סינתזה, הפרשה ומטבוליזם של הורמוני קליפת המוח של יותרת הכליה

ההבדלים בין המבנה הכימי של תרכובות הסטרואידים העיקריות המסונתזות בבלוטות יותרת הכליה נובעים מהרוויה הלא שוויונית של אטומי פחמן ובנוכחות של קבוצות נוספות. כדי לייעד הורמוני סטרואידים, משתמשים לא רק במינוח כימי שיטתי (לעתים קרובות מסורבל למדי), אלא גם בשמות טריוויאליים.

המבנה הראשוני לסינתזה של הורמוני סטרואידים הוא כולסטרול. כמות הסטרואידים המיוצרת תלויה בפעילות האנזימים המזרזים שלבים בודדים של הטרנספורמציות המתאימות. אנזימים אלה ממוקמים בשברים שונים של התא - מיטוכונדריה, מיקרוזומים וציטוזול. כולסטרול המשמש לסינתזה של הורמוני סטרואידים נוצר בבלוטות יותרת הכליה עצמן מאצטט ונכנס חלקית לבלוטה עם מולקולות של ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL) או ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL), המסונתזות בכבד. מקורות שונים של כולסטרול בתאים אלה מגויסים בצורה שונה בתנאים שונים. לפיכך, עלייה בייצור הורמוני סטרואידים בתנאים של גירוי חריף של ACTH מובטחת על ידי המרה של כמות קטנה של כולסטרול חופשי שנוצר כתוצאה מהידרוליזה של אסטרים אלה. במקביל, הסינתזה של כולסטרול מאצטט גם היא עולה. עם גירוי ממושך של קליפת האדרנל, סינתזת הכולסטרול, לעומת זאת, פוחתת, והמקור העיקרי שלה הופך לליפופרוטאינים בפלזמה (על רקע עלייה במספר קולטני ה-LDL). עם אבטליפופרוטאינמיה (היעדר LDL), בלוטות יותרת הכליה מגיבות ל-ACTH עם שחרור קטן מהרגיל של קורטיזול.

במיטוכונדריה, כולסטרול מומר לפרגננולון, שהוא הקודמן של כל הורמוני הסטרואידים של בעלי חוליות. הסינתזה שלו היא תהליך רב-שלבי. הוא מגביל את קצב הביוסינתזה של סטרואידים של בלוטת יותרת הכליה וכפוף לוויסות (על ידי ACTH, אנגיוטנסין II ואשלגן, ראה להלן). באזורים שונים של קליפת האדרנל, פרגננולון עובר טרנספורמציות שונות. באזור גלומרולוזה, הוא מומר בעיקר לפרוגסטרון ולאחר מכן ל-11-דאוקסיקורטיקוסטרון (DOC), ובאזור פסיכולטה, ל-17a-אוקסיפרגננולון, המשמש כקודמן של קורטיזול, אנדרוגנים ואסטרוגנים. במסלול הסינתזה של קורטיזול, 17a-הידרוקסיפרוגסטרון נוצר מ-17a-הידרוקסיפרגנולון, אשר עובר הידרוקסילציה רציפה על ידי 21- ו-11 בטא-הידרוקסילאזות ל-11-דאוקסיקורטיזול (קורטקסולון, או תרכובת S), ולאחר מכן (במיטוכונדריה) לקורטיזול (הידרוקורטיזון, או תרכובת F).

התוצר העיקרי של אזור הגלומרולוזה של קליפת האדרנל הוא אלדוסטרון, שמסלול הסינתזה שלו כולל שלבים ביניים של היווצרות פרוגסטרון, DOC, קורטיקוסטרון (תרכובת B) ו-18-הידרוקסיקורטיקוסטרון. האחרון, תחת פעולתו של 18-הידרוקסיסטרואיד דהידרוגנאז מיטוכונדריאלי, רוכש קבוצת אלדהיד. אנזים זה קיים רק באזור הגלומרולוזה. מצד שני, חסר לו 17a-הידרוקסילאז, המונע את היווצרות הקורטיזול באזור זה. ניתן לסנתז DOC בכל שלושת אזורי הקליפת המוח, אך הכמות הגדולה ביותר מיוצרת באזור הפלסטיקולטה.

בין תוצרי ההפרשה של האזורים הפסיקוקולריים והרשתיים ישנם גם סטרואידים מסוג C-19 בעלי פעילות אנדרוגנית: דהידרואפיאנדרוסטרון (DHEA), דהידרואפיאנדרוסטרון סולפט (DHEA-S), אנדרוסטנדיון (והאנלוג 11בטא שלו) וטסטוסטרון. כולם נוצרים מ-17a-אוקסיפרגננולון. מבחינה כמותית, האנדרוגנים העיקריים של בלוטת יותרת הכליה הם DHEA ו-DHEA-S, אשר ניתנים להמרה זה לזה בבלוטה. DHEA מסונתז בהשתתפות 17a-הידרוקסילאז, אשר נעדר באזור הגלומרולרי. הפעילות האנדרוגנית של סטרואידים של בלוטת יותרת הכליה נובעת בעיקר מיכולתם להפוך לטסטוסטרון. בלוטות יותרת הכליה עצמן מייצרות מעט מאוד מחומר זה, כמו גם אסטרוגנים (אסטרון ואסטרדיול). עם זאת, אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה יכולים לשמש כמקור לאסטרוגנים הנוצרים בשומן תת עורי, זקיקי שיער ובבלוטת החלב. באזור העובר של קליפת האדרנל, פעילות של 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase נעדרת, ולכן התוצרים העיקריים הם DHEA ו-DHEA-S, אשר מומרים בשליה לאסטרוגנים, המספקים 90% מייצור האסטריול ו-50% מהאסטרדיול והאסטרון בגוף האם.

הורמוני הסטרואידים של קליפת האדרנל קשורים לחלבוני פלזמה בדרכים שונות. באשר לקורטיזול, 90-93% מההורמון הקיים בפלזמה קשור. כ-80% מקישור זה נובע מגלובולין ספציפי הקושר קורטיקוסטרואידים (טרנסקורטין), בעל זיקה גבוהה לקורטיזול. כמות קטנה יותר של ההורמון קשורה לאלבומין וכמות קטנה מאוד לחלבוני פלזמה אחרים.

