סינתזה, הפרשה ומטבוליזם של הורמוני בלוטת התריס

הקודמן של T4 _ו- T3 _הוא חומצת האמינו L-טירוזין. הוספת יוד לטבעת הפנולית של טירוזין גורמת ליצירת מונו- או די-יודוטירוזינים. אם טבעת פנולית שנייה מוסיפה לטירוזין באמצעות קשר אתר, נוצר תירונין. אטום יוד אחד או שניים יכולים להתחבר לכל אחת משתי הטבעות הפנוליות או לשתיהן של תירונין בעמדה המטא יחסית לשארית חומצת האמינו. T4 הוא 3,5,3',5'-טטראיודוטירונין, ו-T3 _הוא 3,5,3'-טרייודוטירונין, כלומר הוא מכיל אטום יוד אחד פחות בטבעת ה"חיצונית" (נטולת קיבוץ חומצות אמינו). כאשר אטום יוד מוסר מהטבעת ה"פנימית", T4 _מומר ל-3,3',5'-טרייודוטירונין או ל-T3 הפוך ₍ pT3 ₎. די-יודוטירונין יכול להתקיים בשלוש צורות (3',5'- _T2, 3,5- _T2 או 3,3'-T2 ₎. כאשר קבוצת האמינו מתנתקת מ-T4 _או T3 _, נוצרות חומצות טטרא-יוד- וטריאודוטירואצטיות, בהתאמה. הגמישות המשמעותית של המבנה המרחבי של מולקולת הורמון בלוטת התריס, הנקבעת על ידי סיבוב שתי טבעות התירונין יחסית לחלק האלנין, ממלאת תפקיד משמעותי באינטראקציה של הורמונים אלה עם חלבונים קושרי פלזמת הדם וקולטנים תאיים.

המקור הטבעי העיקרי ליוד הוא פירות ים. הדרישה היומית המינימלית ליוד (במונחים של יודיד) לבני אדם היא כ-80 מק"ג, אך באזורים מסוימים שבהם משתמשים במלח יודי למטרות מניעה, צריכת היודיד יכולה להגיע ל-500 מק"ג/יום. תכולת היודיד נקבעת לא רק על ידי הכמות שמגיעה ממערכת העיכול, אלא גם על ידי "דליפה" מבלוטת התריס (בדרך כלל כ-100 מק"ג/יום), כמו גם דה-יודינציה היקפית של יודותירונינים.

לבלוטת התריס יש את היכולת לרכז יודיד מפלזמת הדם. לרקמות אחרות, כמו רירית הקיבה ובלוטות הרוק, יש יכולת דומה. תהליך העברת היודיד לאפיתל הזקיק תלוי באנרגיה, ניתן לרוויה, ומתבצע בשילוב עם הובלה הפוכה של נתרן על ידי נתרן-אשלגן-אדנוזין טריפוספטאז (ATPase) בממברנה. מערכת הובלת היודיד אינה ספציפית לחלוטין וגורמת להובלה של מספר אניונים אחרים (פרכלורט, פרטכנט ותיוציאנט) לתא, שהם מעכבים תחרותיים של תהליך הצטברות היודיד בבלוטת התריס.

כפי שכבר צוין, בנוסף ליוד, מרכיב בהורמוני בלוטת התריס הוא תירונין, אשר נוצר במעמקי מולקולת החלבון - תירוגלובולין. הסינתזה שלו מתרחשת בתירוציטים. תירוגלובולין מהווה 75% מכלל החלבון הכלול ו-50% מהחלבון המסונתז בכל רגע נתון בבלוטת התריס.

