סינתזה, הפרשה ומטבוליזם של קטכולאמינים

לשד האדרנל מייצר תרכובות בעלות מבנה רחוק מסטרואידים. הן מכילות גרעין 3,4-דיהידרוקסיפניל (קטכול) ונקראות קטכולאמינים. אלה כוללים אדרנלין, נוראדרנלין ודופמין בטא-הידרוקסי-טירמין.

רצף הסינתזה של קטכולאמינים הוא די פשוט: טירוזין → דיהידרוקסיפנילאלנין (DOPA) → דופמין → נוראפינפרין → אדרנלין. טירוזין נכנס לגוף עם המזון, אך יכול להיווצר גם מפנילאלנין בכבד תחת פעולת פנילאלנין הידרוקסילאז. התוצרים הסופיים של המרת טירוזין ברקמות שונים. במוח האדרנל, התהליך ממשיך לשלב של יצירת אדרנלין, בקצות העצבים הסימפתטיים - נוראפינפרין, בחלק מהנוירונים של מערכת העצבים המרכזית, הסינתזה של קטכולאמינים מסתיימת ביצירת דופמין.

ההמרה של טירוזין ל-DOPA מזורזת על ידי טירוזין הידרוקסילאז, שקופקטורים שלו הם טטרהידרוביופטרין וחמצן. ההנחה היא שאנזים זה מגביל את קצב תהליך הביוסינתזה של קטכולאמינים כולו ומעוכב על ידי התוצרים הסופיים של התהליך. טירוזין הידרוקסילאז הוא המטרה העיקרית של השפעות רגולטוריות על ביוסינתזה של קטכולאמינים.

ההמרה של DOPA לדופמין מזורזת על ידי האנזים DOPA דקרבוקסילאז (קופקטור - פירידוקסל פוספט), שהוא יחסית לא ספציפי ומבצע דקרבוקסילציה של חומצות אמינו L ארומטיות אחרות. עם זאת, ישנן אינדיקציות לאפשרות לשנות את הסינתזה של קטכולאמינים על ידי שינוי פעילותו של אנזים זה. בחלק מהנוירונים חסרים אנזימים להמרה נוספת של דופמין, והוא התוצר הסופי. רקמות אחרות מכילות דופמין בטא-הידרוקסילאז (קופקטורים - נחושת, חומצה אסקורבית וחמצן), אשר ממיר דופמין לנוראדרנלין. במוח האדרנל (אך לא בקצות העצבים הסימפתטיים) קיים פנילאתנולמין - מתילטרנספראז היוצר אדרנלין מנוראדרנלין. במקרה זה, S-אדנוזילמתיונין משמש כתורם של קבוצות מתיל.

חשוב לזכור כי הסינתזה של פנילאתנולמין-N-מתילטרנספראז נגרמת על ידי גלוקוקורטיקואידים הנכנסים ללשד מהקליפת המוח דרך מערכת הורידים הפורטלית. זה עשוי להסביר את העובדה ששתי בלוטות אנדוקריניות שונות משולבות באיבר אחד. חשיבותם של גלוקוקורטיקואידים לסינתזה של אדרנלין מודגשת על ידי העובדה שתאי לשד האדרנלין המייצרים נוראדרנלין ממוקמים סביב כלי הדם העורקיים, בעוד שהתאים המייצרים אדרנלין מקבלים דם בעיקר מהסינוסים הוורידיים הממוקמים בקליפת האדרנלין.

פירוק הקטכולאמינים מתרחש בעיקר תחת השפעתן של שתי מערכות אנזימים: קטכול-O-מתילטרנספראז (COMT) ומונואמין אוקסידאז (MAO). המסלולים העיקריים של פירוק אדרנלין ונוראדרנלין מוצגים באופן סכמטי באיור 54. תחת השפעת COMT בנוכחות תורם קבוצת המתיל S-אדרנוסילמתיונין, קטכולאמינים מומרים לנורמטאנפרין ומטנפרין (נגזרות 3-O-מתיל של נוראדרנלין ואדרנלין), אשר, תחת השפעת MAO, מומרים לאלדהידים ולאחר מכן (בנוכחות אלדהיד אוקסידאז) לחומצה ונילילמנדלית (VMA), תוצר הפירוק העיקרי של נוראדרנלין ואדרנלין. באותו מקרה, כאשר קטכולאמינים נחשפים בתחילה ל-MAO ולא ל-COMT, הם מומרים לאלדהיד 3,4-דיאוקסמנדלית, ולאחר מכן, תחת השפעת אלדהיד אוקסידאז ו-COMT, לחומצה 3,4-דיאוקסמנדלית ו-VMC. בנוכחות אלכוהול דהידרוגנאז, יכול להיווצר מקטכולאמינים 3-מתוקסי-4-אוקסיפנילגליקול, שהוא התוצר הסופי העיקרי של פירוק אדרנלין ונוראדרנלין במערכת העצבים המרכזית.