טרנסקורטין מסונתז בכבד. זהו חלבון גליקוזילי בעל משקל מולקולרי יחסי של כ-50,000, הנקשר לעד 25 מיקרוגרם% של קורטיזול אצל אדם בריא. לכן, בריכוזים גבוהים של ההורמון, רמת הקורטיזול החופשי לא תהיה עוד פרופורציונלית לתכולתו הכוללת בפלזמה. לפיכך, בריכוז כולל של קורטיזול בפלזמה של 40 מיקרוגרם%, ריכוז ההורמון החופשי (כ-10 מיקרוגרם%) יהיה גבוה פי 10 מאשר ברמת קורטיזול כוללת של 10 מיקרוגרם. ככלל, טרנסקורטין, בשל הזיקה הגדולה ביותר שלו לקורטיזול, נקשר רק לסטרואיד זה, אך בסוף ההריון, עד 25% מהסטרואיד הנקשר לטרנסקורטין מיוצג על ידי פרוגסטרון. אופי הסטרואיד בשילוב עם טרנסקורטין עשוי להשתנות גם בהיפרפלזיה מולדת של בלוטת יותרת הכליה, כאשר האחרונה מייצרת כמויות גדולות של קורטיקוסטרון, פרוגסטרון, 11-דאוקסיקורטיזול, DOC ו-21-דאוקסיקורטיזול. רוב הגלוקוקורטיקואידים הסינתטיים קשורים באופן חלש לטרנסקורטין. רמתו בפלזמה מווסתת על ידי גורמים שונים (כולל הורמונליים). לפיכך, אסטרוגנים מגבירים את תכולת החלבון הזה. להורמוני בלוטת התריס יש תכונה דומה. עלייה ברמת הטרנסקורטין נצפית בסוכרת ובמספר מחלות אחרות. לדוגמה, שינויים בכבד ובכליות (נפרוזיס) מלווים בירידה בתכולת הטרנסקורטין בפלזמה. סינתזת הטרנסקורטין עשויה להיות מעוכבת גם על ידי גלוקוקורטיקואידים. תנודות גנטיות ברמת חלבון זה בדרך כלל אינן מלוות בביטויים קליניים של היפר-קורטיקום או היפוקורטיקום.

שלא כמו קורטיזול ומספר סטרואידים אחרים, אלדוסטרון אינו מקיים אינטראקציה ספציפית עם חלבוני פלזמה. הוא נקשר רק בצורה חלשה מאוד לאלבומין וטרנסקורטין, כמו גם לאדומות דם אדומות. בתנאים פיזיולוגיים, רק כ-50% מכמות ההורמון הכוללת קשורה לחלבוני פלזמה, כאשר 10% ממנה קשורים לטרנסקורטין. לכן, עם עלייה ברמת הקורטיזול ורוויה מלאה של טרנסקורטין, רמת האלדוסטרון החופשי עשויה להשתנות באופן לא משמעותי. הקשר של אלדוסטרון עם טרנסקורטין חזק יותר מאשר עם חלבוני פלזמה אחרים.

אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה, למעט טסטוסטרון, נקשרים בעיקר לאלבומין, ובאופן חלש למדי. טסטוסטרון, לעומת זאת, מקיים אינטראקציה כמעט מלאה (98%) עם גלובולין קושר טסטוסטרון-אסטרדיול. ריכוז האחרון בפלזמה עולה תחת השפעת אסטרוגנים והורמוני בלוטת התריס ויורד תחת השפעת טסטוסטרון ו-STH.

סטרואידים הידרופוביים מסוננים על ידי הכליות, אך כמעט לחלוטין (95% מהקורטיזול ו-86% מהאלדוסטרון) נספגים בחזרה בצינורות. הפרשתם עם השתן דורשת טרנספורמציות אנזימטיות המגבירות את מסיסותם. הם עוברים בעיקר מעבר של קבוצות קטון לצורות קרבוקסיל וקבוצות C-21 לצורות חומציות. קבוצות הידרוקסיל מסוגלות לתקשר עם חומצות גלוקורוניות וחומצות גופרתיות, מה שמגביר עוד יותר את מסיסות המים של סטרואידים. מבין הרקמות הרבות בהן מתרחש חילוף החומרים שלהם, המקום החשוב ביותר הוא הכבד, ובמהלך ההריון - השליה. חלק מהסטרואידים שעברו מטבוליזם חודרים לתוכן המעי, משם הם יכולים להיספג בחזרה ללא שינוי או שינוי.

קורטיזול נעלם מהדם עם זמן מחצית חיים של 70-120 דקות (בהתאם למינון הניתן). כ-70% מההורמון המסומן נכנס לשתן ביום; 90% מהורמון זה מופרש בשתן תוך 3 ימים. כ-3% נמצא בצואה. קורטיזול ללא שינוי מהווה פחות מ-1% מהתרכובות המסומנות המופשות. השלב החשוב הראשון של פירוק ההורמונים הוא שחזור בלתי הפיך של הקשר הכפול בין אטומי הפחמן הרביעי והחמישי. תגובה זו מייצרת פי 5 יותר 5a-דיהידרוקורטיזול מאשר צורתו 5beta. תחת פעולת צהידרוגנאז 3-הידרוקסיסטרואיד, תרכובות אלו הופכות במהירות לטטרהידרוקורטיזול. חמצון קבוצת 11beta-הידרוקסיל של קורטיזול מוביל להיווצרות קורטיזון. באופן עקרוני, טרנספורמציה זו הפיכה, אך בשל כמות הקורטיזון הקטנה יותר המיוצרת על ידי בלוטות יותרת הכליה, היא עוברת לכיוון היווצרות תרכובת ספציפית זו. חילוף החומרים שלאחר מכן של קורטיזון מתרחש בדומה לזה של קורטיזול ועובר דרך שלבי דיהידרו- וטטרהידרופורמים. לכן, היחס בין שני חומרים אלה בשתן נשמר גם עבור המטבוליטים שלהם. קורטיזול, קורטיזון ונגזרותיהם הטטרהידרו יכולים לעבור טרנספורמציות נוספות, כולל היווצרות קורטולים וקורטולונים, חומצות קורטוליות וקורטוליות (חמצון בעמדה ה-21) וחמצון שרשרת הצד בעמדה ה-17. מטבוליטים β-הידרוקסילציה של קורטיזול וסטרואידים אחרים יכולים גם הם להיווצר. אצל ילדים, כמו גם במספר מצבים פתולוגיים, מסלול זה של חילוף חומרים של קורטיזול מקבל חשיבות עליונה. 5-10% מהמטבוליטים של קורטיזול הם C-19, 11-הידרוקסי ו-17-קטסטרואידים.

זמן מחצית החיים של אלדוסטרון בפלזמה אינו עולה על 15 דקות. הוא מופרש כמעט לחלוטין על ידי הכבד במעבר דם אחד, ופחות מ-0.5% מההורמון הטבעי נמצא בשתן. כ-35% מהאלדוסטרון מופרש כטטרהידרואלדוסטרון גלוקורוניד, ו-20% כאלדוסטרון גלוקורוניד. מטבוליט זה נקרא חומצה-לא יציבה, או 3-אוקסו-צונד. חלק מההורמון נמצא בשתן כ-21-דאוקסיטטרהידרואלדוסטרון, אשר נוצר מטטרהידרואלדוסטרון המופרש עם המרה תחת השפעת פלורת המעי ונספג מחדש בדם.