יודיד הנכנס לתא מתחמצן ונקשר קוולנטית לשאריות טירוזין במולקולת התירוגלובולין. הן חמצון והן יודציה של שאריות טירוזיל מזורזים על ידי פרוקסידאז הנמצא בתא. למרות שהצורה הפעילה של יוד שמייעד את החלבון אינה ידועה במדויק, מי חמצן חייבים להיווצר לפני שיודציה כזו (כלומר, תהליך ארגון היוד). סביר להניח שהוא מיוצר על ידי NADH-ציטוכרום B או NADP-H-ציטוכרום C רדוקטאז. הן שיירי טירוזיל והן שיירי מונו-יודוטירוזיל במולקולת התירוגלובולין עוברים יודציה. תהליך זה מושפע מאופי חומצות האמינו הסמוכות, כמו גם מהקונפורמציה השלישונית של התירוגלובולין. פרוקסידאז הוא קומפלקס אנזים הקשור לממברנה, שקבוצתו התותבת נוצרת על ידי ההם. קבוצת ההמטין הכרחית לחלוטין לפעילות האנזים.

יודציה של חומצות אמינו קודמת לעיבוי שלהן, כלומר, היווצרות מבני תירונין. התגובה האחרונה דורשת נוכחות של חמצן ויכולה להתרחש באמצעות היווצרות ביניים של מטבוליט פעיל של יודוטירוזין, כגון חומצה פירובית, אשר לאחר מכן נצמד לשארית היודוטירוזיל בתירוגלובולין. ללא קשר למנגנון המדויק של העיבוי, תגובה זו מזורזת גם על ידי פרוקסידאז של בלוטת התריס.

המשקל המולקולרי של תירוגלובולין בוגר הוא 660,000 דלטון (מקדם שקיעה - 19). ככל הנראה, יש לו מבנה שלישוני ייחודי המאפשר עיבוי של שיירי יודוטירוזיל. ואכן, תכולת הטירוזין של חלבון זה שונה מעט מזו של חלבונים אחרים, ויודינציה של שיירי טירוזיל יכולה להתרחש בכל אחד מהם. עם זאת, תגובת העיבוי מתבצעת ביעילות גבוהה מספיק, כנראה, רק בתירוגלובולין.

תכולת חומצות האמינו היודיות בתירוגלובולין טבעי תלויה בזמינות היוד. בדרך כלל, תירוגלובולין מכיל 0.5% יוד בצורת 6- מונו-יודוטירוזין (MIT), 4- די-יודוטירוזין (DIT), 2- T4 _ו -0.2- T3 שאריות לכל מולקולת חלבון. T3 הפוך _ודי -יודוטירונינים קיימים בכמויות קטנות מאוד. עם זאת, בתנאים של מחסור ביוד, יחסים אלה מופרעים: יחסי MIT/DIT ו- T3 _/ T4 _עולים, דבר הנחשב להסתגלות פעילה של הורמוגנזה בבלוטת התריס לחסר ביוד, מכיוון של- T3 _יש פעילות מטבולית גדולה יותר בהשוואה ל- _T4.

כל תהליך הסינתזה של תירוגלובולין בתא הזקיק של בלוטת התריס מכוון בכיוון אחד: מהקרום הבסיסי לקרום האפיקלי ומשם לחלל הקולואידי. היווצרות הורמוני בלוטת התריס החופשיים וכניסתם לדם מניחה את קיומו של תהליך הפוך. האחרון מורכב ממספר שלבים. בתחילה, תירוגלובולין הכלול בקולואיד נלכד על ידי תהליכי המיקרוווילי של הקרום האפיקלי, ויוצר שלפוחיות פינוציטוזה. הן עוברות לציטופלזמה של התא הזקיקי, שם הן נקראות טיפות קולואידיות. בתורן, הן מתמזגות עם מיקרוזומים, ויוצרות פגוליזומים, ונודדות לקרום התא הבסיסי כחלק מהם. במהלך תהליך זה מתרחשת פרוטאוליזה של תירוגלובולין, שבמהלכה נוצרים T4 ו-T3 _{. האחרוניםמתפזרים} מהתא הזקיקי לדם. בתא עצמו מתרחשת גם דה-יודינציה חלקית של T4 _עם היווצרות _T3. חלק מהיודוטירוזינים, יוד וכמות קטנה של תירוגלובולין חודרים גם הם לדם. לנסיבות האחרונות חשיבות רבה להבנת הפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס, המאופיינות בנוכחות נוגדנים לתירוגלובולין בדם. בניגוד לרעיונות קודמים, לפיהם היווצרות נוגדנים עצמיים כאלה הייתה קשורה לנזק לרקמת בלוטת התריס ולכניסת תירוגלובולין לדם, הוכח כעת שתיירוגלובולין נכנס לשם באופן תקין.

