השפעות פיזיולוגיות של הורמוני בלוטת התריס ומנגנון הפעולה שלהם

להורמוני בלוטת התריס יש ספקטרום פעולה רחב, אך השפעתם הגדולה ביותר היא על גרעין התא. הם יכולים להשפיע ישירות על תהליכים המתרחשים במיטוכונדריה, כמו גם בקרום התא.

אצל יונקים ובני אדם, הורמוני בלוטת התריס חשובים במיוחד להתפתחות מערכת העצבים המרכזית ולגדילת האורגניזם בכללותו.

ההשפעה המגרה של הורמונים אלה על קצב צריכת החמצן (האפקט הקלוריגני) על ידי האורגניזם כולו, כמו גם על ידי רקמות בודדות ושברים תת-תאיים, ידועה זה מכבר. תפקיד משמעותי במנגנון ההשפעה הקלוריגנית הפיזיולוגית של T4 _ו- T3 _יכול להיות על ידי גירוי הסינתזה של חלבונים אנזימטיים כאלה המשתמשים באנרגיה של אדנוזין טריפוספט (ATP) בתהליך תפקודם, למשל, ממברנת נתרן-אשלגן-ATPase הרגישה לאובאין, המונעת הצטברות תוך תאית של יוני נתרן. הורמוני בלוטת התריס בשילוב עם אדרנלין ואינסולין מסוגלים להגביר ישירות את ספיגת הסידן על ידי תאים ולהגדיל את ריכוז חומצה אדנוזין מונופוספורית ציקלית (cAMP) בהם, כמו גם את הובלת חומצות אמינו וסוכרים דרך קרום התא.

הורמוני בלוטת התריס ממלאים תפקיד מיוחד בוויסות מערכת הלב וכלי הדם. טכיקרדיה בתירוטוקסיקוזיס וברדיקרדיה בתת פעילות בלוטת התריס הן סימנים אופייניים להפרעות במצב בלוטת התריס. ביטויים אלה (כמו גם רבים אחרים) של מחלות בלוטת התריס יוחסו זה מכבר לעלייה בטונוס הסימפתטי תחת השפעת הורמוני בלוטת התריס. עם זאת, כעת הוכח שרמות עודפות של האחרונים בגוף מובילות לירידה בסינתזה של אדרנלין ונוראדרנלין בבלוטות יותרת הכליה ולירידה בריכוז הקטכולאמינים בדם. בתת פעילות בלוטת התריס, ריכוז הקטכולאמינים עולה. נתונים על האטת פירוק קטכולאמינים בתנאים של רמות עודפות של הורמוני בלוטת התריס בגוף גם לא אושרו. סביר להניח, עקב הפעולה הישירה (ללא השתתפות של מנגנונים אדרנרגיים) של הורמוני בלוטת התריס על הרקמות, רגישותם של האחרונים לקטכולאמינים ולמתווכים של השפעות פארא-סימפתטיות משתנה. ואכן, בתת פעילות בלוטת התריס, תוארה עלייה במספר הקולטנים בטא-אדרנרגיים במספר רקמות (כולל הלב).

מנגנוני חדירת הורמוני בלוטת התריס לתאים לא נחקרו מספיק. בין אם מתרחש דיפוזיה פסיבית או הובלה אקטיבית, הורמונים אלה חודרים לתאי המטרה די מהר. אתרי קישור עבור T3 _ו- T4 _נמצאים לא רק בציטופלזמה, במיטוכונדריה ובגרעין, אלא גם על קרום התא; עם זאת, הכרומטין הגרעיני של התאים הוא זה שמכיל אתרים העונים בצורה הטובה ביותר על הקריטריונים של קולטנים הורמונליים. הזיקה של החלבונים המתאימים לאנלוגים שונים של T4 _היא בדרך כלל פרופורציונלית לפעילות הביולוגית של האחרונים. מידת התפוסה של אתרים כאלה היא במקרים מסוימים פרופורציונלית לגודל התגובה התאית להורמון. קישור הורמוני בלוטת התריס (בעיקר T3) בגרעין מתבצע על ידי חלבוני כרומטין שאינם היסטונים, שמשקלם המולקולרי לאחר המסתם הוא כ-50,000 דלטון. הפעולה הגרעינית של הורמוני בלוטת התריס כנראה אינה דורשת אינטראקציה מוקדמת עם חלבונים ציטוזוליים, כפי שמתואר עבור הורמוני סטרואידים. ריכוז הקולטנים הגרעיניים גבוה בדרך כלל במיוחד ברקמות הידועות כרגישות להורמוני בלוטת התריס (בלוטת יותרת המוח הקדמית, כבד) ונמוך מאוד בטחול ובאשכים, אשר דווחו כלא מגיבים ל- _T4 ו- _T3.