יותר מ-80% מהאנדרוסטנדיון ורק כ-40% מהטסטוסטרון מופרשים במעבר אחד בדם דרך הכבד. בעיקר צמדים של אנדרוגנים נכנסים לשתן. חלק קטן מהם מופרש דרך המעי. DHEA-S יכול להיות מופרש ללא שינוי. DHEA ו-DHEA-S מסוגלים לעבור מטבוליזם נוסף באמצעות הידרוקסילציה בעמדות 7 ו-16 או המרה של קבוצת 17-קטו לקבוצת 17-הידרוקסי. DHEA גם הופך באופן בלתי הפיך לאנדרוסטנדיון. האחרון יכול להפוך לטסטוסטרון (בעיקר מחוץ לכבד), כמו גם לאנדרוסטון ואטיוכולנולון. הפחתה נוספת של סטרואידים אלה מובילה להיווצרות אנדרוסטנדיול ואטיוכולנדיול. טסטוסטרון ברקמות המטרה מומר ל-5a-דיהידרוטסטוסטרון, אשר מושבת באופן בלתי הפיך, והופך ל-3a-אנדרוסטנדיול, או באופן הפיך ל-5a-אנדרוסטנדיון. שני חומרים אלה יכולים להפוך לאנדרוסטון. כל אחד מהמטבוליטים המפורטים מסוגל ליצור גלוקורונידים וסולפטים. אצל גברים, טסטוסטרון ואנדרוסטנדיון נעלמים מהפלזמה פי 2-3 מהר יותר מאשר אצל נשים, דבר המוסבר כנראה על ידי השפעת סטרואידים מיניים על רמת החלבון הקושר טסטוסטרון-אסטרדיול בפלזמה.

השפעות פיזיולוגיות של הורמוני קליפת האדרנל ומנגנון פעולתם

התרכובות המיוצרות על ידי בלוטות יותרת הכליה משפיעות על תהליכים מטבוליים רבים ותפקודי גוף. עצם שמם - גלוקו- ומינרלוקורטיקואידים - מצביעים על כך שהם ממלאים תפקידים חשובים בוויסות היבטים שונים של חילוף החומרים.

עודף גלוקוקורטיקואידים מגביר את יצירת הגליקוגן ואת ייצור הגלוקוז על ידי הכבד ומפחית את ספיגת הגלוקוז והניצול על ידי רקמות פריפריאליות. כתוצאה מכך, מחסור בגלוקוקורטיקואידים מפחית את ייצור הגלוקוז בכבד ומגביר את הרגישות לאינסולין, מה שעלול להוביל להיפוגליקמיה. השפעות הגלוקוקורטיקואידים הפוכות לאלו של אינסולין, שהפרשתו עולה בתנאים של היפרגליקמיה סטרואידית. זה מוביל לנורמליזציה של רמות הגלוקוז בדם בצום, אם כי סבילות פחמימות לקויה עשויה להימשך. בסוכרת, עודף גלוקוקורטיקואידים מחמיר את הסבילות לקויה לגלוקוז ומגביר את הצורך של הגוף באינסולין. במחלת אדיסון, פחות אינסולין משתחרר בתגובה לצריכת גלוקוז (עקב העלייה הקטנה ברמות הסוכר בדם), כך שהנטייה להיפוגליקמיה מתמתנת ורמות הסוכר בצום בדרך כלל נשארות תקינות.

גירוי ייצור הגלוקוז בכבד תחת השפעת גלוקוקורטיקואידים מוסבר על ידי פעולתם על תהליכי הגלוקונאוגנזה בכבד, שחרור סובסטרטים לגלוקונאוגנזה מרקמות פריפריאליות וההשפעה הגלוקונאוגנית של הורמונים אחרים. לפיכך, בבעלי חיים שעברו כריתת אדרנלקטומיה מוזנים היטב, גלוקונאוגנזה בסיסית נשמרת, אך יכולתה לעלות תחת השפעת גלוקגון או קטכולאמינים אובדת. בבעלי חיים רעבים או בבעלי חיים עם סוכרת, כריתת אדרנלקטומיה מובילה לירידה בעוצמת הגלוקונאוגנזה, אשר משוחזרת על ידי הכנסת קורטיזול.

תחת השפעת גלוקוקורטיקואידים, כמעט כל שלבי הגלוקונאוגנזה מופעלים. סטרואידים אלה מגבירים את הסינתזה הכוללת של חלבון בכבד עם עלייה ביצירת מספר טרנסאמינאזות. עם זאת, השלבים החשובים ביותר של גלוקונאוגנזה לפעולת הגלוקוקורטיקואידים מתרחשים ככל הנראה לאחר תגובות טרנסאמינציה, ברמת תפקודם של פוספואנולפירובט קרבוקסיקינאז וגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, שפעילותם עולה בנוכחות קורטיזול.

בשרירים, ברקמות שומן וברקמות לימפואידיות, סטרואידים לא רק מעכבים סינתזת חלבונים, אלא גם מאיצים את פירוקם, מה שמוביל לשחרור חומצות אמינו לדם. בבני אדם, ההשפעה החריפה של גלוקוקורטיקואידים מתבטאת בעלייה סלקטיבית ובולטת בתכולת חומצות האמינו המסועפות בפלזמה. עם פעולה ממושכת של סטרואידים, רק רמת האלנין עולה. על רקע רעב, רמת חומצות האמינו עולה רק לזמן קצר. ההשפעה המהירה של גלוקוקורטיקואידים מוסברת ככל הנראה על ידי פעולתם האנטי-אינסולין, והשחרור הסלקטיבי של אלנין (הסובסטרט העיקרי של גלוקונאוגנזה) נובע מגירוי ישיר של תהליכי טרנסאמינציה ברקמות. תחת השפעת גלוקוקורטיקואידים, שחרור גליצרול מרקמת השומן (עקב גירוי ליפוליזה) ולקטט מהשרירים גם הוא גובר. האצת הליפוליזה מובילה לזרימה מוגברת של חומצות שומן חופשיות לדם, אשר, למרות שהן אינן משמשות כסובסטרטים ישירים לגלוקונאוגנזה, על ידי אספקת אנרגיה לתהליך זה, חוסכות סובסטרטים אחרים שניתן להמיר לגלוקוז.

השפעה חשובה של גלוקוקורטיקואידים בתחום חילוף החומרים של הפחמימות היא גם עיכוב ספיגת גלוקוז וניצולו על ידי רקמות פריפריאליות (בעיקר שומן ולימפה). השפעה זו יכולה להתבטא עוד מוקדם יותר מגירוי הגלוקונאוגנזה, שבגללה, לאחר הכנסת קורטיזול, רמת הגליקמיה עולה גם ללא עלייה בייצור הגלוקוז על ידי הכבד. ישנם גם נתונים על גירוי הפרשת גלוקגון ועיכוב הפרשת אינסולין על ידי גלוקוקורטיקואידים.