במהלך פרוטאוליזה תוך-תאית של תירוגלובולין, לא רק יודותירונינים, אלא גם יודותירוזינים הכלולים בחלבון בכמויות גדולות חודרים לציטופלזמה של התא הזקיק. עם זאת, בניגוד ל-T4 _ו- T3 _, הם עוברים דה-יודינציה מהירה על ידי אנזים הנמצא בחלק המיקרוסומלי, ויוצרים יודיד. רוב האחרון מנוצל מחדש בבלוטת התריס, אך חלק ממנו עדיין יוצא מהתא לדם. דה-יודינציה של יודותירוזינים מספקת פי 2-3 יותר יודיד לסינתזה חדשה של הורמוני בלוטת התריס מאשר הובלת אניון זה מפלזמת הדם לבלוטת התריס, ולכן ממלאת תפקיד מרכזי בשמירה על הסינתזה של יודותירוזינים.

_{בלוטת התריס מייצרת כ-80-100 מיקרוגרם של T4} ביום. זמן מחצית החיים של תרכובת זו בדם הוא 6-7 ימים. כ-10% מה-T4 המופרש מתפרק בגוף מדי יום _. קצב הפירוק שלו, כמו T3 _, תלוי בקישור שלו לחלבוני סרום ורקמה. בתנאים רגילים, יותר מ-99.95% מ-T4 ויותר מ-99.5% מ-T3 הנמצאים בדם _קשורים לחלבוני פלזמה. האחרונים משמשים כחיץ לרמת הורמוני התריס החופשיים ומשמשים בו זמנית כמקום לאחסון שלהם. פיזור T4 _ו- T3 _בין חלבוני קישור שונים מושפע מה-pH ומההרכב היוני של הפלזמה. בפלזמה, כ-80% מ-T4 _קשור עם גלובולין קושר תירוקסין (TBG), 15% עם פרה-אלבומין קושר תירוקסין (TBPA), והשאר עם אלבומין בסרום. TSH נקשר 90% מ-T3 _, ו-TSPA נקשר 5% מהורמון זה. מקובל באופן כללי שרק אותו חלק זעיר של הורמוני בלוטת התריס שאינו קשור לחלבונים ומסוגל לפזר דרך קרום התא הוא פעיל מבחינה מטבולית. במספרים מוחלטים, כמות ה-T4 החופשי _בסרום היא כ-2 ng%, ו-T3 0.2 ng%. עם זאת, לאחרונה התקבלו מספר נתונים על הפעילות המטבולית האפשרית של אותו חלק של הורמוני בלוטת התריס הקשור ל-TSPA. ייתכן ש-TSPA הוא מתווך הכרחי בהעברת האות ההורמונלי מהדם לתאים.

ל-TSH משקל מולקולרי של 63,000 דלטון והוא גליקופרוטאין המסונתז בכבד. הזיקה שלו ל-T4 _גבוהה פי 10 מזו של T3 _. מרכיב הפחמימה של TSH הוא חומצה סיאלית והוא ממלא תפקיד משמעותי ביצירת קומפלקסים הורמונליים. ייצור TSH בכבד מגורה על ידי אסטרוגנים ומעוכב על ידי אנדרוגנים ומינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים. בנוסף, קיימות אנומליות מולדות בייצור חלבון זה, אשר יכולות להשפיע על הריכוז הכולל של הורמוני בלוטת התריס בסרום הדם.

