שיגלות

דיזנטריה היא מחלה זיהומית המאופיינת בשיכרון כללי של הגוף, שלשולים ופגיעה ספציפית בקרום הרירי של המעי הגס. זוהי אחת ממחלות המעי החריפות הנפוצות ביותר בעולם. דיזנטריה ידועה מאז ימי קדם בשם "שלשול דמי", אך אופייה התברר כשונה. בשנת 1875, המדען הרוסי פ.א. לש בודד את האמבה Entamoeba histolytica מחולה עם שלשול דמי, וב-15 השנים שלאחר מכן נקבעה עצמאותה של מחלה זו, עבורה נותר השם אמביאזיס.

הגורמים לדיזנטריה עצמם הם קבוצה גדולה של חיידקים דומים מבחינה ביולוגית, המאוחדים בסוג שיגלה. הגורם התגלה לראשונה בשנת 1888 על ידי א. שנטמס ופ. וידאל; בשנת 1891 הוא תואר על ידי א.וו. גריגורייב, ובשנת 1898 ק. שיגה, באמצעות סרום שהושג מחולה, זיהה את הגורם ב-34 חולים בדיזנטריה, והוכיח לבסוף את התפקיד האטיולוגי של חיידק זה. עם זאת, בשנים שלאחר מכן התגלו גורמים אחרים לדיזנטריה: בשנת 1900 - על ידי ס. פלקסנר, בשנת 1915 - על ידי ק. סונה, בשנת 1917 - על ידי ק. סטוצֶר וק. שמיץ, בשנת 1932 - על ידי ג'. בויד, בשנת 1934 - על ידי ד. לארג', בשנת 1943 - על ידי א. סאקס.

נכון לעכשיו, הסוג Shigella כולל יותר מ-40 זנים. כולם מוטות קצרים, לא ניידים, גרם-שליליים, שאינם יוצרים נבגים או קפסולות וגדלים היטב על מצע תזונתי רגיל, אינם גדלים על מצע רעב עם ציטראט או מלונט כמקור פחמן יחיד; אינם יוצרים H2S, אין להם אוראז; תגובת Voges-Proskauer שלילית; הם מתסיסים גלוקוז וכמה פחמימות אחרות ליצירת חומצה ללא גז (למעט כמה ביוטיפים של Shigella flexneri: S. manchester ו-S. newcastle); ככלל, הם אינם מתסיסים לקטוז (למעט Shigella Sonnei), אדוניטול, סליצין ואינוזיטול, אינם מנזלים ג'לטין, בדרך כלל יוצרים קטלאז, אין להם ליזין דקרבוקסילאז ופנילאלנין דיאמינאז. תכולת G + C ב-DNA היא 49-53 מול %. שיגלה היא אנאירובית פקולטטיבית, הטמפרטורה האופטימלית לגדילה היא 37 מעלות צלזיוס, הם אינם גדלים בטמפרטורות מעל 45 מעלות צלזיוס, ה-pH האופטימלי של המצע הוא 6.7-7.2. מושבות על מצע צפוף הן עגולות, קמורות, שקופות, במקרה של דיסוציאציה, נוצרות מושבות בצורת R מחוספס. הגדילה על MPB היא בצורת עכירות אחידה, צורות מחוספסות יוצרות משקע. תרביות מבודדות טריות של שיגלה סוני יוצרות בדרך כלל מושבות משני סוגים: עגולות קמורות קטנות (שלב I), שטוחות גדולות (שלב II). אופי המושבה תלוי בנוכחות (שלב I) או בהיעדר (שלב II) של פלסמיד עם mm 120 MD, אשר קובע גם את הארסיות של שיגלה סוני.

הסיווג הבינלאומי של שיגלה מבוסס על המאפיינים הביוכימיים שלה (שיגלה שאינה מותססת על ידי מניטול, שיגלה מותססת על ידי מניטול, שיגלה מותססת על ידי לקטוז באיטיות) ומאפייני מבנה האנטיגן שלה.

לשיגלה יש אנטיגני O בעלי ספציפיות משתנה: משותפים למשפחת ה-Enterobacteriaceae, גנריים, ספציפיים למין, לקבוצה ולסוג, כמו גם אנטיגני K; אין להם אנטיגני H.