פיזור מחדש של שומן הגוף שנצפתה בתסמונת איטסנקו-קושינג (משקעים על הצוואר, הפנים והגו והיעלמות בגפיים) עשוי להיות קשור לרגישות לא שוויונית של מאגרי שומן שונים לסטרואידים ולאינסולין. גלוקוקורטיקואידים מקלים על הפעולה הליפוליטית של הורמונים אחרים (הורמון סומטוטרופי, קטכולאמינים). השפעת הגלוקוקורטיקואידים על ליפוליזה מתווכת על ידי עיכוב ספיגת גלוקוז ומטבוליזם ברקמת השומן. כתוצאה מכך, כמות הגליצרול הנדרשת לאסטריפיקציה מחדש של חומצות שומן פוחתת, ויותר חומצות שומן חופשיות נכנסות לדם. האחרון גורם לנטייה לקטוזיס. בנוסף, גלוקוקורטיקואידים יכולים לעורר ישירות קטוגנזה בכבד, דבר הבולט במיוחד בתנאים של מחסור באינסולין.

השפעת הגלוקוקורטיקואידים על הסינתזה של RNA וחלבונים ספציפיים נחקרה בפירוט עבור רקמות בודדות. עם זאת, יש להם גם השפעה כללית יותר בגוף, המסתכמת בגירוי הסינתזה של RNA וחלבון בכבד, עיכובו ועידוד פירוקו ברקמות פריפריאליות כגון שריר, עור, רקמת שומן ולימפה, פיברובלסטים, אך לא במוח או בלב.

גלוקוקורטיקואידים, כמו תרכובות סטרואידים אחרות, מפעילים את השפעתם הישירה על תאי הגוף על ידי אינטראקציה ראשונית עם קולטנים ציטופלזמיים. משקלם המולקולרי הוא כ-90,000 דלטון והם חלבונים אסימטריים וייתכן שגם זרחניים. כל תא מטרה מכיל בין 5,000 ל-100,000 קולטני גלוקוקורטיקואידים ציטופלזמיים. זיקת הקישור של חלבונים אלה להורמון כמעט זהה לריכוז הקורטיזול החופשי בפלזמה. משמעות הדבר היא שרוויית הקולטנים נעה בדרך כלל בין 10 ל-70%. קיים קשר ישיר בין קישור סטרואידים לקולטנים ציטופלזמיים לבין פעילות הגלוקוקורטיקואידים של הורמונים.

אינטראקציה עם ההורמון גורמת לשינוי קונפורמציה (הפעלה) של הקולטנים, וכתוצאה מכך 50-70% מהקומפלקסים של קולטני הורמונים נקשרים לאזורים מסוימים של הכרומטין הגרעיני (מקבלים) המכילים DNA, ואולי גם כמה חלבונים גרעיניים. אזורי מקבלים קיימים בתא בכמויות כה גדולות עד שהם לעולם אינם רוויים לחלוטין בקומפלקסים של קולטני הורמונים. חלק מהמקבלים המקיימים אינטראקציה עם קומפלקסים אלה מייצרים אות המוביל להאצת התעתוק של גנים ספציפיים עם עלייה לאחר מכן ברמת ה-mRNA בציטופלזמה וסינתזה מוגברת של החלבונים המקודדים על ידם. חלבונים כאלה עשויים להיות אנזימים (לדוגמה, אלו המעורבים בגלוקונאוגנזה), אשר יקבעו תגובות ספציפיות להורמון. במקרים מסוימים, גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את רמת ה-mRNA הספציפי (לדוגמה, אלו המקודדים את הסינתזה של ACTH ובטא-אנדורפין). נוכחותם של קולטני גלוקוקורטיקואידים ברוב הרקמות מבדילה הורמונים אלה מסטרואידים מסוגים אחרים, שייצוג הרקמות של קולטנים עבורם מוגבל הרבה יותר. ריכוז קולטני הגלוקוקורטיקואידים בתא מגביל את גודל התגובה לסטרואידים אלה, דבר המבדיל אותם מהורמונים מסוגים אחרים (פוליפפטידים, קטכולאמינים), שעבורם קיים "עודף" של קולטנים שטחיים על קרום התא. מכיוון שקולטני הגלוקוקורטיקואידים בתאים שונים זהים לכאורה, והתגובות לקורטיזול תלויות בסוג התא, הביטוי של גן מסוים בהשפעת ההורמון נקבע על ידי גורמים אחרים.

לאחרונה, מצטברים נתונים על הפעולה האפשרית של גלוקוקורטיקואידים לא רק באמצעות מנגנוני שעתוק גנים, אלא גם, למשל, על ידי שינוי תהליכים בממברנה; עם זאת, המשמעות הביולוגית של השפעות כאלה נותרה לא ברורה. ישנם גם דיווחים על הטרוגניות של חלבונים תאיים הקושרים גלוקוקורטיקואידים, אך לא ידוע אם כולם קולטנים אמיתיים. למרות שסטרואידים השייכים לקבוצות אחרות יכולים גם הם לתקשר עם קולטני גלוקוקורטיקואידים, הזיקה שלהם לקולטנים אלה בדרך כלל נמוכה יותר מאשר לחלבונים תאיים ספציפיים המתווכים השפעות אחרות, בפרט כאלה של מינרלוקורטיקואידים.

מינרלוקורטיקואידים (אלדוסטרון, קורטיזול, ולפעמים DOC) מווסתים הומאוסטזיס של יונים על ידי השפעה על הכליות, המעיים, בלוטות הרוק והזיעה. לא ניתן לשלול את השפעתם הישירה על האנדותל של כלי הדם, הלב והמוח. עם זאת, בכל מקרה, מספר הרקמות בגוף הרגישות למינרלוקורטיקואידים קטן בהרבה ממספר הרקמות המגיבות לגלוקוקורטיקואידים.

איברי המטרה החשובים ביותר הידועים כיום של מינרלוקורטיקואידים הם הכליות. רוב ההשפעות של סטרואידים אלה ממוקמות בצינורות האיסוף של קליפת המוח, שם הם מקדמים ספיגה חוזרת של נתרן מוגברת, כמו גם הפרשת אשלגן ומימן (אמוניום). פעולות אלו של מינרלוקורטיקואידים מתרחשות 0.5-2 שעות לאחר מתןם, מלוות בהפעלת RNA וסינתזת חלבונים, ונמשכות 4-8 שעות. עם מחסור במינרללוקורטיקואידים, מתפתחים בגוף אובדן נתרן, אצירת אשלגן וחמצת מטבולית. עודף הורמונים גורם לשינויים הפוכים. תחת השפעת האלדוסטרון, רק חלק מהנתרן המסונן על ידי הכליות נספג מחדש, ולכן בתנאים של עומס מלחים, השפעה זו של ההורמון חלשה יותר. יתר על כן, גם עם צריכת נתרן תקינה, בתנאים של עודף אלדוסטרון, מתרחשת תופעת בריחה מפעולתו: ספיגה חוזרת של נתרן בצינורות הכליה הפרוקסימלית פוחתת ובסופו של דבר הפרשתו מתיישרת עם הצריכה. נוכחות תופעה זו יכולה להסביר את היעדר בצקת בעודף אלדוסטרון כרוני. עם זאת, בבצקת ממקור לבבי, כבדי או כלייתי, יכולתו של הגוף "להימלט" מפעולת המינרלוקורטיקואידים אובדת, והיפראלדוסטרוניזם משני המתפתח בתנאים כאלה מחמיר אצירת נוזלים.