פירוק הדופמין דומה, אלא שהמטבוליטים שלו חסרים את קבוצת ההידרוקסיל באטום בטא-פחמן, ולכן, במקום חומצה ונילילמנדלית, נוצרת חומצה הומו-ואנילית (HVA) או חומצה 3-מתוקסי-4-הידרוקסיפנילאצטית.

כמו כן, משוערת קיומו של מסלול חמצון קינואידי של מולקולת הקטכולאמין, אשר עשוי לייצר תוצרי ביניים בעלי פעילות ביולוגית בולטת.

נוראפינפרין ואדרנלין הנוצרים תחת פעולת אנזימים ציטוזוליים בקצות העצבים הסימפתטיים ובמוח האדרנל חודרים לגרגירים המפרישים, אשר מגנים עליהם מפני פעולת אנזימי פירוק. תפיסת הקטכולאמינים על ידי הגרגירים דורשת הוצאת אנרגיה. בגרגירים הכרומפין של מוח האדרנל, הקטכולאמינים קשורים בחוזקה ל-ATP (ביחס של 4:1) ולחלבונים ספציפיים - כרומוגרנינים, אשר מונע את דיפוזיה של הורמונים מהגרגירים לציטופלזמה.

הגירוי הישיר להפרשת קטכולאמינים הוא ככל הנראה חדירת סידן לתא, המגרה אקסוציטוזה (היתוך קרום הגרנולה עם פני התא וקרעם עם שחרור מלא של תוכן מסיס - קטכולאמינים, דופמין בטא-הידרוקסילאז, ATP וכרומוגרנינים - לנוזל החוץ-תאי).

השפעות פיזיולוגיות של קטכולאמינים ומנגנון הפעולה שלהם

השפעות הקטכולאמינים מתחילות באינטראקציה עם קולטנים ספציפיים של תאי מטרה. בעוד שקולטנים להורמוני בלוטת התריס והורמוני סטרואידים ממוקמים בתוך התאים, קולטנים לקטכולאמינים (כמו גם אצטילכולין והורמוני פפטיד) נמצאים על פני התא החיצוניים.

זה מכבר נקבע כי ביחס לתגובות מסוימות, אדרנלין או נוראדרנלין יעילים יותר מהקטכולאמין הסינתטי איזופרוטרנול, בעוד שביחס לאחרות, השפעתו של איזופרוטרנול עדיפה על פעולות האדרנלין או הנוראדרנלין. על בסיס זה, פותחה תפיסה לגבי נוכחותם של שני סוגים של קולטני אדרנלין ברקמות: אלפא ובטא, ובחלקם רק אחד משני סוגים אלה יכול להימצא. איזופרוטרנול הוא האגוניסט החזק ביותר של קולטני בטא-אדרנלין, בעוד שהתרכובת הסינתטית פנילאפרין היא האגוניסט החזק ביותר של קולטני אלפא-אדרנלין. קטכולאמינים טבעיים - אדרנלין ונוראדרנלין - מסוגלים לתקשר עם קולטנים משני הסוגים, אך אדרנלין מפגין זיקה גדולה יותר לבטא, ונוראדרנלין - לקולטני אלפא.

קטכולאמינים מפעילים קולטני בטא-אדרנרגיים בלב בצורה חזקה יותר מקולטני בטא של שריר חלק, מה שאפשר לחלק את סוג הבטא לתת-סוגים: קולטני בטא 1 (לב, תאי שומן) וקולטני בטא 2 (סמפונות, כלי דם וכו'). השפעת האיזופרוטרנול על קולטני בטא 1 עולה על השפעת האדרנלין והנוראדרנלין רק פי 10, בעוד שעל קולטני בטא 2 הוא פועל פי 100-1000 חזק יותר מקטכולאמינים טבעיים.