הסיווג מתחשב רק באנטיגנים ספציפיים לקבוצה ולסוג של שיגלה (O-Antigens). בהתאם למאפיינים אלה, הסוג Shigella מחולק ל-4 תת-קבוצות, או 4 מינים, וכולל 44 סרוטיפים. תת-קבוצה A (מין Shigella dysenteriae) כוללת שיגלה שאינה מתסיסה מניטול. המין כולל 12 סרוטיפים (1-12). לכל סרוטיפ יש אנטיגן מסוג ספציפי משלו; קשרים אנטיגניים בין סרוטיפים, כמו גם עם מינים אחרים של שיגלה, מתבטאים בצורה חלשה. תת-קבוצה B (מין Shigella flexneri) כוללת שיגלה שבדרך כלל מתסיסה מניטול. שיגלות ממין זה קשורות זו לזו מבחינה סרולוגית: הן מכילות אנטיגנים ספציפיים לסוג (I-VI), לפיהם הן מחולקות לסרוטיפים (1-6/') ואנטיגנים קבוצתיים, הנמצאים בהרכבים שונים בכל סרוטיפ ולפיכך הסרוטיפים מחולקים לתת-סרוטיפים. בנוסף, מין זה כולל שני וריאנטים אנטיגניים - X ו-Y, שאין להם אנטיגני סוג, הם נבדלים בקבוצות של אנטיגנים קבוצתיים. לסרוטיפ S.flexneri 6 אין תת-סרוטיפים, אך הוא מחולק ל-3 סוגים ביוכימיים לפי מאפייני תסיסה של גלוקוז, מניטול ודולציטול.

האנטיגן הליפופוליסכרידי O בכל חיידקי Shigella flexneri מכיל את האנטיגן מקבוצה 3, 4 כמבנה ראשוני עיקרי, הסינתזה שלו נשלטת על ידי גן כרומוזומלי הממוקם ליד ה-his-locus. אנטיגנים ספציפיים לסוג I, II, IV, V ואנטיגנים מקבוצה 6, 7, 8 הם תוצאה של שינוי של אנטיגנים 3, 4 (גליקוזילציה או אצטילציה) ונקבעים על ידי הגנים של הפרופאגים הממירים המתאימים, שאתר האינטגרציה שלהם ממוקם באזור ה-lac-pro של כרומוזום Shigella.

תת-הסרוטיפ החדש S.flexneri 4 (IV:7, 8), שהופיע בארץ בשנות ה-80 והפך לנפוץ, שונה מתת-הסרוטיפים 4a (IV;3,4) ו-4b (IV:3, 4, 6), ונבע מהוריאנט S.flexneri Y (IV:3, 4) כתוצאה מליזוגניזציה שלו על ידי המרת הפרופאגים IV ו-7, 8.

תת-קבוצה C (מין Shigella boydix) כוללת שיגלה שבדרך כלל מתסיסה מניטול. חברי הקבוצה נבדלים זה מזה מבחינה סרולוגית. הקשרים האנטיגניים בתוך המין חלשים. המין כולל 18 סרוטיפים (1-18), שלכל אחד מהם אנטיגן מסוג עיקרי משלו.

תת-קבוצה D (מין Shigella sonnei) כוללת שיגלות שבדרך כלל מתסיסות מניטול ומסוגלות לתסיס לאט (לאחר 24 שעות דגירה ואילך) לקטוז וסוכרוז. המין S. sonnei כולל סרוטיפ אחד, אך מושבות של פאזות I ו-II כוללות אנטיגנים ספציפיים לסוג משלהן. הוצעו שתי שיטות לסיווג תוך-ספציפי של Shigella sonnei:

• חלוקתם ל-14 סוגים ותת-סוגים ביוכימיים לפי יכולתם לתסיס מלטוז, רמנוז וקסילוז;
• חלוקה לסוגי פאג'ים המבוססת על רגישות לקבוצת פאג'ים תואמים.