בנוגע להפרשת אשלגן על ידי צינורות הכליה, תופעת הבריחת האשלגן נעדרת. השפעה זו של אלדוסטרון תלויה במידה רבה בצריכת נתרן ומתבטאת רק בתנאים של צריכת נתרן מספקת בצינורות הכליה הדיסטליים, שם מתבטאת השפעת המינרלוקורטיקואידים על ספיגתו החוזרת. לפיכך, בחולים עם קצב סינון גלומרולרי מופחת וספיגה חוזרת מוגברת של נתרן בצינורות הכליה הפרוקסימליים (אי ספיקת לב, נפרוזיס, שחמת הכבד), ההשפעה הקליורטית של אלדוסטרון נעדרת כמעט לחלוטין.

מינרלוקורטיקואידים גם מגבירים את הפרשת המגנזיום והסידן בשתן. השפעות אלו, בתורן, קשורות לפעולת ההורמונים על הדינמיקה של נתרן בכליות.

ההשפעות ההמודינמיות החשובות של מינרלוקורטיקואידים (בפרט, שינויים בלחץ הדם) מתווכות במידה רבה על ידי פעולתם הכלייתית.

מנגנון ההשפעות התאיות של אלדוסטרון זהה בדרך כלל לזה של הורמוני סטרואידים אחרים. קולטני מינרלוקורטיקואידים ציטוזוליים נמצאים בתאי המטרה. הזיקה שלהם לאלדוסטרון ול-DOC גדולה בהרבה מהזיקה שלהם לקורטיזול. לאחר אינטראקציה עם הסטרואיד שחדר לתא, קומפלקסים של קולטני הורמונים נקשרים לכרומטין גרעיני, מה שמגביר את התעתוק של גנים מסוימים עם היווצרות mRNA ספציפי. תגובות עוקבות, הנגרמות על ידי סינתזה של חלבונים ספציפיים, מורכבות כנראה מעלייה במספר תעלות הנתרן על פני השטח האפיקליים של התא. בנוסף, תחת השפעת אלדוסטרון, היחס בין NAD-H/NAD ופעילותם של מספר אנזימים מיטוכונדריאליים (ציטראט סינתטאז, גלוטמט דהידרוגנאז, מלאט דהידרוגנאז וגלוטמט אוקסאצטט טרנסאמינאז) המשתתפים ביצירת אנרגיה ביולוגית הדרושה לתפקוד משאבות נתרן (על פני השטח הסרוזיים של צינוריות הכליה הדיסטליות) עולים בכליות. לא ניתן לשלול את השפעת האלדוסטרון על פעילות פוספוליפאז ואצילטרנספראז, וכתוצאה מכך משתנים הרכב הפוספוליפידים של קרום התא והובלת יונים. מנגנון הפעולה של מינרלוקורטיקואידים על הפרשת יוני אשלגן ומימן בכליות נחקר פחות.

ההשפעות ומנגנון הפעולה של אנדרוגנים ואסטרוגנים של בלוטת יותרת הכליה נדונים בפרקים העוסקים בסטרואידים למין.

ויסות הפרשת הורמונים על ידי קליפת האדרנל

ייצור הגלוקוקורטיקואידים והאנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה נשלט על ידי מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח, בעוד שייצור האלדוסטרון נשלט בעיקר על ידי מערכת הרנין-אנגיוטנסין ויוני אשלגן.

ההיפותלמוס מייצר קורטיקוליברין, אשר נכנס לבלוטת יותרת המוח הקדמית דרך כלי הדם הפורטליים, שם הוא מגרה את ייצור ה-ACTH. לוזופרסין פעילות דומה. הפרשת ACTH מווסתת על ידי שלושה מנגנונים: הקצב האנדוגני של שחרור קורטיקוליברין, שחרורו הנגרם על ידי לחץ, ומנגנון המשוב השלילי, המבוצע בעיקר על ידי קורטיזול.

ACTH גורם לשינויים מהירים וחדים בקליפת האדרנל. זרימת הדם בבלוטה וסינתזת הקורטיזול עולות תוך 2-3 דקות לאחר מתן ACTH. תוך מספר שעות, מסת בלוטת האדרנל יכולה להכפיל את עצמה. ליפידים נעלמים מתאי האזורים הפאסיקולריים והרטיקולריים. בהדרגה, הגבול בין אזורים אלה מוחלק. תאי האזור הפאסיקולריים דומים לתאי האזור הרטיקולרי, מה שיוצר את הרושם של התרחבות חדה של האחרון. גירוי ארוך טווח של ACTH גורם הן להיפרטרופיה והן להיפרפלזיה של קליפת האדרנל.

סינתזה מוגברת של גלוקוקורטיקואידים (קורטיזול) נובעת מהאצת המרת הכולסטרול לפרגנולון באזורים הפאסיקולריים והרטיקולריים. שלבים אחרים של ביוסינתזה של קורטיזול מופעלים כנראה גם כן, כמו גם הפרשתו לדם. במקביל, כמויות קטנות של תוצרי ביניים של ביוסינתזה של קורטיזול נכנסות לדם. עם גירוי ממושך יותר של קליפת המוח, היווצרות החלבון וה-RNA הכוללים עולה, מה שמוביל להיפרטרופיה של הבלוטה. כבר לאחר יומיים ניתן לראות עלייה בכמות ה-DNA בה, אשר ממשיכה לגדול. במקרה של ניוון בלוטות יותרת הכליה (כמו עם ירידה ברמת ACTH), האחרונות מגיבות ל-ACTH אנדוגני הרבה יותר לאט: גירוי של סטרואידוגנזה מתרחש כמעט יום לאחר מכן ומגיע למקסימום רק ביום השלישי לאחר תחילת הטיפול החלופי, והערך המוחלט של התגובה מצטמצם.