השימוש באנטגוניסטים ספציפיים (פנטולאמין ופנוקסיבנזאמין לקולטני אלפא ופרופרנולול לקולטני בטא) אישר את התאמת הסיווג של אדרנרגטורים. דופמין מסוגל לתקשר עם קולטני אלפא ובטא כאחד, אך גם לרקמות שונות (מוח, בלוטת יותרת המוח, כלי דם) יש קולטנים דופמינרגיים משלהן, שחוסמם הספציפי הוא הלופרידול. מספר קולטני הבטא משתנה בין 1000 ל-2000 לתא. ההשפעות הביולוגיות של קטכולאמינים בתיווך קולטני בטא קשורות בדרך כלל להפעלת אדנילט ציקלאז ולעלייה בתכולה התוך-תאית של cAMP. למרות שהקולטן והאנזים קשורים פונקציונלית, הם מקרומולקולות שונות. גואנוזין טריפוספט (GTP) ונוקלאוטידים פורינים אחרים משתתפים בוויסות פעילות אדנילט ציקלאז תחת השפעת קומפלקס הורמון-קולטן. על ידי הגברת פעילות האנזים, נראה שהם מפחיתים את הזיקה של קולטני בטא לאגוניסטים.

התופעה של רגישות מוגברת של מבנים מנותקים ידועה זה מכבר. לעומת זאת, חשיפה ממושכת לאגוניסטים מפחיתה את רגישותן של רקמות המטרה. חקר קולטני בטא אפשר להסביר תופעות אלו. הוכח כי חשיפה ממושכת לאיזופרוטרנול מובילה לאובדן רגישות של אדנילט ציקלאז עקב ירידה במספר קולטני בטא.

תהליך הדה-סנסיטיזציה אינו דורש הפעלה של סינתזת חלבונים וכנראה נובע מהיווצרות הדרגתית של קומפלקסים בלתי הפיכים של קולטני הורמונים. להיפך, הכנסת 6-אוקסידופמין, אשר הורס קצוות סימפתטיים, מלווה בעלייה במספר קולטני הבטא המגיבים ברקמות. ייתכן שעלייה בפעילות העצבים הסימפתטית גורמת גם לדה-סנסיטיזציה הקשורה לגיל של כלי דם ורקמת שומן ביחס לקטכולאמינים.

מספר האדרנורצפטורים באיברים שונים יכול להיות נשלט על ידי הורמונים אחרים. לפיכך, אסטרדיול עולה ופרוגסטרון מקטין את מספר האלפא-אדרנורצפטורים ברחם, דבר המלווה בעלייה וירידה מקבילות בתגובת ההתכווצות שלו לקטכולאמינים. אם "השליח השני" התוך-תאי שנוצר על ידי פעולת אגוניסטים של קולטני בטא הוא בהחלט cAMP, אז המצב ביחס למעביר ההשפעות האלפא-אדרנרגיות מורכב יותר. מניחים קיומם של מנגנונים שונים: ירידה ברמת ה-cAMP, עלייה בתכולת ה-cAMP, אפנון הדינמיקה של הסידן התאית וכו'.

כדי לשחזר השפעות שונות בגוף, נדרשים בדרך כלל מינונים של אדרנלין שהם קטנים פי 5-10 מנוראדרנלין. למרות שהאחרון יעיל יותר ביחס לקולטני α ו-β1 אדרנלין, חשוב לזכור ששני הקטכולאמינים האנדוגניים מסוגלים לתקשר עם קולטני אלפא ו-β כאחד. לכן, התגובה הביולוגית של איבר נתון להפעלה אדרנרגית תלויה במידה רבה בסוג הקולטנים הקיימים בו. עם זאת, אין פירוש הדבר שהפעלה סלקטיבית של הקשר העצבי או ההומוריסטי של המערכת הסימפתטית-אדרנלית אינה אפשרית. ברוב המקרים, נצפית פעילות מוגברת של הקשרים השונים שלו. לפיכך, מקובל בדרך כלל כי היפוגליקמיה מפעילה באופן רפלקסיבי את לשד האדרנל, בעוד שירידה בלחץ הדם (יתר לחץ דם פוסטורלי) מלווה בעיקר בשחרור של נוראדרנלין מקצות העצבים הסימפתטיים.

