סרקואידוזיס ריאתי - גורמים ופתוגנזה

גורמים לסרקואידוזיס ריאתי

הגורמים לסרקואידוזיס אינם ידועים. במשך זמן רב, הייתה תפיסה שסרקואידוזיס היא צורה ספציפית של שחפת, ולכן נגרמת על ידי Mycobacterium tuberculosis. עם זאת, כיום, נקודת מבט זו אינה פופולרית ומוחזקת רק על ידי חוקרים בודדים. שלוש נסיבות חשובות טוענות נגד האופי השחפתי של סרקואידוזיס - תגובות שליליות לשחפת ברוב החולים עם סרקואידוזיס, חוסר השפעה מטיפול בתרופות נגד שחפת, ויעילות גבוהה של טיפול בתרופות גלוקוקורטיקואידיות.

עם זאת, ייתכן שבמקרים מסוימים סרקואידוזיס נגרם על ידי מיקובקטריה יוצאת דופן ומשתנה, כפי שמעידה הדמיון בין גרנולומה סרקואידית לגרנולומה שחפתית, כמו גם גילוי צורות קטנות מאוד של מיקובקטריה אצל חולים רבים עם סרקואידוזיס.

נכון לעכשיו, נבחן תפקידם של הגורמים האטיולוגיים האפשריים הבאים לסרקואידוזיס: ירסיניוזיס, זיהומים ויראליים וחיידקיים, פטריות, פלישה טפילית, אבקת אורנים, בריליום, זירקוניום ותרופות מסוימות (סולפונמידים, ציטוסטטיקה).

ההנחה הנפוצה ביותר היא לגבי המקור הפוליאטיולוגי של המחלה. נטייה מולדת לסרקואידוזיס אינה נשללת (תוארו צורות משפחתיות של סרקואידוזיס, כמו גם גילוי שכיח יותר של אנטיגנים HLA-A1, B8, B13 בחולים עם סרקואידוזיס בהשוואה לאוכלוסייה הכללית).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פתוגנזה של סרקואידוזיס ריאתי

כיום, סרקואידוזיס נחשבת למחלת חיסון ראשונית המופיעה בתגובה לגורם אטיולוגי לא ידוע ומאופיינת בהתפתחות של דלקת הנאדיות, היווצרות גרנולומות שיכולות להתפתח לפיברוזיס או להיעלם.

במידה מסוימת, הפתוגנזה של סרקואידוזיס דומה לפתוגנזה של דלקת הנאדיות הפיברוזית אידיופטית.

בתגובה להשפעת הגורם האטיולוגי, מתפתח השלב הראשוני של המחלה - הצטברות של מקרופאגים אלוואולריים ותאים בעלי יכולת חיסון באלוואולי, רקמת הריאות הבין-רגלית. מקרופאגים אלוואולריים ממלאים תפקיד עצום. פעילותם התפקודית עולה בחדות. מקרופאגים אלוואולריים מייצרים יתר על המידה מספר חומרים פעילים ביולוגית:

• אינטרלוקין-1 (מגרה לימפוציטים מסוג T ומושך אותם לאתר הדלקת, כלומר לרקמה הבין-רקמית של הריאות והנאדיות);
• מפעיל פלסמינוגן;
• פיברונקטין (מקדם עלייה במספר הפיברובלסטים ומשפר את פעילותם הביולוגית);
• מתווכים המגרים את פעילותם של מונוציטים, לימפובלסטים, פיברובלסטים ולימפוציטים מסוג B (לפרטים נוספים ראו "דלקת אלוויאוליתית פיברוזית אידיופטית").

כתוצאה מהפעלת מקרופאגים אלוואולריים, מצטברים לימפוציטים, פיברובלסטים, מונוציטים, ולימפוציטים מסוג T מופעלים באופן משמעותי. לימפוציטים מסוג T מופעלים מפרישים אינטרלוקין-2, שתחת השפעתו מופעלים לימפוציטים מסוג T ומייצרים מספר לימפוקינים. יחד עם זאת, לימפוציטים מסוג T, כמו מקרופאגים אלוואולריים, מייצרים מספר חומרים המגרים את התפשטות הפיברובלסטים וכתוצאה מכך, את התפתחות הפיברוזיס.