שיטות טיפוס אלו הן בעלות משמעות אפידמיולוגית בעיקר. בנוסף, זני Shigella Sonnei ו-Shigella Flexneri מסווגים לאותה מטרה על ידי יכולתם לסנתז קוליצינים ספציפיים (גנוטיפיזציה של קוליצינים) ועל ידי רגישותם לקוליצינים ידועים (קוליצינוטיפינג). כדי לקבוע את סוג הקוליצינים המיוצרים על ידי Shigella, ג'יי. אבוט ור'. שאנון הציעו קבוצות של זנים אופייניים וזנים אינדיקטורים של Shigella, וכדי לקבוע את רגישות Shigella לסוגים ידועים של קוליצינים, נעשה שימוש בקבוצת זני הייחוס הקוליצינוגניים של פ. פרדריק.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

עמידות לשיגלה

לשיגלה עמידות גבוהה למדי לגורמים סביבתיים. הם שורדים על בד כותנה ונייר בין 0-36 ימים, בצואה יבשה - עד 4-5 חודשים, באדמה - עד 3-4 חודשים, במים - בין 0.5 ל-3 חודשים, על פירות וירקות - עד שבועיים, בחלב ובמוצרי חלב - עד מספר שבועות; בטמפרטורה של 60 מעלות צלזיוס הם מתים תוך 15-20 דקות. הם רגישים לתמיסות כלורמין, כלור פעיל וחומרי חיטוי אחרים.

גורמי פתוגניות של שיגלה

התכונה הביולוגית החשובה ביותר של שיגלה, הקובעת את הפתוגניות שלה, היא היכולת לחדור לתאי אפיתל, להתרבות בהם ולגרום למותם. ניתן לזהות השפעה זו באמצעות בדיקת קרטו-לחמית (החדרת לולאה אחת של תרבית שיגלה (2-3 מיליארד חיידקים) מתחת לעפעף התחתון של שפן ים גורמת להתפתחות דלקת קרטו-לחמית סרוזית-מוגלתית), וכן על ידי הדבקה של תרביות תאים (אפקט ציטוטוקסי) או עוברי עוף (מותם), או עכברים לבנים תוך-אפיים (התפתחות דלקת ריאות). ניתן לחלק את הגורמים העיקריים לפתוגניות של שיגלה לשלוש קבוצות:

• גורמים הקובעים אינטראקציה עם אפיתל הרירית;
• גורמים המבטיחים עמידות למנגנוני הגנה הומוראליים ותאיים של המקרואורגניזם ואת יכולתו של שיגלה להתרבות בתאיו;
• היכולת לייצר רעלים ותוצרים רעילים הגורמים להתפתחות התהליך הפתולוגי עצמו.

הקבוצה הראשונה כוללת גורמי הידבקות וקולוניזציה: את תפקידם ממלאים פילי, חלבוני קרום חיצוני ו-LPS. הידבקות וקולוניזציה מקודמים על ידי אנזימים ההורסים ריר - נוראמינידאז, היאלורונידאז, מוצינאז. הקבוצה השנייה כוללת גורמי פלישה המקדמים את חדירת השיגלה לאנטרוציטים ואת רבייתם בהם ובמקרופאגים עם ביטוי בו זמני של אפקט ציטוטוקסי ו/או אנטרוטוקסי. תכונות אלו נשלטות על ידי גנים של פלסמיד עם mm 140 MD (הוא מקודד לסינתזה של חלבוני קרום חיצוני הגורמים לפלישה) וגנים כרומוזומליים של שיגלה: kcr A (גורם לדלקת קרטו-לחמית), cyt (אחראי על הרס תאים), כמו גם גנים אחרים שטרם זוהו. הגנה על השיגלה מפני פגוציטוזה מסופקת על ידי אנטיגן K על פני השטח, אנטיגנים 3,4 וליפופוליסכריד. בנוסף, לליפיד A של אנדוטוקסין שיגלה יש אפקט מדכא חיסון: הוא מדכא את פעילותם של תאי זיכרון חיסוניים.