לאחר אינטראקציה של הורמוני בלוטת התריס עם קולטני כרומטין, פעילות RNA פולימראז עולה די מהר ויצירת RNA מולקולרי גבוה עולה. הוכח כי בנוסף להשפעה הכללית על הגנום, T3 יכול לעורר באופן סלקטיבי סינתזה של RNA המקודד ליצירת חלבונים ספציפיים, למשל, אלפא-2-מקרוגלובולין בכבד, הורמון גדילה בפיטואציטים, ואולי, אנזים מיטוכונדריאלי אלפא-גליצרופוספט דהידרוגנאז ואנזים מאלי ציטופלזמי. בריכוז פיזיולוגי של הורמונים, קולטני הגרעין קשורים ביותר מ-90% ל-T3 _, בעוד ש-T4 קיים בקומפלקס עם קולטנים בכמויות קטנות מאוד. זה מצדיק את הדעה לגבי T4 כפרו-הורמון ו-T3 _{כהורמון} בלוטת התריס האמיתי.

ויסות ההפרשה. T4 _ו- T3 _{עשויים להיות} תלויים לא רק ב-TSH של בלוטת יותרת המוח, אלא גם בגורמים אחרים, ובפרט בריכוז היודיד. עם זאת, הרגולטור העיקרי של פעילות בלוטת התריס הוא עדיין TSH, שהפרשתו נמצאת תחת שליטה כפולה: על ידי TRH ההיפותלמי והורמוני בלוטת התריס ההיקפיים. במקרה של עלייה בריכוז האחרון, תגובת TSH ל-TRH מדוכאת. הפרשת TSH מעוכבת לא רק על ידי T3 _ו- T4 _, אלא גם על ידי גורמים היפותלמיים - סומטוסטטין ודופמין. האינטראקציה בין כל הגורמים הללו קובעת את הוויסות הפיזיולוגי הדק מאוד של תפקוד בלוטת התריס בהתאם לצרכים המשתנים של הגוף.

TSH הוא גליקופפטיד בעל משקל מולקולרי של 28,000 דלטון. הוא מורכב מ-2 שרשראות פפטידיות (תת-יחידות) המקושרות בכוחות לא קוולנטיים ומכיל 15% פחמימות; תת-היחידה אלפא של TSH אינה שונה מזו של הורמוני פוליפפטיד אחרים (LH, FSH, גונדוטרופין כוריוני אנושי). הפעילות הביולוגית והספציפיות של TSH נקבעות על ידי תת-היחידה בטא שלו, אשר מסונתזת בנפרד על ידי תירוטרופים של בלוטת יותרת המוח ולאחר מכן מצטרפת לתת-היחידה אלפא. אינטראקציה זו מתרחשת די מהר לאחר הסינתזה, מכיוון שגרנולות ההפרשה בתירוטרופים מכילות בעיקר את ההורמון המוגמר. עם זאת, מספר קטן של תת-יחידות בודדות יכולות להשתחרר תחת פעולת TRH ביחס לא שיווי משקל.