כתוצאה מהתפתחות הקשרים התאיים הנ"ל, מתפתח השלב המורפולוגי הראשון של המחלה - חדירת לימפואידים-מקרופאגים לאיבר הפגוע (ברקמת הריאה - זוהי התפתחות של דלקת הנאדיות). לאחר מכן, תחת השפעת מתווכים המיוצרים על ידי לימפוציטים T ומקרופאגים מופעלים, נוצרות גרנולומות של תאי אפיתלואידים. הן יכולות להיווצר באיברים שונים: בלוטות לימפה, כבד, טחול, בלוטות רוק, עיניים, לב, עור, שרירים, עצמות, מעיים, מערכת העצבים המרכזית והפריפרית, ריאות. המיקום הנפוץ ביותר של גרנולומות הוא בלוטות הלימפה התוך-בית החזה והריאות.

לגרנולומות יש את המבנה הבא. החלק המרכזי של הגרנולומה מורכב מתאי פירוגוב-לנגנגהנס אפיתליואידים ותאי ענק מרובי גרעינים, הם יכולים להיווצר ממונוציטים ומקרופאגים תחת השפעת לימפוציטים מופעלים. לימפוציטים, מקרופאגים, תאי פלזמה ופיברובלסטים ממוקמים לאורך פריפריה של הגרנולומה.

גרנולומות בסרקואידוזיס דומות לגרנולומות שחפתיות, אך בניגוד לאחרונות, הן אינן מאופיינות בנמק קייסוזי; עם זאת, בחלק מהגרנולומות הסרקואידיות, ניתן לראות סימנים של נמק פיברינואידי.

גרנולומות מייצרות מספר חומרים פעילים ביולוגית. בשנת 1975, ליברמן קבע כי גרנולומות בסרקואידוזיס מייצרות אנזים הממיר אנגיוטנסין. הוא מיוצר על ידי האנדותל של כלי הריאה, כמו גם על ידי מקרופאגים אלוואולריים ותאי אפיתליואידים של גרנולומה סרקואידית. נקבע כי רמה גבוהה של אנזים הממיר אנגיוטנסין מתואמת עם פעילות גבוהה של התהליך הפתולוגי בסרקואידוזיס. ייתכן כי ייצור האנזים הממיר אנגיוטנסין על ידי תאי גרנולומה ממלא תפקיד מסוים ביצירת פיברוזיס. רמה גבוהה של אנזים הממיר אנגיוטנסין מובילה לייצור מוגבר של אנגיוטנסין-II, אשר מגרה את תהליכי היווצרות הפיברוזיס. נקבע כי גרנולומות סרקואידיות מייצרות גם ליזוזים, אשר מתואמת עם פעילות התהליך הפתולוגי וייצור האנזים הממיר אנגיוטנסין.

בסרקואידוזיס, נקבעה גם הפרעה במטבוליזם של סידן, המתבטאת בהיפרקלצמיה, סידן בשתן, שקיעת סידן ויצירת הסתיידויות בכליות, בלוטות הלימפה, רקמות הגפיים התחתונות ואיברים אחרים. ההנחה היא שייצור מוגבר של ויטמין D, בו משתתפים מקרופאגים אלוואולריים ותאי גרנולומה, חשוב בהתפתחות היפרקלצמיה. בגרנולומות, פעילות פוספטאז אלקליין מוגברת גם היא, שלרוב קודמת לשלב הפיברוזיס של הגרנולומה.

גרנולומות סרקואידוזיס ממוקמות בעיקר בחלקים התת-פלאורליים, הפריווסקולריים והפריברונכיאליים של הריאות, ברקמה הבין-סטיציאלית.

גרנולומות יכולות להיספג לחלוטין או להיות פיברוזיות, מה שמוביל להתפתחות של פיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי מפושט (שלב III של סרקואידוזיס ריאתי) עם היווצרות של "ריאת חלת דבש". התפתחות של פיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי נצפית ב-5-10% מהחולים, אך באסט (1986) מצא התפתחות של פיברוזיס ב-20-28% מהמקרים.

יש להבדיל בין גרנולומות המתפתחות בסרקואידוזיס לבין גרנולומות הנמצאות בדלקת אלרגית אקסוגנית.

ניתן להסביר את היעדר הטרנספורמציה של השלב הגרנולומטוטי לפיברוזיס על ידי הייצור המוגבר על ידי מקרופאגים ולימפוציטים באלוואולר של גורמים המעכבים את צמיחת הפיברובלסטים ואת היווצרות הפיברוזיס.