הקבוצה השלישית של גורמי פתוגניות כוללת אנדוטוקסין ושני סוגים של אקסוטוקסינים הנמצאים בשיגלה - אקסוטוקסינים שיגה ואקסוטוקסינים דמויי שיגה (SLT-I ו-SLT-II), שתכונותיהם הציטוטוקסיות בולטות ביותר ב-S. dysenteriae. רעלנים שיגה ודמויי שיגה נמצאו גם בסרוטיפים אחרים של S. dysenteriae; הם מיוצרים גם על ידי S.flexneri, S. sonnei, S. boydii, EHEC וכמה סלמונלות. הסינתזה של רעלנים אלה נשלטת על ידי גנים של רעלים של פאג'ים המרה. אנטרוטוקסינים מסוג LT נמצאו בשיגלה flexneri, sonnei ו-boydii. סינתזת LT בהם נשלטת על ידי גנים פלסמידיים. אנטרוטוקסין מגרה את פעילות אדנילט ציקלאז ואחראי להתפתחות שלשולים. רעלן שיגה, או נוירוטוקסין, אינו מגיב עם מערכת אדנילט ציקלאז, אך יש לו השפעה ציטוטוקסית ישירה. רעלים דמויי שיגה ורעלים דמויי שיגה (SLT-I ו-SLT-II) בעלי משקל מולקולרי של 70 kDa והם מורכבים מתת-יחידות A ו-B (האחרונה מתוך 5 תת-יחידות קטנות זהות). הקולטן לרעלים הוא גליקוליפיד של קרום התא. האלים של Shigella sonnei תלוי גם בפלסמיד בעל משקל מולקולרי של 120 MDa. הוא שולט על הסינתזה של כ-40 פוליפפטידים של הממברנה החיצונית, שבעה מהם קשורים לאלים. Shigella sonnei עם פלסמיד זה יוצר מושבות שלב I והם אלימים. תרביות שאיבדו את הפלסמיד יוצרות מושבות שלב II והן חסרות אללים. פלסמידים בעלי משקל מולקולרי של 120-140 MDa נמצאו ב-Shigella flexneri וב-Boyd. Shigella lipopolysaccharide הוא אנדוטוקסין חזק.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

חסינות לאחר זיהום

כפי שהראו תצפיות על קופים, לאחר דיזנטריה, נותרת חסינות חזקה וארוכת טווח למדי. היא נגרמת על ידי נוגדנים אנטי-מיקרוביאליים, אנטיטוקסינים, פעילות מוגברת של מקרופאגים ולימפוציטים מסוג T. חסינות מקומית של רירית המעי, בתיווך IgAs, ממלאת תפקיד משמעותי. עם זאת, חסינות היא ספציפית לסוג, וחסינות צולבת חזקה אינה מתרחשת.

אפידמיולוגיה של דיזנטריה

מקור ההדבקה הוא רק בני אדם. אף בעל חיים בטבע אינו סובל מדיזנטריה. בתנאי ניסוי, דיזנטריה יכולה להתרבות רק בקופים. דרך ההדבקה היא צואה-פה. דרכי ההדבקה הן מים (הכי דומיננטי עבור Shigella flexneri), מזון, כאשר חלב ומוצרי חלב ממלאים תפקיד חשוב במיוחד (דרך ההדבקה העיקרית עבור Shigella sonnei), ומגע-משק בית, במיוחד עבור המין S. dysenteriae.

מאפיין של אפידמיולוגיה של דיזנטריה הוא השינוי בהרכב המינים של פתוגנים, כמו גם בביוטיפים של סונה וסרוטיפים של פלקסנר באזורים מסוימים. לדוגמה, עד סוף שנות ה-30, S. dysenteriae 1 היווה 30-40% מכלל מקרי הדיזנטריה, ולאחר מכן סרוטיפ זה החל להופיע בתדירות נמוכה ופחות וכמעט נעלם. עם זאת, בשנות ה-60-80, S. dysenteriae הופיע שוב בזירה ההיסטורית וגרם לסדרה של מגפות שהובילו להיווצרותם של שלושה מוקדים היפר-אנדמיים שלו - במרכז אמריקה, מרכז אפריקה ודרום אסיה (הודו, פקיסטן, בנגלדש ומדינות אחרות). הסיבות לשינוי בהרכב המינים של פתוגנים של דיזנטריה קשורות ככל הנראה לשינויים בחסינות הקולקטיבית ולשינויים בתכונות של חיידקי דיזנטריה. בפרט, חזרתו של S. dysenteriae 1 ותפוצתו הנרחבת, אשר גרמה להיווצרות מוקדים היפר-אנדמיים של דיזנטריה, קשורה לרכישת פלסמידים שלו שגרמו לעמידות מרובה לתרופות ולעלייה באלימות.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