הפרשת TSH בבלוטת יותרת המוח רגישה מאוד לשינויים בריכוזי T4 ו-T3 בסרום. ירידה או עלייה בריכוז זה אפילו ב-15-20% מובילה לשינויים הדדיים בהפרשת TSH ובתגובתה ל-TRH אקסוגני. פעילות T4-5- _{דיאודינאז} בבלוטת _{יותרתהמוח} גבוהה במיוחד, ולכן T4 בסרום _מומר ל-T3 באופן פעיל יותר שם _מאשר באיברים אחרים. זו כנראה הסיבה לכך שירידה ברמת T3 ₍ תוך שמירה על ריכוז T4 תקין _בסרום ), הנרשמת במחלות קשות שאינן קשורות לבלוטת התריס, לעיתים רחוקות מובילה לעלייה בהפרשת TSH. הורמוני בלוטת התריס מפחיתים את מספר קולטני ה-TRH בבלוטת יותרת המוח, והשפעתם המעכבת על הפרשת TSH נחסמת רק באופן חלקי על ידי מעכבי סינתזת חלבונים. עיכוב מקסימלי של הפרשת TSH מתרחש זמן רב לאחר הגעה לריכוז המקסימלי של T4 _ו- T3 _בסרום. לעומת זאת, ירידה חדה ברמות הורמוני בלוטת התריס לאחר כריתת בלוטת התריס גורמת לשיקום הפרשת TSH הבסיסית ותגובתה ל-TRH רק לאחר מספר חודשים או אפילו מאוחר יותר. יש לקחת זאת בחשבון בעת הערכת מצב ציר בלוטת יותרת המוח-בלוטת התריס בחולים שעוברים טיפול במחלת בלוטת התריס.

הממריץ ההיפותלמי של הפרשת TSH, תירוליברין (טריפפטיד פירוגלוטמיל היסטידיל פרולינאמיד), נמצא בריכוז הגבוה ביותר באזור הגרעין המקושת והחצי-אמצעי. עם זאת, הוא נמצא גם באזורים אחרים במוח, כמו גם במערכת העיכול ובאיי הלבלב, שם תפקידו נחקר מעט. כמו הורמוני פפטיד אחרים, TRH מקיים אינטראקציה עם קולטני הממברנה של פיטואיציטים. מספרם יורד לא רק תחת השפעת הורמוני בלוטת התריס, אלא גם עם עלייה ברמת ה-TRH עצמו ("downregulation"). TRH אקסוגני מגרה את הפרשת TSH לא רק, אלא גם את הפרולקטין, ובחלק מהחולים עם אקרומגליה ותפקוד לקוי של הכבד והכליות, נוצר הורמון גדילה. עם זאת, תפקידו של TRH בוויסות הפיזיולוגי של הפרשת הורמונים אלה לא נקבע. זמן מחצית החיים של TRH אקסוגני בסרום אנושי קצר מאוד - 4-5 דקות. הורמוני בלוטת התריס כנראה אינם משפיעים על הפרשתו, אך בעיית הוויסות שלו נותרה כמעט ולא נחקרה.

בנוסף להשפעה המעכבת שהוזכרה לעיל של סומטוסטטין ודופמין על הפרשת TSH, הם מווסתים על ידי מספר הורמונים סטרואידים. לפיכך, אסטרוגנים וגלולות למניעת הריון מגבירים את תגובת TSH ל-TRH (ייתכן עקב עלייה במספר קולטני TRH על קרום תאי בלוטת יותרת המוח הקדמית), מגבילים את ההשפעה המעכבת של חומרים דופמינרגיים והורמוני בלוטת התריס. מינונים פרמקולוגיים של גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את הפרשת הבסיס של TSH, את תגובתו ל-TRH ואת העלייה ברמתו בשעות הערב. עם זאת, המשמעות הפיזיולוגית של כל המווסתים הללו של הפרשת TSH אינה ידועה.

לפיכך, במערכת ויסות תפקוד בלוטת התריס, המקום המרכזי תופסים תירוטרופים של בלוטת יותרת המוח הקדמית, המפרישים TSH. האחרון שולט ברוב התהליכים המטבוליים בפרנכימה של בלוטת התריס. השפעתו החריפה העיקרית מצטמצמת לגירוי ייצור והפרשה של הורמוני בלוטת התריס, וההשפעה הכרונית מצטמצמת להיפרטרופיה והיפרפלזיה של בלוטת התריס.