על קרומי תאי האדרנל נמצאו אתרים הקושרים ACTH בזיקה משתנה. מספר האתרים הללו (קולטנים) יורד בריכוזים גבוהים ועולה בריכוזי ACTH נמוכים ("ירידה ברמת הקולטן"). עם זאת, הרגישות הכוללת של בלוטות האדרנל ל-ACTH בתנאים של תכולתו הגבוהה לא רק שאינה יורדת, אלא להיפך, עולה. ייתכן ש-ACTH בתנאים כאלה מגרה את הופעתם של גורמים אחרים, שהשפעתם על בלוטת האדרנל "מתגברת" על השפעת הירידה ברמת הקולטן. כמו הורמוני פפטיד אחרים, ACTH מפעיל אדנילט ציקלאז בתאי המטרה, המלווה בזרחון של מספר חלבונים. עם זאת, ההשפעה הסטרוגנית של ACTH עשויה להיות מתווכת על ידי מנגנונים אחרים, למשל, על ידי הפעלה תלוית אשלגן של פוספוליפאז A2 של האדרנל _. יהיה אשר יהיה, תחת השפעת ACTH, פעילות האסטראז, המשחרר כולסטרול מהאסטרים שלו, עולה, וסינתטאז כולסטרול אסטר מעוכבת. גם לכידת הליפופרוטאינים על ידי תאי האדרנל עולה. לאחר מכן, כולסטרול חופשי על חלבון הנשא נכנס למיטוכונדריה, שם הוא מומר לפרגננולון. השפעת ACTH על אנזימי מטבוליזם של כולסטרול אינה דורשת הפעלת סינתזת חלבונים. תחת השפעת ACTH, המרת הכולסטרול לפרגננולון עצמו מואצת ככל הנראה. השפעה זו אינה באה לידי ביטוי עוד בתנאים של עיכוב סינתזת חלבונים. מנגנון ההשפעה הטרופית של ACTH אינו ברור. למרות שהיפרטרופיה של אחת מבלוטות יותרת הכליה לאחר הסרת השנייה קשורה בוודאות לפעילות בלוטת יותרת המוח, אנטי-סרום ספציפי ל-ACTH אינו מונע היפרטרופיה כזו. יתר על כן, הכנסת ACTH עצמו בתקופה זו אף מפחיתה את תכולת ה-DNA בבלוטה ההיפרטרופית. במבחנה, ACTH גם מעכב את צמיחת תאי יותרת הכליה.

ישנו מקצב צירקדי של הפרשת סטרואידים. רמת הקורטיזול בפלזמה מתחילה לעלות מספר שעות לאחר תחילת שנת הלילה, מגיעה למקסימום זמן קצר לאחר היקיצה ויורדת בבוקר. אחר הצהריים ועד הערב, תכולת הקורטיזול נשארת נמוכה מאוד. תנודות אלו מתווספות ל"התפרצויות" אפיזודיות של רמת הקורטיזול, המתרחשות במחזוריות משתנה - מ-40 דקות עד 8 שעות או יותר. פליטות כאלה מהוות כ-80% מכלל הקורטיזול המופרש על ידי בלוטות יותרת הכליה. הן מסונכרנות עם שיאי ACTH בפלזמה, וככל הנראה, עם פליטות קורטיקוליברין בהיפותלמוס. דפוסי תזונה ושינה ממלאים תפקיד משמעותי בקביעת הפעילות המחזורית של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה. תחת השפעת חומרים פרמקולוגיים שונים, כמו גם במצבים פתולוגיים, מופרע המקצב הצירקדי של הפרשת ACTH וקורטיזול.

מקום משמעותי בוויסות פעילות המערכת כולה תופס מנגנון המשוב השלילי בין גלוקוקורטיקואידים ליצירת ACTH. הראשונים מעכבים את הפרשת הקורטיקוליברין ו-ACTH. תחת לחץ, שחרור ה-ACTH אצל אנשים שעברו כריתת בלוטת יותרת הכליה גדול בהרבה מאשר אצל אנשים שלמים, בעוד שמתן אקסוגני של גלוקוקורטיקואידים מגביל משמעותית את העלייה בריכוז ה-ACTH בפלזמה. גם בהיעדר לחץ, אי ספיקה של בלוטת יותרת הכליה מלווה בעלייה פי 10-20 ברמת ה-ACTH. ירידה ברמת ה-ACTH בבני אדם נצפית כבר 15 דקות לאחר מתן גלוקוקורטיקואידים. השפעה מעכבת מוקדמת זו תלויה בקצב העלייה בריכוז ה-ACTH וכנראה מתווכת על ידי השפעתם על קרום בלוטות יותרת המוח. עיכוב מאוחר יותר של פעילות בלוטת יותרת המוח תלוי בעיקר במינון (ולא בקצב) של הסטרואידים הניתנים ומתבטא רק בתנאים של RNA וסינתזת חלבונים שלמים בקורטיקוטרופים. ישנם נתונים המצביעים על אפשרות של תיווך של השפעות מעכבות מוקדמות ומאוחרות של גלוקוקורטיקואידים על ידי קולטנים שונים. התפקיד היחסי של עיכוב הפרשת קורטיקוליברין וישיר של ACTH במנגנון המשוב דורש בירור נוסף.

ייצור המינרלוקורטיקואידים על ידי האדרנל מווסת על ידי גורמים נוספים, שהחשוב שבהם הוא מערכת הרנין-אנגיוטנסין. הפרשת הרנין על ידי הכליות נשלטת בעיקר על ידי ריכוז יוני הכלור בנוזל המקיף את התאים הג'וקסטגלומרולריים, כמו גם על ידי לחץ דם בכליות וחומרים בטא-אדרנרגיים. רנין מזרז את ההמרה של אנגיוטנסין לדקאפפטיד אנגיוטנסין I, אשר מתפרק ליצירת האוקטפפטיד אנגיוטנסין II. במינים מסוימים, האחרון עובר טרנספורמציות נוספות ליצירת ההפטפפטיד אנגיוטנסין III, המסוגל גם לעורר את ייצור האלדוסטרון ומינרלוקורטיקואידים אחרים (DOC, 18-הידרוקסיקורטיקוסטרון ו-18-אוקסידאוקסיקורטיקוסטרון). בפלזמה אנושית, רמת האנגיוטנסין III אינה עולה על 20% מרמת האנגיוטנסין II. שניהם מגרים לא רק את המרת הכולסטרול לפרגנולון, אלא גם את קורטיקוסטרון ל-18-הידרוקסיקורטיקוסטרון ואלדוסטרון. ההערכה היא שההשפעות המוקדמות של אנגיוטנסין נובעות בעיקר מגירוי השלב הראשוני של סינתזת האלדוסטרון, בעוד שבמנגנון ההשפעות ארוכות הטווח של אנגיוטנסין, השפעתו על השלבים הבאים של הסינתזה של סטרואיד זה משחקת תפקיד גדול. ישנם קולטני אנגיוטנסין על פני התאים באזור הגלומרולרי. מעניין לציין, שבנוכחות עודף אנגיוטנסין II, מספר הקולטנים הללו אינו פוחת, אלא להיפך, עולה. ליוני אשלגן יש השפעה דומה. בניגוד ל-ACTH, אנגיוטנסין II אינו מפעיל את האדנילאט ציקלאז של בלוטת יותרת הכליה. פעולתו תלויה בריכוז הסידן וכנראה מתווכת על ידי פיזור מחדש של יון זה בין הסביבה החוץ-תאית והתוך-תאית. סינתזת פרוסטגלנדינים עשויה למלא תפקיד מסוים בתיווך השפעת האנגיוטנסין על בלוטות יותרת הכליה. לפיכך, פרוסטגלנדינים מסדרת E (רמתם בסרום עולה לאחר מתן אנגיוטנסין II), בניגוד ל-P1T, מסוגלים לעורר את הפרשת האלדוסטרון, ומעכבי סינתזת פרוסטגלנדינים (אינדומטצין) מפחיתים את הפרשת האלדוסטרון ואת תגובתו לאנגיוטנסין II. לאנגיוטנסין II יש גם השפעה טרופית על האזור הגלומרולרי של קליפת האדרנל.