תסמינים של דיזנטריה

תקופת הדגירה של דיזנטריה היא 2-5 ימים, לפעמים פחות מיום. היווצרות מוקד זיהומי בקרום הרירי של המעי הגס היורד (סיגמואיד והחלחולת), שם חודר הגורם הסיבתי לדיזנטריה, היא מחזורית: הידבקות, קולוניזציה, חדירת שיגלה לציטופלזמה של אנטרוציטים, רבייה תוך תאית שלהם, הרס ודחייה של תאי אפיתל, שחרור פתוגנים לתוך לומן המעי; לאחר מכן מתחיל מחזור נוסף - הידבקות, קולוניזציה וכו'. עוצמת המחזורים תלויה בריכוז הפתוגנים בשכבה הקודקודית של הקרום הרירי. כתוצאה ממחזורים חוזרים ונשנים, מוקד הדלקת גדל, כיבים כתוצאה מכך, מצטרפים, מגבירים את החשיפה של דופן המעי, וכתוצאה מכך מופיעים דם, גושים ריריים מוגלתיים, לויקוציטים פולימורפונוקלאריים בצואה. ציטוטוקסינים (SLT-I ו-SLT-II) גורמים להרס תאים, אנטרוטוקסין - שלשול, אנדוטוקסינים - שכרות כללית. התמונה הקלינית של דיזנטריה נקבעת במידה רבה על ידי סוג האקסוטוקסינים המיוצרים על ידי הפתוגן, מידת השפעתו האלרגנית ומצב החיסון של הגוף. עם זאת, נושאים רבים של פתוגנזה של דיזנטריה נותרו לא ברורים, בפרט: מאפייני מהלך הדיזנטריה אצל ילדים בשנתיים הראשונות לחייהם, הסיבות למעבר מדיזנטריה חריפה לכרונית, חשיבות הרגישות, מנגנון החסינות המקומית של רירית המעי וכו'. הביטויים הקליניים האופייניים ביותר של דיזנטריה הם שלשולים, דחפים תכופים: במקרים חמורים עד 50 פעמים או יותר ביום, טנסמוס (עוויתות כואבות של פי הטבעת) ושיכרון כללי. אופי הצואה נקבע על ידי מידת הנזק למעי הגס. הצורה החמורה ביותר של דיזנטריה נגרמת על ידי S. dysenteriae 1, הקלה ביותר היא דיזנטריה של סונה.

אבחון מעבדתי של דיזנטריה

השיטה העיקרית היא בקטריולוגית. החומר למחקר הוא צואה. התוכנית לבידוד הפתוגן: זריעה על מצע אנדו ופלוסקירב לאבחון דיפרנציאלי (במקביל על מצע העשרה ולאחר מכן זריעה על מצע אנדו ופלוסקירב) לבידוד מושבות מבודדות, קבלת תרבית טהורה, לימוד התכונות הביוכימיות שלה, ובהתחשב באחרונה, זיהוי באמצעות סרום אגלוטינציה רב-ערכי וחד-ערכי. מיוצרות הסרום המסחרי הבא.

עבור שיגלה שאינה מתסיסה מניטול:

• ל-S. dysenteriae 1 ו-2 (רב-ערכיים וחד-ערכיים),
• ל-S. dysenteriae 3-7 (רב-ערכיים וחד-ערכיים),
• ל-S. dysenteriae 8-12 (רב-ערכי וחד-ערכי).

למניטול תסיסה של שיגלה: לאנטיגנים אופייניים של S. flexneri I, II, III, IV, V, VI, לאנטיגנים קבוצתיים של S. flexneri 3, 4, 6,7,8 - רב-ערכיים, לאנטיגנים של S. boydii 1-18 (רב-ערכיים וחד-ערכיים), לאנטיגנים של S. sonnei שלב I, שלב II, לאנטיגנים של S. flexneri I-VI + S. sonnei - רב-ערכיים.