על פני קרום התא של בלוטת התריס ישנם קולטנים ספציפיים לתת-היחידה אלפא של TSH. לאחר שההורמון מקיים אינטראקציה איתם, מתפתח רצף תגובות סטנדרטי פחות או יותר עבור הורמוני פוליפפטיד. קומפלקס קולטן ההורמונים מפעיל אדנילט ציקלאז, הממוקם על פני השטח הפנימיים של קרום התא. החלבון הקושר נוקלאוטידים של גואנין ככל הנראה ממלא תפקיד צימוד באינטראקציה בין קומפלקס קולטן ההורמונים לאנזים. הגורם הקובע את ההשפעה המגרה של הקולטן על הציקלאז עשוי להיות תת-היחידה β של ההורמון. רבות מהשפעות TSH מתווכות ככל הנראה על ידי היווצרות cAMP מ-ATP תחת פעולת אדנילט ציקלאז. למרות ש-TSH שניתן מחדש ממשיך להיקשר לקולטני התא של בלוטת התריס, בלוטת התריס עמידה בפני מתן חוזר של ההורמון למשך תקופה מסוימת. מנגנון האוטו-רגולציה הזה של תגובת cAMP ל-TSH אינו ידוע.

ה-cAMP הנוצר תחת פעולת TSH מקיים אינטראקציה בציטוזול עם תת-היחידות הקושרות cAMP של חלבון קינאזות, מה שמוביל להפרדתן מתת-היחידות הקטליטיות ולהפעלתן של האחרונות, כלומר לזרחון של מספר סובסטרטים חלבוניים, מה שמשנה את פעילותם ובכך את חילוף החומרים של התא כולו. בלוטת התריס מכילה גם פוספטאזות פוספטאזות פוספטאזיות המשקמות את מצב החלבונים המתאימים. פעולה כרונית של TSH מובילה לעלייה בנפח ובגובה אפיתל התריס; לאחר מכן מספר תאי הזקיקים גם גדל, מה שגורם לבליטתם לחלל הקולואידי. בתרבית של תירוציטים, TSH מקדם היווצרות של מבנים מיקרופוליקולריים.

TSH מפחית בתחילה את יכולת ריכוז היודיד של בלוטת התריס, כנראה עקב העלייה בחדירות הממברנה בתיווך cAMP, המלווה את דה-פולריזציה של הממברנה. עם זאת, פעולה כרונית של TSH מגבירה בחדות את ספיגת היודיד, אשר ככל הנראה מושפעת בעקיפין מסינתזה מוגברת של מולקולות נשא. מינונים גדולים של יודיד לא רק מעכבים את ההובלה והארגון של האחרונות, אלא גם מפחיתים את תגובת cAMP ל-TSH, אם כי הם אינם משנים את השפעתו על סינתזת החלבון בבלוטת התריס.

TSH מגרה ישירות את הסינתזה והיודציה של תירוגלובולין. תחת השפעת TSH, צריכת החמצן על ידי בלוטת התריס עולה במהירות ובחדות, דבר שכנראה קשור לאו דווקא לעלייה בפעילות של אנזימים חמצוניים, אלא לעלייה בזמינות של חומצה אדנין דיפוספורית - ADP. TSH מגביר את הרמה הכוללת של נוקלאוטידים פירידין ברקמת התריס, מאיץ את זרימת הדם והסינתזה של פוספוליפידים בה, ומגביר את פעילות פוספוליפאז A1, מה שמשפיע על כמות החומצה הארכידונית - חומצה ארכידונית, שחומר המבשר של פרוסטגלנדינים.

קטכולאמינים מגרים את פעילותם של אדנילט ציקלאז של בלוטת התריס וחלבון קינאזות, אך השפעותיהם הספציפיות (גירוי היווצרות טיפות קולואידיות והפרשת T4 _ו- T3 ₎ באות לידי ביטוי בבירור רק על רקע רמות TSH נמוכות. בנוסף להשפעתם על בלוטות התריס, קטכולאמינים משפיעים על זרימת הדם בבלוטת התריס ומשנים את חילוף החומרים של הורמוני בלוטת התריס בפריפריה, מה שבתורו יכול להשפיע על תפקוד ההפרשה שלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]