עלייה באשלגן בפלזמה מגרה גם את ייצור האלדוסטרון, ובלוטת יותרת הכליה רגישה מאוד לאשלגן. לכן, שינוי בריכוזו של 0.1 mEq/l בלבד, אפילו בתוך תנודות פיזיולוגיות, משפיע על קצב הפרשת האלדוסטרון. השפעת האשלגן אינה תלויה בנתרן או באנגיוטנסין II. בהיעדר כליות, אשלגן כנראה ממלא תפקיד מרכזי בוויסות ייצור האלדוסטרון. יוניו אינם משפיעים על תפקוד אזור האזור הפשיטי של קליפת האדרנל. אשלגן, הפועל ישירות על ייצור האלדוסטרון, מפחית בו זמנית את ייצור הרנין על ידי הכליות (ובהתאם, את ריכוז האנגיוטנסין II). עם זאת, ההשפעה הישירה של יוניו בדרך כלל חזקה יותר מההשפעה הנגדית המתווכת על ידי ירידה ברנין. אשלגן מגרה הן את השלבים המוקדמים (המרה של כולסטרול לפרגננולון) והן את השלבים המאוחרים (שינוי קורטיקוסטרון או DOC לאלדוסטרון) של ביוסינתזה של מינרלוקורטיקואידים. בתנאים של היפרקלמיה, יחס ריכוז 18-הידרוקסיקורטיקוסטרון/אלדוסטרון בפלזמה עולה. השפעות האשלגן על קליפת האדרנל, כמו אלו של אנגיוטנסין II, תלויות במידה רבה בנוכחות יוני אשלגן.

הפרשת אלדוסטרון נשלטת גם על ידי רמת הנתרן בסרום. עומס מלח מפחית את ייצור הסטרואיד הזה. במידה רבה, השפעה זו מתווכת על ידי השפעת נתרן כלורי על שחרור רנין. עם זאת, השפעה ישירה של יוני נתרן על תהליכי סינתזת אלדוסטרון אפשרית גם כן, אך היא דורשת שינויים חדים מאוד בריכוז הקטיון ויש לה פחות משמעות פיזיולוגית.

לא כריתת בלוטת יותרת המוח ולא דיכוי הפרשת ACTH בעזרת דקסמתזון משפיעים על ייצור האלדוסטרון. עם זאת, במצבים של תת פעילות של בלוטת יותרת המוח ממושכת או מחסור בודד ב-ACTH, תגובת האלדוסטרון להגבלת נתרן בתזונה עשויה להיות מופחתת או אפילו להיעלם לחלוטין. בבני אדם, מתן ACTH מגביר באופן זמני את הפרשת האלדוסטרון. מעניין לציין, כי ירידה ברמתו בחולים עם מחסור בודד ב-ACTH לא נצפית בטיפול בגלוקוקורטיקואידים, אם כי גלוקוקורטיקואידים עצמם יכולים לעכב סטרואידוגנזה באזור הגלומרולרי. דופמין כנראה ממלא תפקיד מסוים בוויסות ייצור האלדוסטרון, מכיוון שהאגוניסטים שלו (ברומוקריפטין) מעכבים את תגובת הסטרואידים לאנגיוטנסין II ו-ACTH, ואנטגוניסטים (מטוקלופרמיד) מגבירים את רמת האלדוסטרון בפלזמה.

כמו בהפרשת קורטיזול, רמות האלדוסטרון בפלזמה מציגות תנודות צירקדיות ואפיזודיות, אם כי במידה פחותה בהרבה. ריכוזי האלדוסטרון הם הגבוהים ביותר לאחר חצות - עד 8-9 בבוקר והנמוכים ביותר בין 16:00 ל-23:00. המחזוריות של הפרשת הקורטיזול אינה משפיעה על קצב שחרור האלדוסטרון.

בניגוד לאחרון, ייצור האנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה מווסת בעיקר על ידי ACTH, אם כי גורמים אחרים עשויים גם הם להשתתף בוויסות. לפיכך, בתקופה שלפני גיל ההתבגרות, ישנה הפרשה גבוהה באופן לא פרופורציונלי של אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה (ביחס לקורטיזול), הנקראת אדרנרכיה. עם זאת, ייתכן שזה קשור לא כל כך לוויסות שונה של ייצור גלוקוקורטיקואידים ואנדרוגנים, אלא לארגון מחדש ספונטני של מסלולי ביוסינתזה של סטרואידים בבלוטות יותרת הכליה במהלך תקופה זו. אצל נשים, רמת האנדרוגנים בפלזמה תלויה בשלב המחזור החודשי ונקבעת במידה רבה על ידי פעילות השחלות. עם זאת, בשלב הזקיק, חלקם של סטרואידים של בלוטת יותרת הכליה בריכוז הכולל של אנדרוגנים בפלזמה הוא כמעט 70% טסטוסטרון, 50% דיהידרוטסטוסטרון, 55% אנדרוסטנדיון, 80% DHEA ו-96% DHEA-S. באמצע המחזור, תרומת בלוטת יותרת הכליה לריכוזי האנדרוגנים הכוללים יורדת ל-40% עבור טסטוסטרון ו-30% עבור אנדרוסטנדיון. אצל גברים, בלוטות יותרת הכליה ממלאות תפקיד מינורי מאוד ביצירת ריכוזי אנדרוגן בפלזמה הכוללים.

