוציטית עם אאוזינופיליה M4E0 _, אם כי הם נצפים גם בווריאנטים אחרים של לוקמיה מיאלובלסטית חריפה _.

סידור מחדש 1 Iq23/MLL. אזור 23 של הזרוע הארוכה של כרומוזום 11 הוא לעתים קרובות אתר של סידורים מבניים אצל ילדים עם לוקמיה חריפה - הן לימפובלסטית והן מיאלובלסטית. בלוקמיה מיאלובלסטית חריפה ראשונית, האנומליה llq23 נמצאת ב-6-8% מהחולים. בלוקמיה משנית - ב-85%, דבר הקשור להשפעת אפידופילוטוקסינים - מעכבי טופואיזומראז.

ההיפוך inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) תואר בכל הווריאנטים של לוקמיה מיאלואידית חריפה למעט M3 _/ M3v _ו- M4E0 _{. למרות היעדר הקשר בין וריאנט FAB ספציפילבין} היפוך כרומוזום 3, רוב החולים מראים מאפיינים מורפולוגיים משותפים במח העצם: עלייה במספר המגה-קריוציטים ומיקרו-מגה-קריוציטים רבים.

טרנסלוקציה t(6;9)(p23;q34) תוארה ביותר מ-50 חולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה. ברוב המקרים, זוהי האנומליה הכרומוזומלית היחידה. לעתים קרובות יותר, t(6;9) מזוהה בחולים עם וריאנטים M2 _ו- M4 _, אם כי היא מתרחשת בכל צורות הלוקמיה המיאלואידית החריפה.

טרנסלוקציה t(8;16)(pll;pl3) תוארה ב-30 חולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, בעיקר עם הווריאנטים M4 _ו- M5 _. האנומליה מתגלה לרוב בחולים צעירים, כולל ילדים מתחת לגיל שנה.

מחיקות מונוזומיה (-5) ו- del(5)(q-). אובדן של חלק מהזרוע הארוכה או של כל כרומוזום 5 אינו קשור לשום וריאנט מסוים של לוקמיה מיאלואידית חריפה. לעתים קרובות זוהי אנומליה נוספת בחריגות מורכבות.

חלוקות מונוזומיה (-7) ו-del(7)(q-). מונוזומיה בזוג הכרומוזומים השביעי היא השנייה בשכיחותה, אחרי טריזומיה (+8), סטייה בין טרנסלוקציות כמותיות (כלומר טרנסלוקציות המשנות את מספר הכרומוזומים).

טריזומיה (+8) היא הסטייה הכמותית הנפוצה ביותר, והיא מהווה 5% מכלל השינויים הציטוגנטיים בלוקמיה מיאלואידית חריפה.

מחיקה del(9)(q-). אובדן הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 מלווה לעיתים קרובות בסטייה חיובית t(S;21), בתדירות נמוכה יותר inv(16) ו-t(15;17), מבלי להשפיע על הפרוגנוזה.

טריזומיה (+11), כמו טריזומיות אחרות, יכולה להיות אנומליה בודדת, אך לרוב מתרחשת בקשר עם סטיות כרומוזומליות מספריות או מבניות אחרות.

טריזומיה (+13) היא סטייה בודדת ב-25% מהמטופלים, ונצפית לרוב בחולים בגיל 60. היא קשורה לתגובה טובה לטיפול, אך התקפים חוזרים שכיחים וההישרדות הכוללת נמוכה.

טריזומיה (+21). אנומליה זו נמצאת ב-5% מהחולים עם לוקמיה מיאלובלסטית חריפה, בפחות מ-1% מהמקרים היא בודדת. לא נמצא קשר עם אף וריאנט של FAB.

בנוסף לאלו המפורטות לעיל, ישנם טרנסלוקציות שתוארו במספר קטן מאוד של חולים, שתפקידן בהתפתחות המחלה ומשמעותן הפרוגנוסטית אינם ברורים. מדובר בחריגות כמותיות של זוגות הכרומוזומים הרביעי, התשיעי והעשרים ושניים, כמו גם טרנסלוקציות מבניות t(l;3) (p36;q21). t(l;22)(pl3;ql3), t(3;21)(q26;q22), t(7;ll)(pl5;pl5). t(ll;17)(q23;q25) ו-t(16;21)(pll;q22).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]