אדרנורצפטורים והשפעות הפעלתם ברקמות שונות

מערכת, איבר	סוג קולטן אדרנרגי	תְגוּבָה
מערכת הלב וכלי הדם:
לֵב	בטא	קצב לב מוגבר, מוליכות וכושר התכווצות מוגברים
עורקים:
עור וריריות	אלפא	צִמצוּם
שרירי השלד	בטא	התכווצות התפשטות
איברי הבטן	אלפא (עוד)	צִמצוּם
	בטא	הַרחָבָה
ורידים	אלפא	צִמצוּם
מערכת הנשימה:
שרירי הסמפונות	בטא	הַרחָבָה
מערכת העיכול:
בֶּטֶן	בטא	ירידה במיומנויות מוטוריות
קְרָבַיִם	אלפא	התכווצות הסוגרים
טְחוֹל	אלפא	צִמצוּם
	בטא	הַרפָּיָה
לבלב אקסוקריני	אלפא	ירידה בהפרשה
מערכת השתן והאיברי המין:	אלפא	התכווצות הסוגר
שַׁלפּוּחִית הַשֶׁתֶן	בטא	הרפיה של שריר המפלט
איברי המין הגבריים	אלפא	הַפלָטָה
עיניים	אלפא	הרחבת אישונים
עוֹר	אלפא	הזעה מוגברת
בְּלוּטוֹת הַרוֹק	אלפא	הפרשת אשלגן ומים
	בטא	הפרשת עמילאז
בלוטות אנדוקריניות:
איי הלבלב
תאי בטא	אלפא (עוד)	הפרשת אינסולין מופחתת
	בטא	הפרשת אינסולין מוגברת
תאי אלפא	בטא	הפרשה מוגברת של גלוקגון
8 תאים	בטא	הפרשה מוגברת של סומטוסטטין
היפותלמוס ובלוטת יותרת המוח:
סומטוטרפים	אלפא	הפרשה מוגברת של STH
	בטא	הפרשת STH מופחתת
לקטוטרופים	אלפא	הפרשת פרולקטין מופחתת
תירוטרופים	אלפא	הפרשת TSH מופחתת
קורטיקוטרופים	אלפא	הפרשת ACTH מוגברת
	בטא	הפרשת ACTH מופחתת
בַּלוּטַת הַתְרִיס:
תאים פוליקולריים	אלפא	הפרשת תירוקסין מופחתת
	בטא	הפרשה מוגברת של תירוקסין
תאי K (תאי פארא-פוליקולריים)	בטא	הפרשה מוגברת של קלציטונין
בלוטות יותרת התריס	בטא	הפרשה מוגברת של PTH
כליות	בטא	הפרשת רנין מוגברת
בֶּטֶן	בטא	הפרשה מוגברת של גסטרין
BX	בטא	צריכת חמצן מוגברת
כָּבֵד	?	גליקוגנוליזה וגלוקונאוגנזה מוגברת עם שחרור גלוקוז; קטוגנזה מוגברת עם שחרור גופי קטון
רקמת שומן	בטא	ליפוליזה מוגברת עם שחרור של חומצות שומן חופשיות וגליצרול
שרירי השלד	בטא	גליקוליזה מוגברת עם שחרור פירובט ולקטט; פרוטאוליזה מופחתת עם ירידה בשחרור אלנין וגלוטמין

חשוב לקחת בחשבון שתוצאות מתן תוך ורידי של קטכולאמינים לא תמיד משקפות כראוי את השפעות התרכובות האנדוגניות. זה חל בעיקר על נוראדרנלין, שכן בגוף הוא משתחרר בעיקר לא לדם, אלא ישירות לסדקים הסינפטיים. לכן, נוראדרנלין אנדוגני מפעיל, למשל, לא רק קולטני אלפא בכלי הדם (עלייה בלחץ הדם), אלא גם קולטני בטא של הלב (עלייה בקצב הלב), בעוד שהחדרת נוראדרנלין מבחוץ מובילה בעיקר להפעלת קולטני אלפא בכלי הדם ולהאטה רפלקסית (דרך הוואגוס) של קצב הלב.