ייצור המינרלוקורטיקואידים על ידי האדרנל מווסת על ידי גורמים נוספים, שהחשוב שבהם הוא מערכת הרנין-אנגיוטנסין. הפרשת הרנין על ידי הכליות נשלטת בעיקר על ידי ריכוז יוני הכלור בנוזל המקיף את התאים הג'וקסטגלומרולריים, כמו גם על ידי לחץ דם בכליות וחומרים בטא-אדרנרגיים. רנין מזרז את ההמרה של אנגיוטנסין לדקאפפטיד אנגיוטנסין I, אשר מתפרק ליצירת האוקטפפטיד אנגיוטנסין II. במינים מסוימים, האחרון עובר טרנספורמציות נוספות ליצירת ההפטפפטיד אנגיוטנסין III, המסוגל גם לעורר את ייצור האלדוסטרון ומינרלוקורטיקואידים אחרים (DOC, 18-הידרוקסיקורטיקוסטרון ו-18-אוקסידאוקסיקורטיקוסטרון). בפלזמה אנושית, רמת האנגיוטנסין III אינה עולה על 20% מרמת האנגיוטנסין II. שניהם מגרים לא רק את המרת הכולסטרול לפרגנולון, אלא גם את קורטיקוסטרון ל-18-הידרוקסיקורטיקוסטרון ואלדוסטרון. ההערכה היא שההשפעות המוקדמות של אנגיוטנסין נובעות בעיקר מגירוי השלב הראשוני של סינתזת האלדוסטרון, בעוד שבמנגנון ההשפעות ארוכות הטווח של אנגיוטנסין, השפעתו על השלבים הבאים של הסינתזה של סטרואיד זה משחקת תפקיד גדול. ישנם קולטני אנגיוטנסין על פני התאים באזור הגלומרולרי. מעניין לציין, שבנוכחות עודף אנגיוטנסין II, מספר הקולטנים הללו אינו פוחת, אלא להיפך, עולה. ליוני אשלגן יש השפעה דומה. בניגוד ל-ACTH, אנגיוטנסין II אינו מפעיל את האדנילאט ציקלאז של בלוטת יותרת הכליה. פעולתו תלויה בריכוז הסידן וכנראה מתווכת על ידי פיזור מחדש של יון זה בין הסביבה החוץ-תאית והתוך-תאית. סינתזת פרוסטגלנדינים עשויה למלא תפקיד מסוים בתיווך השפעת האנגיוטנסין על בלוטות יותרת הכליה. לפיכך, פרוסטגלנדינים מסדרת E (רמתם בסרום עולה לאחר מתן אנגיוטנסין II), בניגוד ל-P1T, מסוגלים לעורר את הפרשת האלדוסטרון, ומעכבי סינתזת פרוסטגלנדינים (אינדומטצין) מפחיתים את הפרשת האלדוסטרון ואת תגובתו לאנגיוטנסין II. לאנגיוטנסין II יש גם השפעה טרופית על האזור הגלומרולרי של קליפת האדרנל.

עלייה באשלגן בפלזמה מגרה גם את ייצור האלדוסטרון, ובלוטת יותרת הכליה רגישה מאוד לאשלגן. לכן, שינוי בריכוזו של 0.1 mEq/l בלבד, אפילו בתוך תנודות פיזיולוגיות, משפיע על קצב הפרשת האלדוסטרון. השפעת האשלגן אינה תלויה בנתרן או באנגיוטנסין II. בהיעדר כליות, אשלגן כנראה ממלא תפקיד מרכזי בוויסות ייצור האלדוסטרון. יוניו אינם משפיעים על תפקוד אזור האזור הפשיטי של קליפת האדרנל. אשלגן, הפועל ישירות על ייצור האלדוסטרון, מפחית בו זמנית את ייצור הרנין על ידי הכליות (ובהתאם, את ריכוז האנגיוטנסין II). עם זאת, ההשפעה הישירה של יוניו בדרך כלל חזקה יותר מההשפעה הנגדית המתווכת על ידי ירידה ברנין. אשלגן מגרה הן את השלבים המוקדמים (המרה של כולסטרול לפרגננולון) והן את השלבים המאוחרים (שינוי קורטיקוסטרון או DOC לאלדוסטרון) של ביוסינתזה של מינרלוקורטיקואידים. בתנאים של היפרקלמיה, יחס ריכוז 18-הידרוקסיקורטיקוסטרון/אלדוסטרון בפלזמה עולה. השפעות האשלגן על קליפת האדרנל, כמו אלו של אנגיוטנסין II, תלויות במידה רבה בנוכחות יוני אשלגן.

הפרשת אלדוסטרון נשלטת גם על ידי רמת הנתרן בסרום. עומס מלח מפחית את ייצור הסטרואיד הזה. במידה רבה, השפעה זו מתווכת על ידי השפעת נתרן כלורי על שחרור רנין. עם זאת, השפעה ישירה של יוני נתרן על תהליכי סינתזת אלדוסטרון אפשרית גם כן, אך היא דורשת שינויים חדים מאוד בריכוז הקטיון ויש לה פחות משמעות פיזיולוגית.

לא כריתת בלוטת יותרת המוח ולא דיכוי הפרשת ACTH בעזרת דקסמתזון משפיעים על ייצור האלדוסטרון. עם זאת, במצבים של תת פעילות של בלוטת יותרת המוח ממושכת או מחסור בודד ב-ACTH, תגובת האלדוסטרון להגבלת נתרן בתזונה עשויה להיות מופחתת או אפילו להיעלם לחלוטין. בבני אדם, מתן ACTH מגביר באופן זמני את הפרשת האלדוסטרון. מעניין לציין, כי ירידה ברמתו בחולים עם מחסור בודד ב-ACTH לא נצפית בטיפול בגלוקוקורטיקואידים, אם כי גלוקוקורטיקואידים עצמם יכולים לעכב סטרואידוגנזה באזור הגלומרולרי. דופמין כנראה ממלא תפקיד מסוים בוויסות ייצור האלדוסטרון, מכיוון שהאגוניסטים שלו (ברומוקריפטין) מעכבים את תגובת הסטרואידים לאנגיוטנסין II ו-ACTH, ואנטגוניסטים (מטוקלופרמיד) מגבירים את רמת האלדוסטרון בפלזמה.

כמו בהפרשת קורטיזול, רמות האלדוסטרון בפלזמה מציגות תנודות צירקדיות ואפיזודיות, אם כי במידה פחותה בהרבה. ריכוזי האלדוסטרון הם הגבוהים ביותר לאחר חצות - עד 8-9 בבוקר והנמוכים ביותר בין 16:00 ל-23:00. המחזוריות של הפרשת הקורטיזול אינה משפיעה על קצב שחרור האלדוסטרון.

בניגוד לאחרון, ייצור האנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה מווסת בעיקר על ידי ACTH, אם כי גורמים אחרים עשויים גם הם להשתתף בוויסות. לפיכך, בתקופה שלפני גיל ההתבגרות, ישנה הפרשה גבוהה באופן לא פרופורציונלי של אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה (ביחס לקורטיזול), הנקראת אדרנרכיה. עם זאת, ייתכן שזה קשור לא כל כך לוויסות שונה של ייצור גלוקוקורטיקואידים ואנדרוגנים, אלא לארגון מחדש ספונטני של מסלולי ביוסינתזה של סטרואידים בבלוטות יותרת הכליה במהלך תקופה זו. אצל נשים, רמת האנדרוגנים בפלזמה תלויה בשלב המחזור החודשי ונקבעת במידה רבה על ידי פעילות השחלות. עם זאת, בשלב הזקיק, חלקם של סטרואידים של בלוטת יותרת הכליה בריכוז הכולל של אנדרוגנים בפלזמה הוא כמעט 70% טסטוסטרון, 50% דיהידרוטסטוסטרון, 55% אנדרוסטנדיון, 80% DHEA ו-96% DHEA-S. באמצע המחזור, תרומת בלוטת יותרת הכליה לריכוזי האנדרוגנים הכוללים יורדת ל-40% עבור טסטוסטרון ו-30% עבור אנדרוסטנדיון. אצל גברים, בלוטות יותרת הכליה ממלאות תפקיד מינורי מאוד ביצירת ריכוזי אנדרוגן בפלזמה הכוללים.