המשקל המולקולרי של TSPA הוא 55,000 דלטון. המבנה הראשוני המלא של חלבון זה נקבע כעת. התצורה המרחבית שלו קובעת את קיומו של תעלה העוברת דרך מרכז המולקולה, שבה ממוקמים שני אתרי קישור זהים. קומפלקס של T4 _עם אחד מהם מפחית בצורה חדה את הזיקה של השני להורמון. בדומה ל-TSH, ל-TSPA יש זיקה גבוהה בהרבה ל-T4 _מאשר ל-T3 _. מעניין לציין שאתרים אחרים של TSPA מסוגלים להיקשר לחלבון קטן (21,000) שמקיים אינטראקציה ספציפית עם ויטמין A. התקשרות חלבון זה מייצבת את קומפלקס TSPA עם T4 _. חשוב לציין שמחלות קשות שאינן קשורות לבלוטת התריס, כמו גם רעב, מלוות בירידה מהירה ומשמעותית ברמת TSPA בסרום.

לאלבומין בסרום יש את הזיקה הנמוכה ביותר להורמוני בלוטת התריס מבין החלבונים המפורטים. מכיוון שאלבומין בדרך כלל נקשר ללא יותר מ-5% מכלל הורמוני בלוטת התריס הקיימים בסרום, שינויים ברמתו משפיעים רק בצורה חלשה מאוד על ריכוזם.

כפי שכבר צוין, שילוב ההורמונים עם חלבוני הסרום לא רק מונע את ההשפעות הביולוגיות של T3 _ו- T4 _, אלא גם מאט משמעותית את קצב הפירוק שלהם. עד 80% מ-T4 _עובר מטבוליזם באמצעות מונו-דיאודינציה. במקרה של פיצול אטום יוד בעמדה 5', נוצר T3, בעל פעילות ביולוגית גדולה בהרבה; כאשר יוד מפוצל בעמדה 5, נוצר pT3 _, שפעילותו הביולוגית אינה משמעותית ביותר. מונו-דיאודינציה של T4 _בעמדה זו או אחרת אינה תהליך אקראי, אלא מווסתת על ידי מספר גורמים. עם זאת, בדרך כלל, דה-יודינציה בשני העמדות מתרחשת בדרך כלל בקצב שווה. כמויות קטנות של T4 _עוברות דה-אמינציה ודה-קרבוקסילציה עם היווצרות חומצה טטרא-יודתירו-אצטית, כמו גם צימוד עם חומצות גופרתיות וגלוקורוניות (בכבד) עם הפרשה שלאחר מכן של מצומדים עם מרה.

מונו-דיאודינציה של T4 _מחוץ לבלוטת התריס היא המקור העיקרי של T3 _בגוף. תהליך זה מספק כמעט 80% מתוך 20-30 מיקרוגרם של T3 _{הנוצרים} ביום. לפיכך, הפרשת T3 _על ידי בלוטת התריס מהווה לא יותר מ-20% מהדרישה היומית שלה. היווצרות T3 מחוץ לבלוטת התריס מ-T4 _מזורזת על ידי _T4-5'- דיאודינאז. האנזים ממוקם במיקרוזומים תאיים ודורש קבוצות סולפהידריל מופחתות כקופקטור. ההערכה היא שההמרה העיקרית של T4 _ל- T3 מתרחשת ברקמות הכבד והכליות. T3 _קשור פחות לחלבוני סרום מאשר T4 _, ולכן עובר פירוק מהיר יותר. זמן מחצית החיים שלו בדם הוא כ-30 שעות. הוא מומר בעיקר ל-3,3'-T2 _ו -3,5- _T2; כמויות קטנות של חומצות טרייודתירואצטיות וטריאודתירופרופוניות, כמו גם צמדים עם חומצות גופרתיות וגלוקורוניות, נוצרות גם כן. כל התרכובות הללו כמעט נטולות פעילות ביולוגית. הדי-יודתירונינים השונים מומרים לאחר מכן למונו-יודתירונינים ולבסוף לתירונין חופשי, הנמצא בשתן.

ריכוז היודותירונינים השונים בסרום של אדם בריא הוא, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, חומצה טטרה-יודתירואצטית - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, חומצה טרי-יודתירואצטית - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2.5.