לזיהוי מהיר של שיגלה, מומלצת השיטה הבאה: מושבה חשודה (לקטוז שלילית במדיום אנדו) זורעת מחדש על מדיום TSI (ברזל משולש) - אגר שלושה סוכרים (גלוקוז, לקטוז, סוכרוז) עם ברזל כדי לקבוע את ייצור ה-H2S; או על מדיום המכיל גלוקוז, לקטוז, סוכרוז, ברזל ואוריאה.

כל אורגניזם שמפרק אוריאה לאחר 4 עד 6 שעות דגירה הוא כנראה אורגניזם של פרוטאוס וניתן לשלול אותו. אורגניזם המייצר H2S או בעל אוראז או מייצר חומצה על הקרקע המשופעת (מתסיס לקטוז או סוכרוז) ניתן לשלול, אם כי יש לחקור זנים המייצרים H2S כחברים אפשריים בסוג סלמונלה. בכל המקרים האחרים, יש לבדוק את התרבית שגדלה על מצע זה, ואם היא מתסיסה גלוקוז (שינוי צבע בעמודה), לבודדה בצורתה הטהורה. במקביל, ניתן לבדוק אותה בבדיקת אגלוטינציה בשקופית עם אנטיסרה מתאימה לסוג שיגלה. במידת הצורך, מבוצעות בדיקות ביוכימיות אחרות כדי לאמת שייכות לסוג שיגלה, וגם נחקר התנועתיות.

ניתן להשתמש בשיטות הבאות לגילוי אנטיגנים בדם (כולל ב-CIC), בשתן ובצואה: RPGA, RSK, תגובת קרישה (בשתן ובצואה), IFM, RAGA (בסרום הדם). שיטות אלו יעילות ביותר, ספציפיות ומתאימות לאבחון מוקדם.

לאבחון סרולוגי ניתן להשתמש בשיטות הבאות: RPGA עם אבחון כדוריות דם מתאימות, שיטת אימונופלואורסצנציה (בשינוי עקיף), שיטת קומבס (קביעת טיטר הנוגדנים הלא שלמים). בדיקה אלרגית עם דיזנטרין (תמיסה של שברי חלבון של שיגלה פלקסנרי וסוני) גם היא בעלת ערך אבחוני. התגובה נלקחת בחשבון לאחר 24 שעות. היא נחשבת חיובית בנוכחות היפרמיה וסתנן בקוטר 10-20 מ"מ.

טיפול בדיזנטריה

תשומת הלב העיקרית מוקדשת לשיקום מטבוליזם תקין של מים-מלח, תזונה רציונלית, ניקוי רעלים, טיפול אנטיביוטי רציונלי (תוך התחשבות ברגישות הפתוגן לאנטיביוטיקה). השפעה טובה ניתנת על ידי שימוש מוקדם בבקטריופאג' רב-ערכי לדיזנטריה, במיוחד טבליות עם ציפוי פקטין, המגן על הפאג' מפני פעולת מיץ הקיבה HCl; במעי הדק, הפקטין מתמוסס, פאג'ים משתחררים ומראים את השפעתם. למטרות פרופילקטיות, יש לתת את הפאג' לפחות פעם בשלושה ימים (תקופת ההישרדות שלו במעי).

מניעה ספציפית של דיזנטריה

חיסונים שונים שימשו ליצירת חסינות מלאכותית נגד דיזנטריה: מחיידקים מומתים, כימיקלים, אלכוהול, אך כולם התבררו כלא יעילים והופסקו. חיסונים נגד דיזנטריה של פלקסנר נוצרו מחיידק שיגלה פלקסנרי חי (מוטנטי, תלוי סטרפטומיצין) וחיסונים ריבוזומליים, אך גם הם לא מצאו שימוש נרחב. לכן, בעיית המניעה הספציפית של דיזנטריה נותרה בלתי פתורה. הדרך העיקרית להילחם בדיזנטריה היא שיפור אספקת המים והביוב, הבטחת תנאים סניטריים והיגייניים קפדניים במפעלי מזון, במיוחד בתעשיית החלב, במוסדות לילדים, במקומות ציבוריים ובשמירה על היגיינה אישית.