מינונים נמוכים של אדרנלין מפעילים בעיקר קולטני בטא של כלי דם שריריים והלב, וכתוצאה מכך מופחתת התנגדות כלי דם היקפיים ועלייה בתפוקת הלב. במקרים מסוימים, ההשפעה הראשונה עשויה להימשך, ומתפתחת תת לחץ דם לאחר מתן אדרנלין. במינונים גבוהים יותר, אדרנלין מפעיל גם קולטני אלפא, המלווה בעלייה בהתנגדות כלי דם היקפיים, ועל רקע עלייה בתפוקת הלב, מובילה לעלייה בלחץ הדם העורקי. עם זאת, גם השפעתו על קולטני בטא בכלי הדם נשמרת. כתוצאה מכך, העלייה בלחץ הסיסטולי עולה על המדד הדומה של לחץ דיאסטולי (עלייה בלחץ הדופק). עם הכנסת מינונים גבוהים עוד יותר, ההשפעות האלפא-מימטיות של אדרנלין מתחילות להימשך: לחץ סיסטולי ודיאסטולי עולים במקביל, כמו בהשפעת נוראדרנלין.

השפעת הקטכולאמינים על חילוף החומרים מורכבת מהשפעות ישירות ועקיפות. הראשונות מתממשות בעיקר דרך קולטני בטא. תהליכים מורכבים יותר קשורים לכבד. למרות שגליקוגנוליזה מוגברת בכבד נחשבת באופן מסורתי כתוצאה מהפעלת קולטני בטא, ישנן גם עדויות למעורבות קולטני אלפא. השפעות עקיפות של קטכולאמינים קשורות לוויסות הפרשת הורמונים רבים אחרים, כגון אינסולין. בהשפעת האדרנלין על הפרשתו, המרכיב האלפא-אדרנרגי שולט בבירור, שכן הוכח שכל לחץ מלווה בעיכוב הפרשת אינסולין.

השילוב של השפעות ישירות ועקיפות של קטכולאמינים גורם להיפרגליקמיה, הקשורה לא רק לייצור מוגבר של גלוקוז בכבד, אלא גם לעיכוב ניצולו על ידי רקמות פריפריאליות. האצת הליפוליזה גורמת להיפרליפאצידמיה עם אספקה מוגברת של חומצות שומן לכבד והגברת ייצור גופי הקטון. גליקוליזה מוגברת בשרירים מובילה לעלייה בשחרור לקטט ופירובט לדם, אשר, יחד עם גליצרול המשתחרר מרקמת השומן, משמשים כקודמי גלוקונאוגנזה בכבד.

ויסות הפרשת קטכולאמינים. הדמיון בין התוצרים ושיטות התגובה של מערכת העצבים הסימפתטית ומדולה של בלוטת יותרת הכליה היה הבסיס לשילוב מבנים אלה למערכת סימפתטית-בלוטת יותרת הכליה אחת של הגוף עם הקצאת הקשרים העצביים וההורמונליים שלה. אותות אפרנטיים שונים מרוכזים בהיפותלמוס ובמרכזי חוט השדרה והמדולה המוארכת, משם מגיעים מסרים אפרנטיים, ועוברים לגופים התאיים של נוירונים פרה-גנגליוניים הממוקמים בקרניים הצדדיות של חוט השדרה ברמת המקטעים VIII צווארי - II-III מותני.

האקסונים הפרה-גנגליוניים של תאים אלה יוצאים מחוט השדרה ויוצרים קשרים סינפטיים עם נוירונים הממוקמים בגנגליות של השרשרת הסימפתטית או עם תאים של מדולת האדרנל. סיבים פרה-גנגליוניים אלה הם כולינרגיים. ההבדל הבסיסי הראשון בין נוירונים פוסט-גנגליוניים סימפתטיים לתאי כרומאפין של מדולת האדרנל הוא שהאחרונים מעבירים את האות הכולינרגי המתקבל על ידם לא באמצעות הולכה עצבית (עצבים אדרנרגיים פוסט-גנגליוניים), אלא במסלול ההומוריסטי, ומשחררים תרכובות אדרנרגיות לדם. ההבדל השני הוא שעצבים פוסט-גנגליוניים מייצרים נוראפינפרין, בעוד שתאים של מדולת האדרנל מייצרים בעיקר אדרנלין. לשני חומרים אלה השפעות שונות על הרקמות.